聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）臨床應用中國專家共識

中國臨床腫瘤學會（CSCO）　中國抗淋巴瘤聯(lián)盟（UCLI）中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會中華醫(yī)學會血液學分會（CSH）白血病·淋巴瘤學組　中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會

·專家共識·

聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）臨床應用中國專家共識

中國臨床腫瘤學會（CSCO）中國抗淋巴瘤聯(lián)盟（UCLI）中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會
中華醫(yī)學會血液學分會（CSH）白血病·淋巴瘤學組中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會

關(guān)鍵詞聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子發(fā)熱性中性粒細胞減少

聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhGCSF）是重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）的長效劑型，是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共價結(jié)合聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）而形成的一種蛋白質(zhì)。

PEG-rhG-CSF于1999年由美國Amgen公司首先研發(fā)，2002年美國食品與藥品管理局（FDA）批準上市，商品名Neulasta?（Pegfilmgrastim）。2012年日本也批準了PEG-rhG-CSF臨床應用，2012年中國食品與藥品管理局（CFDA）批準PEG-rhG-CSF上市。2015年10月齊魯制藥有限公司的新瑞白（PEG-rhGCSF）也被CFDA獲批上市（表1）。

1　藥理特征

PEG-rhG-CSF是利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的長效重組人粒細胞刺激因子，聚乙二醇（polyethylene gly?col，PEG）是一類無毒的水溶性中性多聚體，具有良好的生物相容性，被廣泛應用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。PEG-rhG-CSF是rhG-CSF和單甲氧基聚乙二醇的共價結(jié)合體，分子量38.8 kD，T1/2=48 h，EC50=8 ng/mL，較傳統(tǒng)rhG-CSF半衰期明顯延長，血漿濃度更加穩(wěn)定。由于分子量大，藥物的生物穩(wěn)定性增強，不易被酶解，其免疫原性與抗原性降低，不易產(chǎn)生中和性抗體［1］。

PEG-rhG-CSF通過與特異性細胞表面受體結(jié)合，作用于造血干/祖細胞，刺激粒系單核系祖細胞的增殖、分化以及同時激活終末細胞。

傳統(tǒng)rhG-CSF主要通過腎小球進行濾過清除，而PEG-rhG-CSF主要通過中性粒細胞（neutrophil）胞吞作用清除，血漿清除率與中性粒細胞計數(shù)直接相關(guān)。一項379例實體腫瘤和淋巴瘤患者的藥代動力學研究結(jié)果表明，PEG-rhG-CSF的藥代動力學與劑量呈非線性相關(guān)，隨劑量增大清除率降低。除了中性粒細胞數(shù)量，體質(zhì)量也是一個因素。對接受固定劑量PEG-rhG-CSF的患者，體質(zhì)量高者藥物清除更快。試驗觀察表明PEG-rhG-CSF半衰期變化范圍較大，皮下注射PEG-rhG-CSF后，半衰期為15～80 h［1］。

在PEG-rhG-CSF的藥代動力學未觀察到性別差異。老年患者（年齡>65歲）的藥代動力學與年輕患者（年齡<65歲）相比也未觀察到差異。肝腎功能不全患者對PEG-rhG-CSF的藥代動力學無影響，安全性較好［1］。

2　臨床應用

PEG-rhG-CSF是防治腫瘤放/化療引起的中性粒細胞減少或缺乏癥的有效藥物，廣泛應用于常規(guī)放/化療、劑量密集性化療、造血干細胞移植前外周血干細胞（peripheral blood stem cells，PBSC）動員及移植后造血功能的重建。PEG-rhG-CSF比傳統(tǒng)rhG-CSF臨床應用更加方便、穩(wěn)定、高效。

表1　全球rhG-CSF及PEG-rhG-CSF制劑分類Table 1 Global classifying categories of rhG-CSF and PEG-rhG-CSF products

中性粒細胞減少或缺乏癥是細胞毒類化療藥物和腫瘤靶向藥物主要的劑量限制性不良反應，其減少程度和持續(xù)時間與患者感染風險密切相關(guān)。發(fā)熱性中性粒細胞缺乏癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）通常被定義為中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）<0.5×109/L，或ANC<1.0×109/L且預計在48 h內(nèi)<0.5×109/L，同時患者單次口腔溫度≥38.5℃或≥38.0℃且持續(xù)1 h以上，或腋下溫度>38.5℃持續(xù)1 h以上?；颊叱霈F(xiàn)FN后可能導致化療藥物劑量降低或治療延遲從而降低臨床療效，也可出現(xiàn)嚴重感染并發(fā)癥，甚至死亡。FN已成為惡性腫瘤放化療最常見的并發(fā)癥之一。

