腹腔鏡卵巢內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后卵巢低反應(yīng)體外受精-胚胎移植的結(jié)局*

單學(xué)敏 席思思 尚 鶄 楊秀麗 薛 晴

(北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100034)

子宮內(nèi)膜異位癥最常見的病理類型為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(ovarian endometrial cyst，OEC)，腹腔鏡囊腫剝除術(shù)是治療OEC的一線方案。Goodman等[1]提出OEC手術(shù)后較術(shù)前顯著降低患者抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平，導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)(poor ovary response，POR)的發(fā)生。POR臨床表現(xiàn)為超促排卵周期卵泡發(fā)育少、周期取消率高、獲卵少和臨床妊娠率低等,發(fā)生率為9%～24%[2]。造成POR的常見原因包括子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫手術(shù)史、染色體的數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常、基因突變、盆腔炎及放化療史等[3]。關(guān)于OEC術(shù)后合并POR患者的IVF-ET結(jié)局鮮有報(bào)道，本文回顧性比較我院2013年1月～2018年12月72例OEC術(shù)后POR與31例OEC未手術(shù)POR的體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)的結(jié)局，分析OEC術(shù)后患者妊娠結(jié)局的特點(diǎn)，探討腹腔鏡囊腫剝除術(shù)后POR對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究103例，年齡27～40歲，平均34.4歲。BMI 24.27±3.41。繼發(fā)不孕率41.7%(43/103)，不孕時(shí)間中位數(shù)3(2，5)年。POR符合博洛尼亞診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中72例為OEC術(shù)后POR(OEC術(shù)后組)，31例為OEC未手術(shù)POR(OEC組)。OEC直徑3～6 cm。本研究病例起始時(shí)間為2013年，彼時(shí)我院尚未開展AMH檢測(cè)。2組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，有可比性，見表1。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①參照博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)診斷POR，前次 IVF周期常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè)或卵巢儲(chǔ)備下降，竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)≤5個(gè)；②IVF治療過程中年齡≤40歲；③腹腔鏡單側(cè)或雙側(cè)OEC剝除術(shù)，囊腫直徑4～8 cm，術(shù)后病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位囊腫且未復(fù)發(fā)；④未手術(shù)治療者符合OEC經(jīng)陰道超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[5](①盆腔內(nèi)大小不等的圓形或橢圓形無回聲區(qū)；②囊內(nèi)伴細(xì)小密集回聲或呈“云霧狀”、“毛玻璃樣”改變；③囊壁毛糙、增厚；④探頭推擠囊腫與子宮,顯示二者粘連不易分開；⑤囊腫大小隨月經(jīng)周期而變化)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①輸卵管積水；②先天性子宮畸形；③染色體核形分析異常；④子宮病變(包括黏膜下肌瘤、肌層或漿膜下肌瘤>5 cm、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜癌)；⑤卵巢因其他疾病(非OEC)施行手術(shù)；⑥反復(fù)移植失敗(至少3次新鮮或冷凍胚胎移植周期，累積移植至少4枚優(yōu)質(zhì)胚胎后均未獲得臨床妊娠)；⑦復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(至少發(fā)生3次妊娠28周之前的胎兒丟失)；⑧男方無精癥。

1.2 方法

腹腔鏡囊腫剝除術(shù)具體操作[6]：①充分暴露手術(shù)視野。如有盆腔粘連，首先分離盆腔粘連，恢復(fù)解剖。②腹腔鏡術(shù)中先分離內(nèi)膜異位囊腫與周圍的粘連，吸凈囊內(nèi)巧克力樣液體，并將囊內(nèi)壁沖洗干凈后剝除囊壁。創(chuàng)面以低功率的電凝或縫合止血。③手術(shù)完成后反復(fù)沖洗盆腹腔。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)：每新鮮移植周期臨床妊娠率。次要觀察指標(biāo)：①獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)；②周期取消(因超促排卵效果不滿意而取消取卵周期)率；③促性腺激素(gonadotropins，Gn)用量和使用時(shí)間；④優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

OEC術(shù)后組Gn用量明顯高于OEC組，獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞(MⅡ卵母細(xì)胞)數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均顯著低于OEC組(P<0.05)，見表2、3。OEC術(shù)后組早期流產(chǎn)率33.3%(2/6)，OEC組20.0%(1/5)，2組臨床妊娠率、活產(chǎn)率差異無顯著性(P>0.05),見表4。

表4 2組IVF-ET妊娠結(jié)局比較

3 討論

POR患者IVF-ET結(jié)局的主要影響因素為年齡、卵巢儲(chǔ)備功能等[7，8]。子宮內(nèi)膜異位組織可通過分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，激活卵泡細(xì)胞中的特定信號(hào)通路，導(dǎo)致卵泡過早發(fā)育和加速卵泡閉鎖[9，10]，從而降低卵巢儲(chǔ)備功能。Uncu等[11]比較育齡期女性O(shè)EC者與無OEC者AMH和基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)，結(jié)果顯示OEC患者AMH水平及竇卵泡數(shù)均顯著低于無OEC者。

