姜黃素的生理活性及其在畜禽領域的研究進展

■華正昌 童雨翠 程 強 張 靜 劉夢瑤 張日俊

（中國農(nóng)業(yè)大學飼料生物技術重點實驗室，動物營養(yǎng)學國家重點實驗室，北京 100193）

姜黃是姜科姜黃屬的一種熱帶草本植物，原產(chǎn)于南亞。幾個世紀以來，姜黃一直作為食品添加劑和染料被廣泛應用，尤其是在印度、中國和其他東南亞國家[1]。在傳統(tǒng)的阿育吠陀醫(yī)學中，姜黃有著悠久的應用歷史,它可用于治療傷口、皮膚病、眼部感染、呼吸系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病等，并且充當人體的“血液凈化劑”[2]。其主要的藥用活性成分為姜黃素類化合物，包括姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素，其比例取決于姜黃生長的地理條件。其中姜黃素作為最重要的活性成分大約占姜黃素類化合物的80%，去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素所占比例分別為17%和3%左右，1993 年環(huán)姜黃素也被發(fā)現(xiàn)[3]。隨著對姜黃研究的深入，多種微量姜黃素類物質(zhì)也逐漸被發(fā)現(xiàn)，并且同樣具有較好的生物活性[4]。姜黃素這種天然的植物提取物，化學性質(zhì)活潑，生理活性廣泛，具有較好的抗炎、抗菌和抗氧化性能。

1 姜黃素的理化性質(zhì)

姜黃素是一種具有二酮結構的多酚化合物，其分子式為C21H20O6，分子量為368.39 u，化學結構式如圖1 所示，它含有一個特殊的1,7-二芳基庚烷的骨架，由一個β-二酮和兩個鄰甲基化的酚組成。由于姜黃素分子中含有酚羥基、羰基和雙鍵等多個活性基團，因此姜黃素的化學反應性也比較強。姜黃素分子兩端兩個羥基的存在使得該分子在堿性條件下易發(fā)生電子云偏離的共軛效應，導致其二酮結構存在著酮-烯醇互變異構，在堿性環(huán)境下，其主要以烯醇式結構穩(wěn)定存在，顏色呈現(xiàn)為紅棕色，而在酸性和中性環(huán)境中主要以酮式結構存在，并呈現(xiàn)為亮黃色，因而可用作化學酸堿指示劑。

圖1 姜黃素的結構式

姜黃素在體內(nèi)可被還原成二氫、四氫、六氫和八氫姜黃素，結構如圖2所示。

圖2 二氫、四氫、六氫、八氫姜黃素的結構式

姜黃素為橙黃色結晶粉末，溶于甲醇、乙醇、丙酮等有機溶劑，易溶于冰醋酸和堿溶液，但在水中的溶解度很差[5]，只有1～10 μg/mL。其著色性強，經(jīng)過著色后一般不易褪色，常被用作食品著色劑，是食品中批準使用的9種天然色素之一。

姜黃素的穩(wěn)定性較差。作為一種光敏性很強的物質(zhì)，姜黃素在室外光照5 d 后，降解率可達到68.9%[6]，因此應注意避光保存。其熱穩(wěn)定性也較差，在70 ℃以上時，姜黃素的結構開始被破壞，而在沸水中20 min，姜黃素的損失率可以達到30%[7]。在強酸強堿條件下，姜黃素分子也難以穩(wěn)定存在，尤其是在堿性條件下更易分解[8]，產(chǎn)生香草酸、香蘭素、阿魏酸等物質(zhì)。姜黃素分子還對Fe2+、Fe3+和Al3+等金屬離子比較敏感，可以與之發(fā)生螯合反應[9]，降低金屬的毒性作用。姜黃素特殊的化學結構決定了其活潑的化學性質(zhì)，也使其具有豐富的生理活性。

2 姜黃素的生理活性及機制

2.1 抗氧化作用

氧化應激可以影響畜禽胚胎形成及早期發(fā)育[10]，降低動物免疫力，造成畜產(chǎn)品品質(zhì)下降[11]，已經(jīng)成為影響畜禽健康養(yǎng)殖的關鍵因素之一。姜黃素具有很強的抗氧化活性，可以與維生素E 和維生素C 相媲美。姜黃素的活性官能團可以通過電子轉移和氫提取過程發(fā)生氧化，而其抗氧化活性主要是由亞甲基氫和鄰甲氧基酚基團決定的。此外，其分子中的β-二酮基還可以螯合Fe3+和Cd2+等過渡金屬離子，減少他們誘導的氧化應激，而且與某些金屬離子如Cu2+等結合的金屬配合物還表現(xiàn)出類似抗氧化酶的活性[12]。