臨床研究表明PEG-rhG-CSF單次給藥后可升高中性粒細胞絕對值，且效果比多次給予傳統(tǒng)rhG-CSF更強，維持的時間更長。一個化療周期僅需一次給藥，減少注射次數(shù)，提高了患者的依從性。臨床薈萃分析結(jié)果表明，對發(fā)熱性中性粒細胞減少或缺乏癥患者，在使用廣譜抗菌藥物的基礎(chǔ)上加用PEG-rhGCSF可以縮短Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少的持續(xù)時間、抗菌藥物的應用時間以及患者的住院時間，在一定程度上減少FN相關(guān)不良事件的發(fā)生，降低感染相關(guān)死亡率。

美國、歐洲、加拿大等國家的學術(shù)機構(gòu)均已制定相應的rhG-CSF在腫瘤化療中的應用指南，但是尚無PEG-rhG-CSF共識及指南。為此，中國臨床腫瘤學會（CSCO）參照國際權(quán)威學術(shù)機構(gòu)的指南和我國的臨床研究結(jié)果制定本專家共識。

2.1PEG-rhG-CSF在腫瘤放化療后粒細胞減少及缺乏癥中的預防應用

2.1.1一級預防預防性使用PEG-rhG-CSF可減少FN的發(fā)生風險、嚴重程度和持續(xù)時間。已有臨床研究證實，與安慰劑相比，預防性應用PEG-rhG-CSF，可以顯著降低患者FN的發(fā)生率、縮短住院時間、減少靜脈抗菌藥物的使用；應用PEG-rhG-CSF治療的患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少的平均持續(xù)時間與應用rhG-CSF治療無顯著性差異?；仡櫺匝芯匡@示，預防性應用PEG-rhG-CSF可使腫瘤患者化療后出現(xiàn)FN的風險降低50%，同時不影響抗腫瘤治療的療效和患者的總生存［2］。

對于接受高FN風險化療方案的患者，無論治療目的是治愈、延長生存期或是改善疾病相關(guān)癥狀，均建議其預防性使用PEG-rhG-CSF。

2.1.2二級預防若在前一個化療周期中患者發(fā)生FN或劑量限制性中性粒細胞減少及缺乏癥，則下一個化療周期可以考慮預防性使用PEG-rhG-CSF。在姑息性化療中，如患者具有發(fā)生FN的風險，可考慮使用PEG-rhG-CSF；若風險由化療方案引起，可降低化療藥物劑量。對于低度FN風險的患者，不予常規(guī)預防性使用PEG-rhG-CSF。若患者正在接受治愈性化療或術(shù)后輔助化療，但存在FN等可能導致死亡的不良預后因素時，也應考慮預防性使用PEG-rhG-CSF。

當劑量密集或劑量增強方案化療可以改善患者預后，而減量化療或延遲化療卻可導致預后不良時則應該考慮預防性使用PEG-rhG-CSF。當提高標準化療方案中藥物的劑量或者給藥密度均不能改善患者預后，尤其姑息性化療，若患者出現(xiàn)嚴重骨髓毒性，下個周期化療時應將減低化療藥物劑量作為主要措施。

2011年一項Meta分析，對接受實體瘤或淋巴瘤化療的成年患者使用PEG-rhG-CSF進行一級預防，發(fā)現(xiàn)PEG-rhG-CSF能顯著降低粒細胞減少及缺乏性發(fā)熱的風險。一項基于5個臨床試驗的聚乙二醇非格司亭和非格司亭的對比報道，聚乙二醇非格司亭較非格司亭可更有效地降低粒細胞減少及缺乏性發(fā)熱的風險（RR 0.66；95% CI：0.44～0.98）［3］。

