超聲引導(dǎo)下熱消融治療甲狀腺疾病的研究進(jìn)展*

彭曉琳 綜述 趙 璐 宋 牧 審校

(南方醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院甲乳疝科，佛山 528244)

隨著高頻超聲的普及和發(fā)展，甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率可達(dá)20%～65%，僅約5%為惡性，并以乳頭狀癌居多[1,2]。雖然大多數(shù)為良性結(jié)節(jié)，但部分患者會(huì)出現(xiàn)結(jié)節(jié)相關(guān)局部癥狀或美觀問(wèn)題，需要干預(yù)治療。熱消融是一項(xiàng)新興的腫瘤微創(chuàng)介入治療技術(shù)，根據(jù)基本原理及設(shè)備的不同，主要分為射頻消融、微波消融、激光消融三類(lèi)。超聲引導(dǎo)下熱消融治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，逐漸得到臨床認(rèn)可，并用于甲狀腺良性結(jié)節(jié)、低危甲狀腺微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)等的治療[3～5]。其中微波消融在原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)治療中也有開(kāi)展[6]。本文對(duì)超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)在甲狀腺疾病治療中的應(yīng)用及研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 射頻消融

1.1 射頻消融的工作原理

射頻消融是在超聲引導(dǎo)下將消融電極植入病灶內(nèi)，并施以頻率<30 MHz的高頻交變電流，激發(fā)組織內(nèi)離子極速振蕩摩擦生熱，當(dāng)溫度達(dá)到60 ℃以上時(shí)組織內(nèi)細(xì)胞發(fā)生不可逆性壞死，壞死組織被機(jī)體自主吸收，從而達(dá)到病灶原位滅活目的[7]。

1.2 射頻消融治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的臨床應(yīng)用

2015年Deandrea等[8]報(bào)道意大利和韓國(guó)兩中心隨機(jī)對(duì)照研究，納入80例實(shí)性、有壓迫癥狀的無(wú)功能結(jié)節(jié)(體積10～20 ml)，40例行射頻消融治療，40例隨訪觀察(對(duì)照組)，隨訪6個(gè)月，射頻消融組結(jié)節(jié)體積從(15.1±3.1)ml縮小至(4.2±2.7)ml(P<0.0001)，美容評(píng)分從3.6±0.5降至1.7±0.8(P<0.0001)，壓迫癥狀評(píng)分從3.6±1.9降至0.4±0.7(P<0.0001)，均無(wú)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，而對(duì)照組結(jié)節(jié)體積無(wú)明顯變化[(14.4±3.3)ml vs.(15.2±3.5)ml，P>0.05]。Dobnig等[9]2018年報(bào)道一項(xiàng)納入277例361個(gè)甲狀腺良性結(jié)節(jié)的大型前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)節(jié)基線體積為13.8±15.9 ml，射頻消融治療后3個(gè)月和12個(gè)月分別檢測(cè)300個(gè)和154個(gè)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)體積縮小率(volume reduction rate，VRR)分別為(68±16)%和(82±13)%，癥狀和美容評(píng)分均得到顯著改善(P<0.001)。此外，亞組分析顯示，術(shù)后12個(gè)月較小結(jié)節(jié)(≤10 ml)和以囊性為主的結(jié)節(jié)VRR明顯較高(P<0.001)。目前射頻消融廣泛應(yīng)用于有癥狀的或術(shù)后殘余復(fù)發(fā)的甲狀腺良性結(jié)節(jié)治療，其安全性和有效性已通過(guò)許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)得到證實(shí)[8,10～13]，可作為手術(shù)治療的替代方案。尤其對(duì)于既往有甲狀腺葉切除史或雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)患者，射頻消融后甲狀腺功能與治療前比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，有效保留甲狀腺功能[14,15]。

比較性研究顯示射頻消融比其他消融的VRR高。Hu等[16]比較72例射頻消融與100例微波消融治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)，2組術(shù)后1、3個(gè)月VRR無(wú)顯著性差異，而術(shù)后6、12個(gè)月射頻組VRR均高于微波組(P=0.038，0.029)。Cesareo等[17]的隨機(jī)對(duì)照研究納入有壓迫癥狀或美容問(wèn)題的孤立無(wú)功能甲狀腺結(jié)節(jié)60例，隨機(jī)分為射頻消融和激光消融組，射頻組術(shù)后6個(gè)月VRR明顯高于激光組[64.3%(95%CI：57.5%～71.2%) vs. 53.2%(95%CI：47.2%～95.2%，P=0.02]，但2組治療成功率(VRR>50%)、壓迫癥狀或美容評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ha等[18]的meta分析納入10項(xiàng)研究184例甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者，結(jié)果顯示射頻消融與激光消融術(shù)后6個(gè)月平均VRR分別為77.8%(95%CI：67.7%～88.0%)、49.5%(95%CI：26.7%～72.4%)。Guo等[19]納入5項(xiàng)研究的meta分析中，射頻消融(n=956)和微波消融(n=938)術(shù)后3、6個(gè)月VRR差異無(wú)顯著性，而12個(gè)月射頻消融VRR明顯高于微波消融(86.2% vs. 80.0%，P=0.036)。

