腹膜假黏液瘤保留卵巢的研究進(jìn)展

唐華棟 綜述 馬瑞卿 付鳳仙 審校

(北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院 航天中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100049)

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei，PMP)是一種罕見的臨床綜合征，以黏液外分泌細(xì)胞在腹膜、網(wǎng)膜或臟器表面種植導(dǎo)致腹腔內(nèi)大量淡黃色膠凍狀黏液腹水形成為特征，發(fā)病率約為2/100萬[1～3]。PMP本質(zhì)為黏液性腫瘤腹盆腔廣泛的種植轉(zhuǎn)移，對于女性PMP患者，卵巢為最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，卵巢受累率可達(dá)50%，且往往較早出現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)術(shù)中通常選擇切除雙側(cè)卵巢。卵巢為女性生殖及內(nèi)分泌器官，雙側(cè)卵巢切除會導(dǎo)致自然生育力喪失、絕經(jīng)期提前、繼發(fā)生活質(zhì)量下降等，然而，對于絕經(jīng)前PMP女性患者，CRS術(shù)中是否可以保留卵巢目前仍有爭議。本文就PMP治療保留卵巢的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 PMP發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的機(jī)制

PMP的病理過程與消化道的大多數(shù)原發(fā)性腫瘤相似，杯狀細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化導(dǎo)致原發(fā)性黏液性腫瘤的形成，這種轉(zhuǎn)化最終導(dǎo)致整個腹腔中的大量黏液沉積，從而導(dǎo)致腹腔內(nèi)壓力的增加[4]。PMP極少通過血行播散或淋巴管向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移途徑主要通過所謂的“再分配現(xiàn)象”：①由自由移動的上皮細(xì)胞引起，細(xì)胞隨著腹膜液的重力移動，其種植部位由腹膜液吸收部位的重力和濃度決定。腹膜液吸收的主要部位是網(wǎng)膜，網(wǎng)膜面積越大，種植越多，尤其是右半網(wǎng)膜以及膈下聚集最多。②通過重力，在重力作用下累及盆腔、左半結(jié)腸旁溝、肝十二指腸韌帶、肝后間隙、幽門下區(qū)等處。一般無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，亦不出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，在重力作用下，PMP對卵巢的轉(zhuǎn)移多為表面播散種植，同時卵巢作為女性生殖和內(nèi)分泌器官，血運(yùn)豐富，且定期排卵皮質(zhì)表面有破損，有利于上皮細(xì)胞或黏液腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移[5，6]。

在目前的報道中，闌尾來源的PMP主要基因改變包括GNAS、KRAS、TP53、SMAD4、ATM和APC的突變。在這些突變中，GNAS和KRAS是主要的突變基因，突變頻率最高。PMP患者中，KRAS突變的發(fā)生率為57%～100%，GNAS突變的發(fā)生率為63%[7～10]。GNAS基因突變可激活Gas，導(dǎo)致cAMP的增加及PKA激活(磷酸化)，同時MUC2、MUC5Ac等黏蛋白大量產(chǎn)生，與產(chǎn)生豐富的黏液相關(guān)。KRAS突變在PMP中很常見，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的早期事件。KRAS一旦發(fā)生突變，就會喪失GTP水解酶活性，進(jìn)而持續(xù)活化，促使細(xì)胞持續(xù)增殖而癌變。

2 PMP發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的病理特點(diǎn)

PMP的主要臨床病理特點(diǎn)：①腹腔內(nèi)有大量黏液性或膠性腹水；②腹腔內(nèi)有大小不一、多少不等的結(jié)節(jié)或黏液池形成，黏液池內(nèi)可見漂浮的黏液上皮，亦可無上皮。PMP根據(jù)浸潤狀況，即膠凍樣/黏液樣物質(zhì)是浸潤周圍組織并引起間質(zhì)反應(yīng)，還是位于組織表面，可分為浸潤性及非浸潤性。根據(jù)上皮細(xì)胞異型性可分為良性、交界性、惡性，依據(jù)上皮分化程度可分為高、中及低分化。將浸潤狀況、上皮細(xì)胞異型性及分化程度結(jié)合起來，可把PMP分為良性、交界性及惡性。良性分化良好無浸潤，交界性分化中等無浸潤，惡性低分化有浸潤，與轉(zhuǎn)移或原發(fā)性黏液腺癌不能區(qū)分[11，12]。PMP發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時通常瘤體較小、雙側(cè)轉(zhuǎn)移，累及卵巢表面或淺表皮質(zhì)。卵巢外觀上通常出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣改變，即使外觀正常，顯微鏡下也可見到腫瘤細(xì)胞成群或者結(jié)節(jié)狀包繞卵巢基底細(xì)胞，尤其在卵巢淺表皮質(zhì)中[13，14]。囊內(nèi)可充滿膠凍樣的物質(zhì)，與原發(fā)性腫瘤相比更加黏稠，似果凍樣，不易于囊壁分離[15～19]。