一項系統(tǒng)回顧839篇關(guān)于PEG-rhG-CSF預防腫瘤化療患者中性粒細胞減少及缺乏癥的療效、有效性和安全性的文獻結(jié)果顯示，預防性使用PEG-rhGCSF較未預防性使用組能顯著減少FN和CIN發(fā)生率。大多數(shù)研究顯示出PEG-rhG-CSF比rhG-CSF有更好的療效，尤其是在降低CIN、FN、住院率、抗菌藥物使用率以及不良事件的發(fā)生率方面表現(xiàn)更為優(yōu)異［4］。

2.1.3PEG-rhG-CSF對放療導致的粒細胞減少及缺乏癥的預防性應用2009年WHO的一個專家小組推薦使用rhG-CSFs治療放射線導致的造血低下綜合癥。建議對以下患者考慮細胞因子治療：暴露于≥2Gy和/或總淋巴細胞計數(shù)明顯減少或者預期中性粒細胞計數(shù)<0.5×109/L，并持續(xù)時間≥7 d。推薦的細胞因子治療開始時間為治療暴露后24 h內(nèi)。2012年歐美放療協(xié)會推薦PEG-rhG-CSF在大劑量放療后1～2 d內(nèi)應用［5］。

2.2腫瘤放化療后粒細胞減少及缺乏癥時應用PEG-rhG-CSF治療

對于接受預防性使用PEG-rhG-CSF的患者出現(xiàn)粒細胞減少及缺乏癥后，應繼續(xù)使用PEG-rhG-CSF進行治療。對于未接受預防性使用PEG-rhG-CSF的患者，若存在不良因素應考慮使用PEG-rhG-CSF治療。不良因素包括：重度中性粒細胞缺乏癥（AN?CM<1.0×109/L）或持續(xù)時間較長的中性粒細胞減少（>10 d）、年齡>65歲、原發(fā)腫瘤控制不佳、肺炎、敗血癥、侵襲性真菌感染或其他臨床感染、治療期間或既往治療過程中發(fā)生過嚴重中性粒細胞減少及缺乏癥等。

2.3造血干細胞動員和造血干細胞移植（hematopoi?etic stem cell transplantation，HSCT）后重建

rhG-CSF用作外周血造血干細胞動員的療效和安全性已非常確切，圍繞PEG-rhG-CSF方便、安全、穩(wěn)定、高效的特點，近幾年P(guān)EG-rhG-CSF在動員PB?PC方面的應用不在少數(shù)，PubMed上發(fā)表有關(guān)PEG-rhG-CSF用于PBPC的動員論文多達49篇。

國外一項PEG-rhG-CSF動員外周血祖細胞在自體造血干細胞移植的療效和安全性的隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗中，90例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者分別納入PEG-rhG-CSF 6 mg或12 mg組，或rhG-CSF 5 μg/kg/天組。結(jié)果表明，6 mg或12 mg PEG-rhGCSF對NHL患者外周血造血干細胞動員更有效［6］。另外一項25例PEG-rhG-CSF與挽救性化療相結(jié)合的開放性Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，化療后所有患者發(fā)生Ⅳ度中性粒細胞減少，持續(xù)時間1.5（1～3）d。僅8%（2/25）的患者需止痛藥物治療。所有患者的CD34+細胞均得到很好動員［7］。

另外，異基因造血干細胞移植的患者采用PEG-rhG-CSF作為動員劑的研究結(jié)果顯示，所有造血干細胞采集均順利進行，80%的供者行一次造血干細胞采集即可，表明異基因外周血造血干細胞采集動員可應用單劑量PEG-rhG-CSF［8］。

越來越多的臨床試驗表明，單劑量PEG-rhGCSF在HSCT中對PBPC動員方面具有方便、高效、安全的優(yōu)勢，對HSCT后的重建，PEG-rhG-CSF能提早恢復血小板和中性粒細胞的數(shù)目［9］。

2.4給藥方法

PEG-rhG-CSF的預防給藥方式為皮下注射，每個化療周期給藥1次，劑量6 mg/次。一般化療結(jié)束后24～48 h給藥。PEG-rhG-CSF特別適用于2周化療方案和3周化療方案的患者，如4周化療方案可應用二次PEG-rhG-CSF。

PEG-rhG-CSF用于HSCT動員時，一次皮下給藥劑量為6 mg或12 mg。也可按患者體質(zhì)量，以100 μg/kg 或200 μg/kg進行個體化治療。