在生物體內(nèi)氧可以被單電子還原形成化學性質(zhì)活潑的物質(zhì)——活性氧(reactive oxygen species，ROS），包括超氧陰離子自由基、羥基自由基和過氧化氫等。這些半衰期很短的自由基可以和蛋白質(zhì)、DNA以及不飽和脂肪酸發(fā)生作用，造成DNA 氧化性損傷和脂質(zhì)過氧化等，從而導致生物體的氧化損傷[13]。姜黃素是一種有效的活性氧清除劑，可以清除超氧陰離子自由基和羥基自由基等多種自由基。Reddy等[14]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以清除黃嘌呤——黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的超氧陰離子自由基和脫氧核糖降解、水楊酸羥基化過程產(chǎn)生的羥自由基，并且可以顯著降低大鼠肝臟和血清中脂質(zhì)過氧化物的含量。除此之外，Un?nikrishnan 等[15]還發(fā)現(xiàn)姜黃素可以清除以氮為中心的自由基，如1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH·），并且對二氧化氮誘導的血紅蛋白氧化具有明顯的抑制作用。

姜黃素可以有效降低丙二醛、蛋白質(zhì)羰基、硝基酪氨酸和硫醇等物質(zhì)造成的氧化應激，緩解脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化，此外，它還可以提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化酶的活性[16]。姜黃素的抗氧化特性也可以通過激活核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）來介導，該轉錄因子可以調(diào)節(jié)抗氧化基因的表達，在維持細胞氧化還原狀態(tài)過程中發(fā)揮著關鍵作用[16]。Cohly等[17]還發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過抑制脂質(zhì)降解、脂質(zhì)過氧化來減少細胞的氧化損傷。因此，姜黃素在畜禽養(yǎng)殖中具有抗氧化應激的潛力。

2.2 抗炎作用

畜禽發(fā)生炎癥反應后，局部組織損壞，身體機能下降，生產(chǎn)水平降低。姜黃素具有較好的抗炎作用，它天然的抗炎活性甚至可以和吲哚美辛、苯基丁氮酮等非甾體類抗炎藥物相媲美，而且不會產(chǎn)生毒副作用。環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）、脂氧合酶（lipoxygenase, LOX）和誘導型一氧化氮合酶（induc?ible nitric oxide synthase, iNOS）等都是和炎癥反應有關的酶，姜黃素可以有效抑制這些酶在體內(nèi)的表達并降低他們的活性，進而減少身體的炎癥反應[18]。

核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是一種最普遍的真核轉錄因子，可以調(diào)控細胞的增殖生長和炎癥反應等過程。IKB 激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）是一個相對分子質(zhì)量為700～900 ku的蛋白質(zhì)復合物，在NF-κB調(diào)控免疫和炎癥反應基因表達時，IKK 是最為關鍵的激酶，它的磷酸化是激活NF-κB 系統(tǒng)的重要步驟[19]。姜黃素可以降低磷酸化IKK的含量，抑制構成型和誘導型NF-κB的活化，最終阻止NF-κB向核內(nèi)的移位[19]。Hasanzadeh等[20]還發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過抑制NF-κB 信號通路，抑制NLRP3 炎癥小體亞單位的聚集，從而中斷白細胞介素-1β（1L-1β）的成熟和釋放，進而抑制炎癥反應。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一種能夠介導天然免疫反應和炎癥反應直接殺傷腫瘤細胞的重要細胞因子，其促炎作用主要是由于其能夠激活NF-κB信號通路進而導致COX-2、LOX、iNOS和炎癥因子等炎癥基因的表達。研究表明，TNF mRNA在套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）細胞系中組成型表達，而姜黃素可以抑制MCL 細胞系中TNF mRNA 水平和蛋白質(zhì)水平的表達，從而抑制炎癥反應[18]。姜黃素的這些作用機制使其在畜禽炎癥治療方面具有不俗的應用潛力。

