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    卡瑞利珠單抗致藥物性急性肝損傷1例*

    2022-09-03 05:18:42何苗苗馬麗萍劉光斌謝六生
    甘肅科技縱橫 2022年6期
    關(guān)鍵詞:瑞利藥物性轉(zhuǎn)氨酶

    何苗苗,馬麗萍,劉光斌,謝六生,王 艷

    (酒鋼醫(yī)院,甘肅 嘉峪關(guān) 735100)

    抗腫瘤藥物為常見的導(dǎo)致肝損傷的藥物之一,免疫治療是惡性腫瘤治療的又一重要手段,隨著免疫抑制劑的上市,使用免疫抑制劑的患者日益增多,而免疫治療引起的藥物不良反應(yīng)不可忽視。臨床藥師參與1例卡瑞利珠單抗致急性藥物性肝損傷患者的治療過程,為臨床提供用藥警戒。

    1 病例資料

    患者,男,55歲,因“間歇性咳嗽1年半、肺腺癌1年余”入住我院。2019年2月診斷為左肺惡性腫瘤[病理:腺癌;分期:T3N3M1aⅥ期;基因:ERBB2(+),EG?FR(-),ALK-V(-),ROS1(-)]。予以“帕博利珠單抗200 mg d1聯(lián)合貝伐珠單抗200 mg d2,紫杉醇240 mg d2,卡鉑750 mg d2”治療4周期,后又以“帕博利珠單抗200 mg d1,貝伐珠單抗200 mg d2”治療4周期。既往無肝病史,治療期間及治療后肝功能均無異常。本次入院后血常規(guī):白細(xì)胞4.4×109/L,紅細(xì)胞3.53×1012/L,血紅蛋白110 g/L,血小板123×109/L。生化:谷丙轉(zhuǎn)氨酶39 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶33 U/L,總膽紅素9.1 umol/L,直接膽紅素2.7 umol/L,間接膽紅素6.4 umol/L。甲功五項(xiàng):促甲狀腺激素61.56 uIU/mL,其余各項(xiàng)正常。

    2 臨床用藥及病情進(jìn)展情況

    2020年3月27日CT提示病情進(jìn)展,3月30日經(jīng)惡性腫瘤MDT討論后,以“貝伐珠單抗400 mg聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg”每21天1周期化療(見表1),4月3日復(fù)查血常規(guī)和生化均無異常出院。4月24日患者自感乏力、納差,胸骨后灼燒樣疼痛、脹痛,食欲減低,進(jìn)食不佳,復(fù)查生化提示:谷草轉(zhuǎn)氨酶98 U/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶149 U/L,總膽紅素36.2 umol/L,直接膽紅素28.6 umol/L,間接膽紅素19.5 umol/L,堿性磷酸酶230.0 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶138.0 U/L。門診以水飛薊賓膠囊70 mg po Tid保肝疏肝,和胃顆粒10 g po Tid疏肝理氣,溫中和胃,癥狀緩解不明顯。4月30日自感上述癥狀加重入院,急查生化谷丙轉(zhuǎn)氨酶630 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶423 U/L,總膽紅素79.1 umol/L,直接膽紅素60.4 umol/L,間接膽紅素18.7 umol/L,堿性磷酸酶995 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶1007 U/L。查體:T36℃,R20次/分,P78次/分,Bp120/80 mmHg,患者全身皮膚無黃染且鞏膜黃染,患者訴尿液顏色呈茶色,大便顏色呈褐色。

    表1 靶向+免疫治療藥物使用情況

    根據(jù)以上化驗(yàn)結(jié)果以及既往用藥情況,排除其他肝病,排除其他藥物,考慮為卡瑞利珠單抗引起的免疫性肝損傷的可能性大。

    于是給予還原型谷胱甘肽鈉1.8 g靜滴Qd,水飛薊賓膠囊70 mg po Tid,甲潑尼龍注射液40 mg靜滴Qd(見表2)。5月4日復(fù)查生化,谷丙轉(zhuǎn)氨酶412 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶334 U/L,總膽紅素104.1 umol/L,直接膽紅80.9 umol/L,間接膽紅素23.2 umol/L,堿性磷酸酶967.0 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶917 U/L。繼續(xù)使用以上藥物定期復(fù)查,各項(xiàng)指標(biāo)逐漸回落,趨于正常。復(fù)查結(jié)果如圖1、圖2、圖3所示?;颊哂?月15日出院。

    表2 保肝藥物及激素使用情況

    3 討論

    藥物性肝損害缺乏特異性的臨床表現(xiàn),與其他肝病的表現(xiàn)基本相同,其主要表現(xiàn)為食欲不振、乏力、黃疸等,部分患者可同時出現(xiàn)腎損害、皮疹等其他臟器的相關(guān)表現(xiàn)。藥物性肝損害均具有一定的潛伏期,通常為4~8周[1]。

