Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)宮頸胃型腺癌的研究進展*

王文莉 綜述 葉 紅 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

宮頸胃型腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC)是特殊類型宮頸腺癌，屬于非人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)相關(guān)性腺癌(non HPV associated adenocarcinoma，NHPVA)[1]，2014年WHO女性生殖器官腫瘤分類指出G-EAC與HPV感染無關(guān)[2]，僅占宮頸腺癌的1%～3%[3]。宮頸癌篩查方法的普及和HPV預(yù)防性疫苗的出現(xiàn)，有效降低全球?qū)m頸癌發(fā)病率，2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出G-EAC占所有宮頸腺癌比例已上升至10%～15%[4]，部分G-EAC與Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)相關(guān)的STK11/LKB1基因突變相關(guān)[2]，HPV疫苗無法降低其發(fā)病率，且較HPV相關(guān)宮頸癌預(yù)后差。本文就PJS相關(guān)G-EAC的診治進展進行綜述，以期早期發(fā)現(xiàn)病變，改善患者預(yù)后。

1 Peutz-Jeghers綜合征

PJS又稱黑斑息肉綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病[5]。PJS的發(fā)病機制主要為肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)基因失活。LKB1又稱絲氨酸/蘇氨酸激酶11(serine threonine kinase 11，STK11)，是一種抑癌基因[6]，位于第19號染色體短臂13.3區(qū)。人類STK11/LKB1基因參與調(diào)控細胞DNA損傷反應(yīng)，細胞增殖、衰老、凋亡，細胞分化和有氧糖酵解過程，抑制腫瘤發(fā)生[7]?；蛲蛔兪窃斐稍摶蚴Щ畹闹饕颍琍JS患者中STK11/LKB1基因突變率最高可達94%[8]。PJS患者STK11/LKB1編碼的蛋白失活后癌癥發(fā)生風(fēng)險比普通人高約18倍[9]，約85%的患者會在70歲之前罹患惡性腫瘤，約93%的家族性PJS患者在平均年齡43歲時可進展為癌[10]。

PJS的臨床特征為口唇、顏面部、指趾、掌跖等部位有黑色素沉著，胃腸道多發(fā)性錯構(gòu)瘤性息肉。消化道息肉的癌變風(fēng)險較高，由錯構(gòu)瘤演變?yōu)橄倭?，最后惡變?yōu)橄侔11]。STK11/LKB1胚系突變導(dǎo)致的PJS其特征是良性息肉和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，常見有結(jié)直腸、小腸、胃、胰腺和乳腺等部位的惡性腫瘤；而STK11/LKB1胚系突變與肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、宮頸癌[12]和子宮內(nèi)膜癌[13]有關(guān)。女性PJS相關(guān)的生殖系統(tǒng)良惡性疾病包括小葉狀宮頸腺體增生、宮頸腺癌，卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤、支持-間質(zhì)細胞瘤、粒層細胞瘤和黏液性腫瘤等[14]。

2 PJS相關(guān)G-EAC的臨床特點

2020年第5版WHO女性生殖腫瘤分類中明確G-EAC的發(fā)生與HPV感染無關(guān)[15]。研究顯示，約50%的G-EAC與PJS有關(guān)，存在STK11/LKB1基因突變[16]，而非PJS相關(guān)性G-EAC則存在19p13.3區(qū)域基因雜合性缺失[17]。PJS女性患者中發(fā)生G-EAC的比例為15%～30%[16]。PJS患者中G-EAC發(fā)病年齡較輕，平均33歲，而非PJS相關(guān)性G-EAC的平均發(fā)病年齡約為55歲[18]。G-EAC患者多因大量水樣陰道分泌物或陰道出血就診，與普通型宮頸腺癌(usual-type endocervical adenocarcinoma，UEA)不同的是，G-EAC通常位于宮頸上段、宮頸內(nèi)腺體的深部，具有高度浸潤性，病灶多位于宮頸管內(nèi)，表現(xiàn)為桶狀宮頸[19]，宮頸外口無病灶，常規(guī)體檢宮頸液基薄層細胞學(xué)檢查(TCT)、HPV早期無異常發(fā)現(xiàn)，極易漏診。Park等[20]選擇2010年1月～2016年12月15例G-EAC和45例UEA(按照年齡進行1∶3匹配，46.3±13.4歲vs.45.5±11.8歲)，術(shù)前均行MRI檢查，并接受根治性子宮切除、盆腔淋巴結(jié)或主動脈旁淋巴結(jié)取樣。G-EAC患者FIGO分期較高(ⅠB1期7例，ⅠB2期2例，ⅡA1期1例，ⅡA2期0例，ⅡB期4例，ⅢA期1例，UEA分別為30、10、2、1、2、0例)；MRI表現(xiàn)有較多的浸潤性(93.3% vs. 22.2%，P<0.001)，邊界不清(93.3% vs. 31.8%，P<0.001)，陰道受累(40.0% vs. 4.4%，P=0.002)，宮旁浸潤(66.7% vs. 22.2%，P=0.003)；中位隨訪696 d(9～4407 d)，G-EAC患者后續(xù)放化療治療率更高(80.0% vs. 46.7%，P=0.036)，雖然腫瘤復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異(46.7% vs. 22.2%，P=0.069)，但G-EAC患者癌癥相關(guān)死亡率較高(20.0% vs. 2.2%，P=0.045)。大多數(shù)G-EAC患者在就診時已經(jīng)為進展期，宮頸深層間質(zhì)浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹腔播散的發(fā)生率高[20,21]。宗麗菊等[22]報道2例PJS伴G-EAC，一例24歲，確診為PJS 10年后出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血，行宮頸活檢確診為G-EAC；一例50歲，確診為PJS 15年后出現(xiàn)陰道水樣分泌物增多，行宮頸冷刀錐切確診為G-EAC。綜上，臨床上如發(fā)現(xiàn)患者有口唇部黑斑或消化道多發(fā)息肉、錯構(gòu)瘤，需警惕PJS的發(fā)生，而且確診為PJS的女性患者，后續(xù)隨診時如出現(xiàn)異常陰道出血、排液，需警惕PJS相關(guān)G-EAC的發(fā)生，減少漏診。