綜上，射頻消融可以安全、有效地應(yīng)用于良性甲狀腺結(jié)節(jié)，且術(shù)后6個(gè)月以后的VRR優(yōu)于微波、激光消融。

1.3 射頻消融在甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的應(yīng)用

射頻消融在甲狀腺惡性腫瘤治療上的研究相對(duì)較少，目前主要應(yīng)用于局部復(fù)發(fā)甲狀腺癌、低危型孤立性甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的治療。2019年Chung等[20]報(bào)道射頻消融治療29例46個(gè)局部復(fù)發(fā)性甲狀腺癌，因再次手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)高而選擇射頻消融，隨訪5年以上，VRR為(99.5±2.9)%，91.3%(42/46)在最終評(píng)估時(shí)完全消失，血甲狀腺球蛋白水平由(2.55±4.7)ng/dl降至(0.75±1.83)ng/dl(P<0.001)，且隨訪期間無(wú)消融相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，證實(shí)射頻消融治療局部復(fù)發(fā)甲狀腺癌的安全性和有效性。Yan等[21]回顧性分析884例單病灶低危型PTMC，其中射頻消融424例，甲狀腺葉切除術(shù)460例，傾向性評(píng)分匹配后2組各332例，中位隨訪48.3月(四分位數(shù)間距23.2)，局部腫瘤進(jìn)展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、腫瘤殘留和4年無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異無(wú)顯著性(P>0.05)，但射頻消融組手術(shù)時(shí)間短，失血量少，住院時(shí)間短，費(fèi)用低，并發(fā)癥發(fā)生率低(P<0.001)，同時(shí)最大限度地保留了正常的甲狀腺腺體，認(rèn)為射頻消融可能是現(xiàn)有低危型PTMC治療方案的一種替代手段。Guang等[22]對(duì)33例甲狀腺癌甲狀腺全切術(shù)和放射性碘治療后54個(gè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶(經(jīng)皮活檢證實(shí))行射頻消融治療，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)在消融區(qū)中心及邊緣進(jìn)行穿刺活檢，結(jié)果消融部位均無(wú)復(fù)發(fā)。隨訪(21±4)月，61.1%(33/54)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全消失，38.9%(21/54)仍為小瘢痕樣病灶，無(wú)即刻或遠(yuǎn)期重大并發(fā)癥發(fā)生。在最后一次隨訪中，血甲狀腺球蛋白水平顯著下降[(10.2±5.1)ng/ml vs. (1.1±0.8) ng/ml，P<0.001]。作者認(rèn)為射頻消融可以根除頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，減少再次頸淋巴結(jié)清掃術(shù)帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥。

射頻消融在甲狀腺良性結(jié)節(jié)治療上效果是值得肯定的，但在甲狀腺惡性腫瘤的治療上尚存在爭(zhēng)議：消融電極經(jīng)皮穿刺至病灶，不能排除腫瘤細(xì)胞沿針道轉(zhuǎn)移可能[23]；消融后大量壞死細(xì)胞釋放可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)改變[24]，是否再次引起腫瘤復(fù)發(fā)，還需大量基礎(chǔ)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。但對(duì)于有手術(shù)禁忌或不愿接受手術(shù)者，射頻消融不失為良好選擇。腫瘤未接近包膜和無(wú)周?chē)M織侵犯的低危型單灶微小癌，與周?chē)匾K器有足夠安全的操作空間的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，經(jīng)充分評(píng)估后可考慮熱消融治療。

2 微波消融

2.1 微波消融的工作原理

微波消融基本原理與射頻消融相似，即利用水分子在高頻電磁場(chǎng)(頻率主要為915 MHz或2450 MHz)下激烈振動(dòng)產(chǎn)生的高溫效應(yīng)致使靶組織內(nèi)細(xì)胞凝固性壞死[25,26]。因微波消融是使組織直接加熱，與射頻消融相比，受血液灌注冷卻影響小，組織受破壞范圍更廣且均勻。