2.3 抑菌作用

在動物生產(chǎn)過程中，畜禽面臨著大量病原菌的威脅。姜黃素具有廣譜抗菌活性，其對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有較強的抑制作用，可以殺死變形鏈球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和腸球菌等多種致病菌[21]。姜黃素可以抑制細菌的群體感應系統(tǒng)（quorum-sensing，QS），抑制細菌生物膜的形成，并可以改變膜相關蛋白的定位，破壞細菌膜的完整性，增加細菌細胞膜的滲透性[22]。在基因水平上，姜黃素可以與細菌DNA分子相互作用，下調(diào)細菌毒性基因的表達，抑制細菌DNA損傷響應[23]。姜黃素還可以通過結合微管蛋白、干擾蛋白質(zhì)合成來抑制細胞分裂[24]。Mun等[25]通過研究姜黃素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的抑菌活性發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅對多株MRSA具有抑菌活性，還可以與苯唑西林、氨芐西林、環(huán)丙沙星和諾氟沙星協(xié)同作用，降低他們的最小抑菌濃度。Marathe 等[26]發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠有效抑制細胞內(nèi)病原菌的逃逸，增強溶酶體的融合作用，從而減少病原菌在細胞間的傳播。因而姜黃素在抑制病原菌、維持畜禽健康生長方面潛力很大。

2.4 其他生理活性

姜黃素還具有抗癌、預防和治療糖尿病、保護心血管系統(tǒng)和治療神經(jīng)退行性疾病等多種生理作用。姜黃素的抗癌特性與其能夠誘導癌細胞周期阻滯和抑制癌細胞增殖轉移有關。姜黃素可以通過調(diào)節(jié)miRNAs 表達水平，觸發(fā)癌細胞凋亡和自噬途徑[27]。在治療糖尿病方面，大鼠等多種動物模型的研究表明姜黃素可以降低血糖、改善胰島B 細胞的功能、防止胰島B細胞死亡、抑制胰島素抵抗以及預防糖尿病的有害并發(fā)癥，有效預防和治療糖尿病[28]。在心血管系統(tǒng)疾病方面，姜黃素可以通過調(diào)節(jié)AMPK、NF-κB、PI3k/Akt、MAPK和PPARs等信號通路治療心臟肥大、心臟纖維化和局部缺血等心血管疾病[29]。姜黃素還可以通過抗氧化、結合β-淀粉樣蛋白、抑制微管相關蛋白tau（microtubule-associated protein tau）過度磷酸化、促進突觸形成等多種機制對大腦健康產(chǎn)生有益影響，治療阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病[30]。除此之外，姜黃素在保護腎臟、治療艾滋病、預防自身免疫病等方面也都表現(xiàn)出優(yōu)良的應用前景[18]。

3 在動物生產(chǎn)中的應用

隨著人們生活水平的不斷提高，畜產(chǎn)品的品質(zhì)越來越受到重視。人們研究的重點也開始從提高畜產(chǎn)品產(chǎn)量轉為改善營養(yǎng)調(diào)控手段和提高畜產(chǎn)品品質(zhì)與安全。氧化應激、炎癥等因素在畜牧生產(chǎn)中會嚴重影響動物的健康，造成種畜繁殖障礙、發(fā)病率增加、畜產(chǎn)品品質(zhì)下降和死亡率提高等不良后果[31]。姜黃素廣泛的醫(yī)療用途和保健功能可以在維持動物機體健康方面發(fā)揮重要的作用，在動物的健康養(yǎng)殖中具有廣闊的應用前景。隨著對姜黃素研究的深入，人們開始將生理活性廣泛且綠色安全的姜黃素運用到動物生產(chǎn)當中。