腹腔鏡囊腫剝除術(shù)目前是治療OEC合并不孕患者的一線治療方案[12]，因可去除病灶、緩解盆腔痛并增加自然受孕率。Roustan等[13]提出OEC術(shù)后卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)明顯降低。ükür等[14]報(bào)道OEC術(shù)后組較OEC未手術(shù)組獲卵數(shù)和MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)[(7.5±5.5)個(gè)vs.(6.6±5.1)個(gè);(5.5±4.9)個(gè) vs. (5.2±4.3)個(gè)]，差異無顯著性(P>0.05)，但周期取消率(13.7% vs. 0%)顯著增高。Xing等[15]比較OEC術(shù)后組與卵巢未手術(shù)組超促排卵結(jié)局，OEC術(shù)后獲卵數(shù)和MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)顯著低于卵巢未手術(shù)組[(7.98±5.05)個(gè) vs.(9.90±6.06)個(gè)，(6.71±4.27)個(gè)vs.(8.61±5.61)個(gè)]。本研究結(jié)果顯示OEC術(shù)后組較OEC組Gn用量顯著升高，獲卵數(shù)顯著降低(P>0.05)，提示OEC術(shù)后需要更多Gn用量，但未提高獲卵數(shù)。手術(shù)損傷卵巢功能的機(jī)制可能為在剝除卵巢囊腫過程中意外去除一定體積的正常卵巢組織；電凝止血導(dǎo)致供應(yīng)卵巢的血管損傷；電凝導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)引起卵巢發(fā)生自身免疫反應(yīng)從而破壞卵巢組織，降低卵巢儲(chǔ)備功能[16～18]?？梢?，OEC術(shù)后可能降低卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)性，降低卵巢儲(chǔ)備功能。

Roustan等[13]報(bào)道POR患者OEC術(shù)后組臨床妊娠率、活產(chǎn)率分別為11.2%(14/125)、8.7%(9/104)，顯著低于未手術(shù)組20.6%(50/243)和18.8%(41/216)，認(rèn)為可能的原因?yàn)镺EC術(shù)后降低胚胎質(zhì)量及子宮內(nèi)膜容受性。Hong等[19]報(bào)道OEC術(shù)后組與未手術(shù)組臨床妊娠率及活產(chǎn)率差異無顯著性(P>0.05)，認(rèn)為OEC術(shù)后組妊娠結(jié)局差主要因素為POR，并非OEC術(shù)后導(dǎo)致的胚胎質(zhì)量差。本研究結(jié)果顯示與OEC組比較，OEC術(shù)后組MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)顯著降低，提示手術(shù)亦可能影響卵母細(xì)胞成熟，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞質(zhì)量及胚胎質(zhì)量。OEC術(shù)后組臨床妊娠率、活產(chǎn)率雖與OEC組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但可看出OEC術(shù)后組臨床妊娠率及活產(chǎn)率低于OEC組，早期流產(chǎn)率高于OEC組的趨勢(shì)，結(jié)合OEC術(shù)后組獲卵數(shù)、MⅡ卵母細(xì)胞數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均顯著降低(P<0.05)，提示OEC術(shù)后可能影響患者的卵巢儲(chǔ)備，降低卵母細(xì)胞質(zhì)量及胚胎質(zhì)量，導(dǎo)致IVF-ET妊娠結(jié)局不良。

本研究OEC組患者OEC大小為3～6 cm，2008年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)關(guān)于OEC治療建議OEC直徑≥4 cm即可進(jìn)行腹腔鏡下囊腫剝除術(shù)，手術(shù)既可去除病灶明確病理類型，又可增加正常卵泡的暴露，或可增加卵巢的反應(yīng)性。2017年ESHRE提出對(duì)于OEC有生育要求患者需完善卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估，并充分考量手術(shù)治療對(duì)卵巢造成的損傷[12]。Nickkho-Amiry等[20]提出OEC合并不孕患者IVF-ET治療前手術(shù)指征應(yīng)調(diào)整為：①卵巢腫瘤增長(zhǎng)迅速、影像學(xué)檢查提示腫瘤惡性可能；②因囊腫引起的嚴(yán)重盆腔疼痛；③囊腫位置影響穿刺取卵，在以上幾種情況出現(xiàn)時(shí)再考慮手術(shù)治療，而不單純以囊腫大小作為手術(shù)指征。

綜上所述，OEC術(shù)后一旦出現(xiàn)POR，將導(dǎo)致IVF-ET助孕結(jié)局不良。對(duì)于OEC直徑3～6 cm合并POR者，在除外囊腫惡變風(fēng)險(xiǎn)且無明顯盆腔痛者，可考慮先行IVF助孕治療，待獲得活產(chǎn)后再酌情手術(shù)治療。