2.2 微波消融治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的臨床應(yīng)用

微波消融在甲狀腺良性結(jié)節(jié)的治療上同樣也得到臨床廣泛證實(shí)和認(rèn)可。Zheng等[27]的meta分析納入9項(xiàng)研究1461例1845個(gè)甲狀腺良性結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示微波消融治療后3、6、12個(gè)月平均VRR分別為54.3%(95%CI：45.3%～63.3%)、73.5%(95%CI：66.7%～80.3%)、88.6%(95%CI：84.9%～92.4%)，總并發(fā)癥、主要并發(fā)癥和次要并發(fā)癥分別為52.4%(95%CI：29.8%～74.9%)、4.8%(95%CI：2.7%～7.0%)和48.3%(95%CI：31.2%～65.4%)。Khanh等[28]報(bào)道微波消融治療40例42個(gè)巨大甲狀腺良性結(jié)節(jié)(≥3 cm)，3、6和12個(gè)月平均VRR分別為75.1%、85.2%和96.4%。Dong等[29]回顧性分析直徑>4 cm甲狀腺良性結(jié)節(jié)資料，48例行微波消融，53例行甲狀腺葉切除，微波消融組術(shù)后12個(gè)月VRR為(90±5)%。因此，對(duì)于體積較大(≥3 cm)的實(shí)性或?qū)嵭詾橹鞯幕旌闲粤夹越Y(jié)節(jié)，采用“移動(dòng)消融”法進(jìn)行微波消融治療可能成為一種趨勢(shì)[26]。

2.3 微波消融在甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的應(yīng)用

在甲狀腺微小癌和頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)治療方面，多項(xiàng)研究顯示，微波消融可使腫瘤變性、縮小甚至完全消失，可能是PTMC[30～33]、無(wú)法或拒絕再次手術(shù)的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[34～36]患者的一種替代治療選擇。Lu等[33]報(bào)道微波消融治療73例單灶PTMC，目標(biāo)消融區(qū)超過(guò)腫瘤邊緣(通過(guò)對(duì)比增強(qiáng)超聲判斷)，以避免邊緣殘留和復(fù)發(fā)，39例術(shù)后3或6個(gè)月對(duì)病灶處穿刺復(fù)查，病理顯示均無(wú)非典型或惡性濾泡細(xì)胞，73例術(shù)后12個(gè)月中位VRR為80.28%(-7.43%，100%)，21.92%(16/73)腫瘤完全消失，無(wú)嚴(yán)重或永久性并發(fā)癥。Han等[34]對(duì)37例甲狀腺乳頭狀癌98個(gè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)采用多點(diǎn)多平面固定消融方法，腫瘤平均長(zhǎng)徑和短徑均明顯縮小(P<0.01)，消融部位無(wú)復(fù)發(fā)，除3例迷走神經(jīng)反射外，其余均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。微波消融治療甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的適應(yīng)證和技術(shù)仍待進(jìn)一步研究。

2.4 微波消融在原發(fā)性甲亢治療中的探索

利用微波消融可滅活局部組織的特點(diǎn)，模擬外科手術(shù)近全切除甲狀腺的原理，若科學(xué)合理地毀損大部分腺體，使甲狀腺素合成及分泌減少，理論上也能治愈甲亢。陳建發(fā)等[37]2017年報(bào)道微波消融治療30例原發(fā)性甲亢，甲狀腺Ⅰ～Ⅱ度腫大，隨訪6個(gè)月,100%(30/30)達(dá)到臨床顯效(甲亢癥狀消失，甲狀腺功能正常)，70%(21/30)甲狀腺VRR>50%，證實(shí)微波消融治療甲亢具有一定的有效性。杜小梅等[6]對(duì)比微波消融與131I治療原發(fā)性甲亢的效果，均為病程5年，規(guī)范抗甲狀腺藥物治療2年以上仍復(fù)發(fā)，甲狀腺Ⅲ度腫大患者，臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)為，除眼部癥狀外，甲亢癥狀基本消失，體征及游離T3、游離T4恢復(fù)正常，結(jié)果顯示治療6個(gè)月微波消融組臨床治愈率顯著高于131I治療組[90%(38/42)vs. 69%(24/35)，P<0.05]，隨訪24個(gè)月，2組各有1例復(fù)發(fā)，終身性甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)微波消融組明顯降低(2.4% vs. 34.3%，P<0.05)。由此可見(jiàn)，微波消融治療原發(fā)性甲亢具有潛在的優(yōu)勢(shì)，但目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究尚處于初步探索階段，缺乏規(guī)范的操作流程標(biāo)準(zhǔn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。