3.1 在豬生產(chǎn)中的應用

仔豬斷奶應激會嚴重影響仔豬的采食和消化，造成仔豬生長遲緩甚至發(fā)病死亡。Maneewan 等[32]報道在保育仔豬的日糧中添加0.1%和0.2%的姜黃素時，可以提高仔豬對營養(yǎng)物質(zhì)的消化率，改善仔豬血液參數(shù)以及腸道健康。在仔豬日糧中添加400 mg/kg的姜黃素可以增強仔豬的生長性能、保持空腸黏膜屏障完整性并能刺激斷奶仔豬的免疫系統(tǒng)[33]。Recharla 等[34]在斷奶仔豬日糧中添加姜黃粉，6 周后，仔豬的末體重增加，腸道內(nèi)乳酸菌豐度增加，糞便中短鏈脂肪酸的濃度增加，表明姜黃素可以發(fā)揮生長促進劑的作用。姜黃素還能夠緩解宮內(nèi)生長遲緩仔豬出生后發(fā)育緩慢的癥狀，增強其免疫能力[35]。Moniruzzaman 等[35]研究表明，姜黃素和白藜蘆醇組合可以調(diào)節(jié)斷奶仔豬的腸道微生物，下調(diào)Toll 樣受體mRNA 的表達水平，并通過分泌免疫球蛋白來減輕腸道病癥并提高仔豬的免疫力。姜黃素還可與疫苗聯(lián)合使用提高疫苗效價，余建國等[36]將豬圓環(huán)病毒2 型滅活疫苗與姜黃素聯(lián)合使用后，提高了仔豬對豬圓環(huán)病毒2型的免疫水平，且在一定劑量范圍內(nèi)，姜黃素濃度增加有利于仔豬免疫能力的增強。趙春萍等[37]用大腸桿菌攻毒斷奶仔豬，在日糧中添加姜黃素后發(fā)現(xiàn)斷奶仔豬血清中谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶的活性和總抗氧化能力顯著提高，丙二醛的含量顯著降低，這表明日糧中添加姜黃素可以提高仔豬的抗氧化性能。因而，姜黃素可以提高仔豬免疫能力，維持腸道健康，提高抗氧化性能，促進仔豬健康生長，具有很好的應用前景。

3.2 在家禽生產(chǎn)中的應用

在家禽產(chǎn)業(yè)中，高密度飼養(yǎng)模式往往會導致衛(wèi)生條件較差以及家禽的發(fā)育遲緩，為了提高生產(chǎn)效率，抗生素被廣泛用于促進家禽的生長和保持健康，而這導致了抗生素和抗微生物物質(zhì)的濫用。姜黃素等植物源化合物的使用可以減少家禽行業(yè)對抗生素的依賴并提高家禽行業(yè)的生產(chǎn)水平，其可以提高家禽抗病能力，提高家禽生產(chǎn)性能，提高肉產(chǎn)品品質(zhì)。

壞死性腸炎是家禽行業(yè)最重要的傳染病之一，主要引起禽類腸黏膜壞死，其在家禽行業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟損失。Lee 等[38]研究表明，在商品肉雞的日糧中添加姜黃油和辣椒油可以提高肉雞的體重，下調(diào)腸道中炎性細胞因子IL-8、IL-17、IL-17F的mRNA水平和降低產(chǎn)氣莢膜梭菌毒素的血清含量，緩解腸道損傷。該結果表明在肉雞日糧中添加姜黃素可以提高肉雞對壞死性腸炎的抵抗能力。Hussein等[39]的研究表明，肉雞日糧中7 g/kg 的姜黃粉添加量明顯提高了肉雞的體重、采食量和飼料轉化率，肝臟和前胃的性能指標及相對生長速度也有很大改善。

在影響家禽生產(chǎn)的環(huán)境因素中，熱應激是養(yǎng)殖過程中的主要挑戰(zhàn)。Liu 等[40]研究結果表明，熱應激條件下在海蘭褐母雞的日糧中添加150 mg/kg的姜黃素可以顯著提高產(chǎn)蛋量、蛋殼厚度、蛋殼強度和蛋白高度。Nawab 等[41]研究表明，姜黃素明顯改善了熱應激條件下姜黃素處理組的肝臟重量、白細胞值和免疫球蛋白水平，降低了炎癥細胞因子含量和肝酶活性，增強了蛋雞在高溫氣候條件下的免疫力。

此外，姜黃素在鵪鶉飼養(yǎng)中也顯示出積極的作用[42]，在日本鵪鶉的飼料中添加姜黃素可以提高蛋品質(zhì)，包括較高含量的卵黃蛋白、高密度脂蛋白、維生素A、維生素B12和卵清蛋白，并可以降低蛋的低密度脂蛋白和總脂肪含量，此外，還可以提高母體的胴體含量和抗氧化水平。因此，姜黃素可以提高家禽的免疫能力，增強其對疾病的抵抗能力，緩解熱應激，提高生產(chǎn)水平。