在治療上，G-EAC遵循宮頸腺癌的治療原則。Karamurzin等[23]回顧3個醫(yī)療機構(gòu)20年的病理數(shù)據(jù)庫，共40例G-EAC，其中38例有臨床隨訪資料，包括1例合并PJS。38例G-EAC就診時，41%為Ⅰ期，59%為晚期(FIGO Ⅱ～Ⅳ期)，相比之下，139例UEA中89%為Ⅰ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)；38例G-EAC隨訪時間1.4～136月(平均33.9月)，52.6%(20例)無病生存，7.9%(3例)帶病生存，39.5%(15例)因病死亡，G-EAC的5年疾病特異性生存率為42%，而UEA為91%(P<0.0001)，其中Ⅰ期患者G-EAC和UEA的5年疾病特異性生存率分別為62%和96%(P=0.0003)，顯示G-EAC預(yù)后更差。Kojima等[24]的研究顯示G-EAC對化療的敏感性也低于UEA，在多西他賽和卡鉑新輔助化療治療ⅠB2～ⅡB期非鱗狀宮頸癌2期研究的52例中，選擇13例G-EAC和20例UEA，對比新輔助化療前的活檢標本和化療后的手術(shù)標本，結(jié)果顯示G-EAC的應(yīng)答率明顯低于UEA(46.2% vs. 85.0%，P=0.048)；16例Ⅱ期UEA中，11例(68.8%)術(shù)后標本降級，但8例Ⅱ期G-EAC均無應(yīng)答(P<0.01)；2例不能手術(shù)者均為G-EAC；中位隨訪時間56個月，G-EAC的5年無進展生存率和總生存率均顯著低于UEA(38.5% vs. 75.0%,P=0.011；36.9% vs. 90.0%，P<0.001)。刑艷等[25]報道我院2016年5月～2021年4月18例G-EAC，平均發(fā)病年齡51.5歲(35～65歲)；首發(fā)癥狀為陰道排液8例，接觸性出血或異常陰道出血5例，腹痛1例，無癥狀4例；10例行HPV檢測，均為陰性；FIGO分期Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例；行根治性手術(shù)10例(其中4例聯(lián)合新輔助化療)，筋膜外全子宮切除1例，全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜切除1例，分期手術(shù)1例，根治性同步放化療5例；12例術(shù)后全身化療和(或)同步放化療；13例手術(shù)患者的術(shù)后病理，卵巢轉(zhuǎn)移6例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移2例，腹膜轉(zhuǎn)移1例；隨訪至2021年7月，1例失訪，5例腫瘤相關(guān)死亡。Wingo等[12]觀察到LKB1突變的宮頸癌患者中位生存期僅為13個月，而LKB1野生型宮頸癌患者中位生存期超過100個月(P=0.015)。由于PJS相關(guān)G-EAC患病率較低，其預(yù)后多在G-EAC中合并報道，故PJS是否影響G-EAC患者預(yù)后尚未可知。

3 女性PJS患者相關(guān)婦科腫瘤的篩查策略

隨著科技的進步，基因診斷已成為惡性腫瘤個體化精準治療不可或缺的組成部分。與PJS相關(guān)的癌癥多達96種，患者在20歲、30歲、40歲、50歲、60歲和70歲時患癌癥的風(fēng)險分別為2%、5%、17%、31%、60%和85%[22]。鑒于PJS患者發(fā)病年齡早，患癌風(fēng)險高，美國胃腸病學(xué)會(ACG)推薦PJS患者從年輕時期就應(yīng)該進行定期監(jiān)測，從8歲起進行上消化道及小腸系列檢查，每3年應(yīng)進行一次腸鏡檢查[26]。

PJS女性患者易發(fā)生與HPV感染無關(guān)的宮頸腺癌，早期確診存在困難，且預(yù)后較HPV感染相關(guān)宮頸癌更差，故對于婦科惡性腫瘤的定期篩查包括：從8歲開始每年進行體格檢查，觀察是否出現(xiàn)性早熟；從18～20歲開始每年進行包括經(jīng)陰道超聲、盆腔影像學(xué)檢查和宮頸細胞學(xué)檢查等一系列相關(guān)檢查[26,27]；自21歲起，每年進行包括盆腔影像學(xué)檢查和宮頸檢查，血清CA125等一系列相關(guān)檢查[26]，如有異常陰道排液，出現(xiàn)黑斑、息肉等，或家族聚集腫瘤發(fā)病等，需提高警惕，及時進行腫瘤相關(guān)遺傳學(xué)咨詢，以期早發(fā)現(xiàn)、早診斷、精準治療，并篩查家屬中潛在的患者，改善預(yù)后。