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    高效液相色譜法測(cè)定血液透析器中N-甲基吡咯烷酮

    2022-02-26 09:47:08沈永郭利娟薄曉文孟凱
    化學(xué)分析計(jì)量 2022年2期
    關(guān)鍵詞:透析器超純水試液

    沈永,郭利娟,薄曉文,孟凱

    (山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局生物材料器械安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東省醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,濟(jì)南 250101)

    近年來,隨著人口老齡化的加深,糖尿病、高血壓患者越來越多,致使終末期腎病急劇增加,從而導(dǎo)致腎臟替代治療的需求持續(xù)增長(zhǎng)[1-3]。血液透析、腹膜透析和腎臟移植是目前現(xiàn)有的腎臟替代療法,其中血液透析普遍應(yīng)用于腎臟替代治療[4]。血液透析是治療急、慢性腎功能衰竭和某些急性藥物、毒物中毒的有效方法[5],主要是利用透析膜通過彌散及吸附等機(jī)理去除中小分子毒素,通過超濾和滲透清除體內(nèi)殘留過多的水分,達(dá)到血液凈化的目的[6]。血液透析器是血液透析系統(tǒng)的主要組成部分,通常由空心纖維(透析膜)、外殼、端蓋和醫(yī)用異氰酸酯密封膠組成。常見的高分子合成膜材料有聚砜、聚酰胺、醋酸纖維素等,其中聚砜膜具有優(yōu)良的生物相容性、良好的滲透性能等優(yōu)點(diǎn),因此被廣泛應(yīng)于血液透析器[7]。

    聚砜膜的生產(chǎn)工藝通常采用浸沒沉淀相轉(zhuǎn)換法[8-10]。聚砜材料在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中可形成均相溶液,聚砜溶液與非溶劑相互作用形成聚砜膜。據(jù)研究報(bào)道,NMP 具有刺激作用和潛在的生殖毒性,經(jīng)吸收后,以消化系統(tǒng)為主要的靶器官,還有可能影響中樞系統(tǒng),從而影響人體機(jī)能[11-13]。血液透析器為三類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械,臨床使用時(shí)與患者血液直接接觸,故血液透析器中殘留的NMP 可能會(huì)遷移至患者血液,從而給患者造成較高的安全風(fēng)險(xiǎn),所以需對(duì)血液透析器中NMP 溶出量進(jìn)行研究,以準(zhǔn)確評(píng)估血液透析器的安全性和有效性。

    目前,在藥物、紡織品及食品包裝材料中NMP的主要檢測(cè)方法有高效液相色譜法、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等方法[14-16]。目前尚無高效液相色譜法測(cè)定血液透析器中NMP 溶出量的報(bào)道,且無相關(guān)的測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)。筆者以超純水為替代溶劑,模擬臨床使用條件浸提血液透析器中NMP 的溶出量,采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、精密度及準(zhǔn)確度好,可測(cè)定血液透析器中NMP 的溶出量,以評(píng)估血液透析器中NMP 臨床接觸量,此外,該分析方法成本低,易于推廣,具有較好的應(yīng)用前景。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 主要儀器與試劑

    高效液相色譜儀:Waters Arc 型,沃特世科技(上海)有限公司。

    滾壓泵:JHBP-2000 型,廣州市暨華醫(yī)療器械有限公司。

    電子天平 XP205 型,感量為0.01mg,瑞士梅特勒托利多集團(tuán)。

    pH 計(jì):Seven Excellence 型,梅特勒-托利多(香港)控股有限公司。

    數(shù)顯電子恒溫水浴鍋:HH-8 型,常州國(guó)華電器有限公司。

    超純水系統(tǒng):Milli-Q A10 型,美國(guó)密理博公司。

    NMP 對(duì)照品:純度(質(zhì)量分?jǐn)?shù))為99.8%,批號(hào)為9C-11-23,廣州佳途科技股份有限公司。

    甲醇、乙腈:色譜純,德國(guó)默克公司。

    磷酸:優(yōu)級(jí)純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

    磷酸二氫鉀、無水磷酸氫二鉀:分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

    實(shí)驗(yàn)用水為超純水,由Milli-Q A10 型超純水系統(tǒng)制備。

    血液透析器樣品:山東新華醫(yī)療器械股份有限公司。

    1.2 溶液配制

    NMP 系列對(duì)照品工作溶液:精密稱取NMP 對(duì)照品54.19 mg 于50 mL 棕色容量瓶中,用超純水稀釋并定容至標(biāo)線,得質(zhì)量濃度為1.081 6 mg/mL的NMP 對(duì)照品儲(chǔ)備液,再用逐級(jí)稀釋法配制成NMP 的質(zhì)量濃度分別為0.054 08、0.108 2、0.216 3、0.540 8、1.08 2、2.163、5.408、10.82、21.63 μg/mL 的系列對(duì)照品工作溶液。