3.3 在反芻動物中的應用

目前，姜黃素在反芻動物中的應用相對較少，其在羊的生產(chǎn)應用中可以提高羊的抗氧化能力和生產(chǎn)水平。Jaguezeski 等[43]在泌乳母綿羊的飲食中添加姜黃素后，發(fā)現(xiàn)試驗組母羊血液中活性氧水平降低，超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性顯著升高，其產(chǎn)奶量明顯增加，乳汁中體細胞數(shù)和蛋白質(zhì)氧化顯著減少，表明在日糧中添加姜黃素可以提高綿羊的生產(chǎn)性能和羊奶質(zhì)量。Jiang 等[44]研究了姜黃素在夏季對湖羊生長的影響，結果表明補充姜黃素的試驗組湖羊血清游離脂肪酸、GSH-Px 以及IgA 和IgM 的含量顯著提高，且睪丸器官指數(shù)、血清睪酮水平以及睪丸的類固醇激素合成急性調(diào)控蛋白的mRNA表達量增加，有效促進了睪丸的發(fā)育。

3.4 在其他動物中的應用

Cervantes-Valencia 等[45]首次報道了姜黃素作為天然抗球蟲替代品在成年兔中的應用，結果表明姜黃素水提物對艾美爾球蟲卵囊的排泄具有積極作用。姜黃素在提高水產(chǎn)動物的生長性能方面也具有一定的作用，例如在鯉魚、羅非魚等常見魚類的養(yǎng)殖過程中添加姜黃素除了可以促進生長，提高飼料利用率外，還可以改善魚類的抗氧化狀態(tài)，提高魚類的免疫能力，增強對沙門氏菌等病原菌的抵抗能力[35]。

4 姜黃素的應用限制和改善方法

根據(jù)生物制藥分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classi?fication system，BCS），姜黃素在水中和胃腸液中的溶解性較差，對腸道黏膜的滲透性有限，因而可被歸類為低溶解性和低滲透性的第四類藥物。除此之外，由于姜黃素在人和動物體內(nèi)腸-肝代謝強烈，它可以快速地被系統(tǒng)清除。這些特點導致了口服姜黃素生物利用度不高。

目前研究人員付出了大量精力來尋找克服口服姜黃素生物利用度低下的方法，并且已經(jīng)開發(fā)了大量新型制劑[46]。首先是利用一些植物提取物類型的佐劑和姜黃素一起給藥（如胡椒堿和白藜蘆醇等物質(zhì)）。姜黃素在與這些天然化合物一起給藥時，在細胞中的滲透性增加，進而促進了其在腸道內(nèi)的吸收，而且其在血漿中的水平也更加穩(wěn)定。將姜黃素制成納米顆粒藥物是另一種提高其溶解度的方法，納米藥物受益于增加的溶解速率和更高的飽和溶解度，可以實現(xiàn)更高的生物利用度。脂質(zhì)體是一種包含磷脂雙分子層結構的藥物遞送系統(tǒng)，利用脂質(zhì)體作為姜黃素的藥物載體可以有效增加姜黃素的細胞攝取率。膠束是表面活性劑形成的球形聚集體，由親水性頭基形成的外殼和疏水性尾基形成的內(nèi)核組成，其可以用囊泡來裝載和輸送水溶性差的藥物，許多不同的姜黃素膠束體系都可以改善姜黃素的穩(wěn)定性和溶解性，提高其口服生物利用度。利用微生物轉化技術增強姜黃素的生理活性和水溶性也是一種極具前景的方式。通過以上方式有望提高姜黃素在動物體內(nèi)的生物利用度。

5 展望

姜黃素作為一種天然綠色的多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎、抑菌等多種重要的生理活性，在動物健康養(yǎng)殖方面具有廣闊的應用前景。但是，由于姜黃素具有水溶性差、吸收率低、代謝快等特點，口服姜黃素的生物利用度比較低，目前其在畜禽生產(chǎn)中還未實現(xiàn)大范圍的運用，仍需要更多的動物試驗和相關產(chǎn)品來完善改進姜黃素在動物生產(chǎn)中的應用，為其在畜禽生產(chǎn)的應用提供技術參考。