PMP的臨床分型多采用國際腹膜腫瘤表面協(xié)作組(The Peritoneal Surface Oncology Group International,PSOGI)制定的分型，分為4型，即無細(xì)胞黏液、低級別腹膜黏液癌、高級別腹膜假黏液癌和高級別腹膜假黏液癌伴印戒細(xì)胞。低級別腹膜黏液癌多起源于良性病變，如闌尾黏液性腺瘤、闌尾黏液性囊腫、卵巢黏液性囊腺瘤及卵巢黏液囊腫；高級別腹膜假黏液癌多起源于惡性病變，如闌尾黏液性囊腺癌以及卵巢黏液性囊腺癌。低級別腹膜黏液癌是經(jīng)典的PMP，腹膜表面有黏液性腹水，沒有浸潤，并且具有惰性過程，多起源于良性闌尾病變。高級別腹膜假黏液癌代表具有較高的惡性細(xì)胞的類別，因此，預(yù)后較差。不同的病理類型發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的機(jī)率不同。低級別腹膜黏液癌發(fā)生卵巢受累的機(jī)率為62%，高級別腹膜假黏液癌患者卵巢受累的發(fā)生率為87.5%[20]。

PMP發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的生長方式包括表面浸潤和間質(zhì)浸潤，約50%僅為表面浸潤[13]。Elias等[5]報道低級別腹膜黏液癌患者中18%出現(xiàn)間質(zhì)浸潤，高級別腹膜假黏液癌患者中間質(zhì)浸潤的發(fā)生率為82%；PMP病理類型惡性度越高，越容易發(fā)生間質(zhì)浸潤。同時，PMP的生長方式與原發(fā)腫瘤的部位也有相關(guān)性。原發(fā)闌尾的PMP發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時主要為表面浸潤，原發(fā)結(jié)腸的PMP發(fā)生表面浸潤時多伴有間質(zhì)浸潤[21]。

PMP病理形態(tài)雖為良性或低度惡性，但生物學(xué)行為是惡性，極易復(fù)發(fā)、粘連，有慢性消耗的特征。大多數(shù)PMP患者死于腸梗阻，非區(qū)域性或全身性的腫瘤轉(zhuǎn)移[22]。Elias等[23]報道PMP患者5年總生存率為70%左右，無瘤生存時間約78個月。Chua等[24]評估CRS聯(lián)合腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)治療腹膜假性黏液瘤的長期療效，統(tǒng)計18年16家機(jī)構(gòu)收治闌尾來源PMP 2298例，均接受 CRS 聯(lián)合 HIPEC 治療，總體中位生存時間為196個月，中位無進(jìn)展存活期為98個月；5、10年存活率分別為 63%、59%。影響PMP患者預(yù)后的因素包括病理類型、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的滿意程度、腹膜癌指數(shù)(Peritoneal Cancer Index，PCI)、術(shù)后化療是否規(guī)范等，目前認(rèn)為病理類型是影響患者預(yù)后的主要因素[23]。

3 PMP保留卵巢功能的治療方式和療效

PMP治療以手術(shù)為主，CRS是目前PMP常用的手術(shù)方式[25]，術(shù)后輔助HIPEC。手術(shù)方式多采用Sugarbaker等[26]提出的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，盡量清除所有病灶，并聯(lián)合圍手術(shù)期HIPEC。卵巢和子宮是女性腹膜種植轉(zhuǎn)移的常見發(fā)生部位和復(fù)發(fā)部位，因此，為達(dá)到手術(shù)根治目的，CRS術(shù)中通常切除雙側(cè)卵巢。目前，PMP行保留卵巢的手術(shù)方式有2種：一是目前大多數(shù)學(xué)者施行的，在術(shù)中探查雙側(cè)卵巢外觀正常時，保留單側(cè)或雙側(cè)卵巢[5]；二是治療性腹腔鏡手術(shù)中行疾病分期、闌尾切除、盆腔黏液的排空和大量沖洗，盆腔黏液的排空包括鈍性分離卵巢表面的黏液性病灶，術(shù)后能恢復(fù)盆腔正常結(jié)構(gòu)且肉眼無病灶[27]。2種手術(shù)方式的適應(yīng)證不同，第一種手術(shù)治療的適應(yīng)證：有生育愿望且卵巢表面無病變的患者。禁忌證：①卵巢外觀上被腫瘤浸潤；②術(shù)中剖探卵巢懷疑局部浸潤；③初次手術(shù)時單側(cè)卵巢受累而保留的對側(cè)卵巢；④因腫瘤浸潤需行卵巢切除術(shù)；⑤明確表示不再有生育愿望[3]。目前，在CRS術(shù)中保留卵巢的研究中，Elias等[20]報道33例41歲以下PMP女性患者，接受完整的CRS聯(lián)合HIPEC，其中有6例卵巢保留，無一例出現(xiàn)卵巢或腹膜復(fù)發(fā)。Ortega-Deballon等[27]報道7例有生育愿望的PMP行CRS聯(lián)合HIPEC，4例保留雙側(cè)卵巢、3例保留一側(cè)卵巢，2例術(shù)前接受促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist, GnRH-a)治療，術(shù)后無一例復(fù)發(fā)。Kyser等[28]報道1例28歲PMP行CRS聯(lián)合HIPEC，保留雙側(cè)卵巢，術(shù)后14個月隨訪未見復(fù)發(fā)，術(shù)后病理為惡性腹膜上皮樣間皮瘤。第2種手術(shù)治療的適應(yīng)證：有生育愿望、術(shù)中病理檢查為低級別黏液性腫瘤的患者[29]。Sheehan等[29]回顧性分析2012年1月～2015年1月英國腹膜惡性腫瘤數(shù)據(jù)庫，4例PMP年輕女性(28～35歲)接受保留生育功能的治療性腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中行闌尾切除、盆腔黏液排空和沖洗，同時行HIPEC，經(jīng)過12～29個月隨訪，無影像學(xué)或腹腔鏡檢查證明疾病復(fù)發(fā)，這些病例術(shù)后病理均證實為低級別黏液性腫瘤，因此，認(rèn)為PMP手術(shù)有選擇性保留卵巢是可行的。