    本患者于治療結(jié)束后第18 d,出現(xiàn)乏力,胸骨后灼燒樣疼痛、脹痛,食欲不振,進(jìn)食不佳等癥狀,用藥后第24 d門診復(fù)查,轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素指標(biāo)升高。用藥后第30 d上述癥狀加重后入院,復(fù)查血常規(guī)與生化,血常規(guī)無異常。生化指標(biāo)膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶均有明顯升高。1989年,美國和歐洲專家在巴黎國際共識會議上,將肝損害定義為:ALT或結(jié)合膽紅素升高至正常上限值2倍以上;AST、ALT和TB同時升高,且其中至少有l(wèi)項(xiàng)升高至正常上限值2倍以上[2]。該患者膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶提示肝損傷診斷明確,藥物性肝損傷的診斷屬于排除性診斷,首先要確認(rèn)有肝損傷,再排除其他肝病的可能,再次通過因果關(guān)系來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度[1]。

    臨床藥師根據(jù)患者用藥史及使用卡瑞利珠單抗前的檢驗(yàn)結(jié)果,血常規(guī)及生化均無異常,無化療禁忌癥,惡性腫瘤MDT討論后,給予靶向聯(lián)合免疫治療。治療結(jié)束后第3天復(fù)查血常規(guī)和生化均無異常出院。用藥后第30天患者膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶明顯升高,因此本患者用藥與膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶明顯升高存在時間相關(guān)性,且患者既往無肝病史,入院相關(guān)檢查無其他疾病引起的肝損傷,為疑似的藥物性肝損傷。

    1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(CIOMs)建立后經(jīng)修訂的藥物性肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)為3類[1]。(1)肝細(xì)胞損傷型:血清ALT升高至少超過正常值上限3倍,且同期檢測ALT/ALP≥5;(2)膽汁淤積型:血清ALP升高至少超過正常值上限的2倍,且同期檢測ALT/ALP≤2;(3)混合型:血清ALT和ALP活性同時升高,其中ALT升高至少超過正常值上限的3倍,ALP升高至少超過正常值上限的2倍,且2<ALT/ALP<5之間。該患者以最高點(diǎn)5月4日的指標(biāo)來看,ALT最高時候高出正常值上線10倍左右,ALP高出正常上線值7倍左右,故該患者屬于膽汁淤積型。

    結(jié)合患者病情及用藥史,患者既往使用了帕博利珠單抗、貝伐珠單抗、紫杉醇、卡鉑,治療藥后肝功能均無異常,之后再無用藥。3月30日以貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗,同時給予輔助用藥維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液(表1),臨床藥師積極查閱藥品說明書及文獻(xiàn),輔助用藥維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液均無相關(guān)報道。本次用藥后引起肝功能異常可以排除貝伐珠單抗、維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液。本患者出現(xiàn)急性肝損傷很可能與卡瑞利珠單抗相關(guān)。

    根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》[3]中DAR關(guān)聯(lián)性判斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù),本例不良反應(yīng)很可能是卡瑞利珠單抗所致,為已知的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    卡瑞利珠單抗為免疫檢查點(diǎn)抑制劑,依據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南(2019)[4],免疫檢查點(diǎn)抑制劑致急性肝損傷的治療仍以激素為主的治療。該患者4月30日給予甲潑尼龍40 mg ivgtt Qd,輔以保肝藥物還原型谷胱甘肽、水飛薊賓膠囊,5月8日肝功能指標(biāo)有所恢復(fù)后甲潑尼龍20mg ivgtt Qd。5月12日肝功能好轉(zhuǎn)后改為口服激素潑尼松片8 mg po Qd。5月15日監(jiān)測生化:總膽紅素30.2 umol/L,直接膽紅素22.3 umol/L,間接膽紅素14.2 umol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶78 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶69 U/L,堿性磷酸酶220 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶198 U/L,各項(xiàng)指標(biāo)接近正常后患者出院。各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)如圖1、圖2、圖3所示。

    圖1 治療期間膽紅素變化趨勢

    圖2 治療期間轉(zhuǎn)氨酶變化趨勢

    圖3 治療期間堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶變化趨勢

    卡瑞利珠單抗相比于傳統(tǒng)的化療藥而言,其相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低且多為輕-中度,具有可逆性,但少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)可導(dǎo)致嚴(yán)重后果。從本患者用藥后的肝損傷顯示,不良反應(yīng)的發(fā)生仍具有個體化的差異,在患者治療前及治療期間,臨床藥師應(yīng)做好患者免疫抑制劑的相關(guān)不良反應(yīng)的宣傳教育與監(jiān)測工作。腫瘤患者在使用抗腫瘤藥物的同時,還需積極做好預(yù)防性保肝治療,并且密切監(jiān)測肝功能,及早進(jìn)行干預(yù)。臨床醫(yī)師與臨床藥師積極開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作,對存在潛在肝損傷的藥物采取有效的干預(yù)措施,避免藥物性肝損傷的發(fā)生[5]。

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