3 激光消融

3.1 激光消融的工作原理

激光消融是將輻射到目標(biāo)組織的光能轉(zhuǎn)化為組織分子動(dòng)能振動(dòng)摩擦，通過(guò)高溫使局部組織蛋白質(zhì)發(fā)生凝固性壞死、炭化、汽化甚至蒸發(fā)的技術(shù)[38]。根據(jù)病灶大小和形狀設(shè)計(jì)插入光纖的路徑及數(shù)目，通過(guò)反復(fù)抽回、改變方向進(jìn)行多次照射以將目標(biāo)病變完全消融。

3.2 激光消融治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的臨床應(yīng)用

與上述兩種消融治療相比，激光消融在甲狀腺良性結(jié)節(jié)治療上引進(jìn)較晚，臨床應(yīng)用不多，可能與消融效率低、成本高、結(jié)節(jié)縮小不明顯等因素有關(guān)[38,39]。2014年P(guān)apini等[40]的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中，101例行激光消融，99例隨訪觀察，結(jié)果顯示激光消融組67.3% VRR>50%，且甲狀腺功能及自身免疫功能無(wú)明顯變化。Pacella等[41]的多中心研究納入1534個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行激光治療1837次，治療12個(gè)月結(jié)節(jié)體積從基線時(shí)的(27±24)ml降至(8±8)ml(P<0.001)，VRR 48%～96%，(72±11)%，并發(fā)癥17例(0.9%)，未觀察到甲狀腺功能或自身免疫的變化，證實(shí)激光消融是一種臨床有效、可重復(fù)、快速的門(mén)診手術(shù)。由于激光消融熱場(chǎng)控制精準(zhǔn)性高[38]，比較適合于小結(jié)節(jié)消融，以避免周?chē)^(guò)多正常組織和神經(jīng)的損傷。

3.3 激光消融在甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的應(yīng)用

對(duì)于甲狀腺惡性腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，激光消融和射頻消融、微波消融一樣尚處于初步探索階段，可考慮作為手術(shù)后療效不滿意或拒絕手術(shù)患者的一種選擇[42～44]。但在減少PTMC體積方面，激光消融效果并不如射頻和微波消融。Choi等[45]納入11項(xiàng)研究715例PTMC的meta分析中，激光消融平均VRR為88.6%，而射頻消融為99.3%，微波消融為95.3%(P<0.001)。

4 小結(jié)

盡管每種熱消融技術(shù)的工作原理及基本特征(表1)不盡相同，但都是在實(shí)時(shí)影像引導(dǎo)下將病灶精準(zhǔn)快速滅活，最大限度地減少正常組織的損傷，符合現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求。

表1 熱消融技術(shù)的基本特征[38]

對(duì)于甲狀腺良性結(jié)節(jié)，熱消融治療是安全有效的，且住院時(shí)間、患者滿意度、術(shù)后生活質(zhì)量等均優(yōu)于常規(guī)手術(shù)[46]，有望成為甲狀腺良性結(jié)節(jié)一線治療方法；對(duì)于甲狀腺惡性腫瘤，熱消融可能是低危原發(fā)性PTMC、局部復(fù)發(fā)甲狀腺癌或頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)患者手術(shù)的合適選擇；對(duì)于復(fù)發(fā)難治性甲亢患者，可考慮微波消融聯(lián)合藥物全程管理。射頻消融的6個(gè)月后VRR比微波、激光消融高，體積較大結(jié)節(jié)使用微波消融在效率上更具有優(yōu)勢(shì)，而體積較小者更適合精準(zhǔn)性相對(duì)高的激光消融，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況合理選擇消融方式。無(wú)論選擇何種消融方式，均應(yīng)在術(shù)前嚴(yán)格評(píng)估合適的納入標(biāo)準(zhǔn)，并取得患者充分知情同意及配合。需要注意的是，胸骨后巨大甲狀腺腫，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或短期內(nèi)進(jìn)行性增大的微小癌，病灶位于Ⅵ區(qū)的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，以及合并嚴(yán)重凝血功能障礙或重要臟器功能不全患者，均為熱消融禁忌[5]。關(guān)注消融術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥如神經(jīng)或氣管損傷、血腫、Horner綜合征和腫瘤未控等[3]。未來(lái)通過(guò)不斷總結(jié)及規(guī)范熱消融治療甲狀腺疾病的流程，提高治療合理性、安全性及有效性，才能充分發(fā)揮熱消融治療優(yōu)勢(shì)。