    磷酸鹽緩沖溶液:精密稱取磷酸二氫鉀2.085 0 g、無水磷酸氫二鉀0.217 5 g 于1 L 容量瓶中,用超純水溶解、稀釋,加入磷酸1.0 mL,再用超純水定容至標(biāo)線。

    1.3 色譜條件

    色譜柱:XSelect?HSS T3 柱(150 mm×4.6 mm,3.5 μm,美國(guó)沃特世公司);流量:0.5 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):200 nm;柱溫:25 ℃;進(jìn)樣體積:100 μL;流動(dòng)相:乙腈-磷酸鹽緩沖溶液(體積比為3∶97),洗脫方式:等度洗脫。

    1.4 樣品處理

    1.4.1 樣品供試液

    (1)預(yù)沖。參照血液透析器臨床使用說明書,按照血液透析器預(yù)沖示意圖(圖1)所示連接血液透析器及硅膠管路,形成2 個(gè)分別獨(dú)立的循環(huán)系統(tǒng),在玻璃燒杯中各加入1 000 mL 超純水,通過滾壓泵注滿整個(gè)閉路系統(tǒng),以200 mL/min 的流速分別沖洗血液透析器血液側(cè)與透析液側(cè),沖洗完畢后吹入氮?dú)馊コ和肝銎髦械囊后w。

    圖1 血液透析器預(yù)沖示意圖

    (2)浸提。按照血液透析器NMP 浸提示意圖(圖2)所示連接血液透析器及硅膠管路形成閉合循環(huán)系統(tǒng),溶劑瓶中加入500 mL 水,通過滾壓泵在(37±1) ℃下以200 mL/min 的流量循環(huán)5 h,循環(huán)完畢后將硅膠管路及血液透析器中浸提液轉(zhuǎn)移至溶劑瓶,溶劑瓶中加入水至溶液體積為600 mL,即得樣品供試液。

    圖2 血液透析器NMP 浸提示意圖

    1.4.2 空白對(duì)照液

    移取500 mL 水于溶劑瓶中,采用硅膠管形成閉合循環(huán)回路,通過滾壓泵在(37±1) ℃下以200 mL/min 的流量循環(huán)5 h,將循環(huán)管路中水轉(zhuǎn)移至溶劑瓶,溶劑瓶中加入水至溶液體積為600 mL,即得空白對(duì)照液。分別取樣品供試液、空白對(duì)照液經(jīng)0.45 μm 濾膜過濾,待測(cè)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 色譜條件的選擇

    甲醇、乙腈、水、緩沖鹽為高效液相色譜常用流動(dòng)相,磷酸緩沖鹽有助于改善色譜峰峰形,乙腈的紫外截止吸收波長(zhǎng)較甲醇低,故選乙腈與磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相。NMP 紫外最大吸收波長(zhǎng)為200 nm,故選用200 nm 為檢測(cè)波長(zhǎng)。NMP 極性較大,在色譜柱保留較弱,故選用XSelect?HSS T3 極性色譜柱為分析柱,以增強(qiáng)NMP 在色譜柱的保留。

    2.2 浸提方式與浸提溶劑的選擇

    血液透析器在臨床應(yīng)用時(shí),血液側(cè)與人體直接接觸,透析液側(cè)與人體間接接觸。血液透析器為三類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械,故因此將血液透析器的血液側(cè)與透析液側(cè)連接形成閉合回路進(jìn)行循環(huán)制備樣品供試液。NMP 易溶于水、乙醇、乙醚、丙酮等溶劑,考慮到血液透析器組成材料的耐受性以及經(jīng)濟(jì)環(huán)保等因素,選取超純水為浸提溶劑,以減少非目標(biāo)化合物干擾。