化療會增加卵巢早衰的風(fēng)險[30]。Blumenfeld等[31]建議對PMP患者保留卵巢治療時加用GnRH-a來保護(hù)卵巢功能。2006年美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南指出，癌癥患者沒有得到生育能力保存的選擇，認(rèn)為GnRH-a是一種保存生育能力的方法。在2013年的修訂版中，ASCO指南的基本立場得以保持。GnRH-a可實現(xiàn)卵巢抑制，阻止卵泡發(fā)育成熟并保持性腺功能[31，32]。

4 PMP保留卵巢術(shù)后的妊娠情況

對于有生育愿望的PMP患者，保留卵巢手術(shù)治療后有成功受孕并分娩的報道。目前，國際上共7項研究(5項個案報告和2項回顧性分析)報道14例接受保留生育力的CRS(至少保留一側(cè)卵巢)，年齡(28.8±5.9)歲(18～36歲)。CRS/HIPEC與妊娠的間隔時間平均29.6月(9～80個月)[5，27，28，33～36]。12例自然受孕，2例通過體外受精實現(xiàn)；1例發(fā)生妊娠高血壓；6例自然分娩(2例早產(chǎn))，3例剖宮產(chǎn)；1例新生兒患先天性膈疝。14例接受保留卵巢治療后成功受孕的PMP無病生存期平均64.1月(24～106個月)。見表1。這些研究顯示PMP患者保留卵巢的治療可以實現(xiàn)女性生育力的保存，且HIPEC不會導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)和先天畸形。

CRS/HIPEC治療后受孕的最佳安全間隔需要進(jìn)一步研究探討。目前的報道中，最短的受孕間隔是術(shù)后9個月，大部分在術(shù)后12～36個月受孕[27]。PMP治療后復(fù)發(fā)的時間多為2年內(nèi)，推薦的合理受孕時間應(yīng)在24個月以上[37，38]。對于病理級別較高的PMP患者，術(shù)后通常需要輔助治療，全身化療也會增加先天畸形、流產(chǎn)以及早產(chǎn)的風(fēng)險，更應(yīng)該將受孕時間控制在24個月以上[39，40]。PMP患者保留卵巢功能治療后成功受孕的孕婦，最終陰道分娩及剖宮產(chǎn)分娩均有報道[5，27，28，33～36]。極少數(shù)的病例在孕期出現(xiàn)PMP的復(fù)發(fā)，但是結(jié)局良好[39]。由于剖宮產(chǎn)可能導(dǎo)致癌細(xì)胞擴(kuò)散和腹部切口內(nèi)植入，更推薦陰道分娩。如果由于產(chǎn)科原因需要行剖宮產(chǎn)，應(yīng)優(yōu)先選擇腹壁縱切口，以利于PMP復(fù)發(fā)需要再次行CRS的情況[38]。

5 總結(jié)與展望

PMP是一種罕見的臨床綜合征，PMP女性患者50%發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，但多為表面播散種植，其中50%為表面浸潤。PMP首選CRS聯(lián)合HIPEC治療，CRS術(shù)中保留卵巢均嚴(yán)格遵循卵巢無病變的原則。多項研究表明有選擇性保留卵巢是可行的，不影響PMP患者的生存率和復(fù)發(fā)率，并有成功生育的報道。但PMP保留卵巢的治療臨床病例分散，研究處于初始階段，目前臨床研究均為回顧性研究或個例報道，入組數(shù)據(jù)少，可能影響研究結(jié)果，需要更多高質(zhì)量的前瞻性研究進(jìn)一步探討。

表1 PMP保留卵巢情況