    2.3 專屬性試驗(yàn)

    分別取適量空白對(duì)照液、NMP 對(duì)照品溶液及樣品供試液,按1.3 色譜條件分別測(cè)定,高效液相色譜圖見圖3。由圖3 可知,NMP 對(duì)照品溶液的保留時(shí)間約為7.8 min,樣品供試液中NMP 的保留時(shí)間與空白對(duì)照溶液基本一致,NMP 色譜峰峰形良好,與鄰近色譜峰分離度均大于1.5,空白對(duì)照液對(duì)分析測(cè)定無干擾,滿足試驗(yàn)要求,表明該方法專屬性良好。

    圖3 高效液相色譜圖

    2.4 線性方程與檢出限

    取NMP 系列對(duì)照品工作溶液,按1.3 色譜條件進(jìn)行測(cè)定,以NMP 的質(zhì)量濃度(x)為橫坐標(biāo),以色譜峰面積(y)為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線,得NMP 的線性方程為y=807 374x+47 765,相關(guān)系數(shù)r=0.999 9,表明NMP 的質(zhì)量濃度在0.054 08~21.63 μg/mL 范圍內(nèi)與色譜峰面積的線性關(guān)系良好。

    用超純水對(duì)1.2 配制的NMP 對(duì)照品儲(chǔ)備液逐級(jí)稀釋并按1.3 色譜條件進(jìn)行測(cè)定,根據(jù)《中國(guó)藥典》2020 版9101 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則中信噪比法測(cè)定NMP 的檢出限和定量限[17]。當(dāng)NMP 的質(zhì)量濃度為0.027 04 μg/mL 時(shí),信噪比約為3;當(dāng)NMP 的質(zhì)量濃度為0.054 08 μg/mL 時(shí),信噪比約為10,故該方法NMP 的檢出限與定量限分別為0.027 04、0.054 08 μg/mL。

    2.5 精密度試驗(yàn)

    移取質(zhì)量濃度分別為0.054 08、0.540 8、5.408 μg/mL 的NMP 對(duì)照品溶液,按照1.3 色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6 次進(jìn)行分析,試驗(yàn)結(jié)果見表1。由表1 可知,3 個(gè)濃度水平6 次測(cè)定峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.086%~1.332%,表明該方法的精密度良好。

    表1 精密度試驗(yàn)結(jié)果

    2.6 加標(biāo)回收試驗(yàn)

    取適量樣品供試液,精密加入對(duì)照品溶液,制成低、中、高3 個(gè)濃度水平的加標(biāo)供試溶液,各平行制備3 份,按1.3 色譜條件進(jìn)行測(cè)定,試驗(yàn)結(jié)果見表2。由表2 可知,NMP 3 個(gè)濃度水平的平均回收率為93.12%~95.13%,表明該方法準(zhǔn)確度良好,滿足《中國(guó)藥典》2020 版藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則中的規(guī)定。

    表2 加標(biāo)回收試驗(yàn)結(jié)果

    2.7 樣品測(cè)定

    選取4 套血液透析器樣品,按照1.4 方法分別制備樣品供試液(編號(hào)分別為1#、2#、3#、4#),采用1.3色譜條件測(cè)定樣品供試液中NMP 的含量,結(jié)合樣品供試液制備方法,計(jì)算NMP 臨床接觸量,測(cè)定結(jié)果見表3。由表3 可知,單套血液透析器樣品中NMP 最大臨床接觸量為446.36 μg。根據(jù)GB/T 16886.17—2005 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分:可瀝濾物允許限量的建立》對(duì)血液透析器中NMP允許限量進(jìn)行評(píng)估,血液透析器中NMP 的測(cè)定值在允許限量范圍內(nèi)[18]。

    表3 血液透析器中NMP 含量及臨床接觸量測(cè)定結(jié)果

    3 結(jié)語

    建立了高效液相色譜法測(cè)定血液透析器中N-甲基吡咯烷酮溶出量的分析方法,該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、精密度及準(zhǔn)確度良好。采用該分析方法測(cè)定血液透析器中NMP 溶出量,以評(píng)估血液透析器中NMP 臨床接觸量,可用于血液透析器安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,為產(chǎn)品生產(chǎn)工藝控制提供參考,以及為監(jiān)管部門提供技術(shù)支持。

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