嬰兒、兒童和體質(zhì)量低于45kg的患者，以100μg/kg進行個體化治療。嚴重腎臟功能損害對藥物代謝無影響，因此對腎臟功能有障礙患者，無需調(diào)整給藥劑量［10］。

3　注意事項及不良反應

同步放化療或放療過程中預防性使用PEG-rhG-CSF療效尚未得到評估，因此本共識不推薦。無論是rhG-CSF，還是PEG-rhG-CSF均不能在化療期間應用。經(jīng)rhG-CSF激活后，骨髓造血功能更易受到化療藥物的損傷，非但達不到升高ANC的治療作用，造血功能相反還會進一步惡化。

使用PEG-rhG-CSF過程中應注意血常規(guī)的監(jiān)測，建議在使用后第5～7 d進行血常規(guī)檢查。

若使用PEG-rhG-CSF出現(xiàn)過敏癥狀或疑似過敏癥狀，需對癥治療；如重復使用后過敏癥狀仍然出現(xiàn)，建議停止使用。

主要不良反應為骨痛，均為一過性不良反應?？墒褂脤σ阴０被雍头晴摅w類抗炎藥物或其他治療包括使用抗組胺藥與阿片類藥物進行對癥治療，或減少PEG-rhG-CSF劑量。

PEG-rhG-CSF在妊娠婦女中尚無充分和良好對照的研究，孕婦使用的安全性尚未明確。目前尚不清楚本品是否從母乳分泌，故哺乳婦女慎用。

本共識制定專家委員會成員

執(zhí)筆：馬軍（哈爾濱血液病腫瘤研究所）

朱軍（北京大學腫瘤醫(yī)院）

徐兵河（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）

審閱：于金明（中華放射腫瘤專業(yè)委員會主任委員、

中國抗癌協(xié)會放療專業(yè)委員會候任主任委員）

專家組成員：（按姓氏筆劃排序）

于金明（山東省腫瘤醫(yī)院）

王哲海（山東省腫瘤醫(yī)院）

石遠凱（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）

馮繼鋒（江蘇省腫瘤醫(yī)院）

江澤飛（中國人民解放軍第307醫(yī)院）

李進（上海天佑醫(yī)院）

李建勇（江蘇省人民醫(yī)院）

吳一龍（廣東省人民醫(yī)院）

吳德沛（蘇州大學附屬第一醫(yī)院）

沈志祥（上海交通大學醫(yī)學院瑞金醫(yī)院）

張力（中山大學腫瘤醫(yī)院）

林桐榆（中山大學腫瘤醫(yī)院）

周彩存（同濟大學醫(yī)學院腫瘤研究所）

侯明（齊魯醫(yī)院）

姜文奇（中山大學腫瘤醫(yī)院）

秦叔逵（中國人民解放軍第八一醫(yī)院）

黃慧強（中山大學腫瘤醫(yī)院）

黃誠（福建省腫瘤醫(yī)院）

蔡三軍（復旦大學腫瘤醫(yī)院）

參考文獻

[1] Yang BB, Kido A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim[J]. Clin Pharmacokinet, 2011, 50(5):295-306.

[2] Almenar D, Mayans J, Juan O, et al. Pegfilgrastim and daily granulocyte colony-stimulating factor: patterns of use and neutropenia-related outcomes in cancer patients in Spain-results of the LEARN Study.[J]. Eur J Cancer Care, 2009, 18(3):280-286.

[3] Cooper KL, Madan J, Whyte S, et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta- analysis[J]. Bmc Cancer, 2011, 11(1):1-11.

[4] Pfeil AM, Allcott K, Pettengell R, et al. Efficacy, effectiveness and safety of long-acting granulocyte colony-stimulating factors for prophylaxis of chemotherapy- induced neutropenia in patients with cancer: a systematic review[J]. Support Care Cancer, 2015, 23(2): 525-545.

[5] Dainiak N, Gent RN, Carr Z, et al. First global consensus for evidence-based management of the hematopoietic syndrome resulting from exposure to ionizing radiation[J]. Disaster Med Public Health Prep, 2011, 5(3):202-212.

[6] Russell N, Mesters R, Schubert J, et al. A phase 2 pilot study of pegfilgrastim and filgrastim for mobilizing peripheral blood progenitor cells in patients with non-Hodgkin's lymphoma receiving chemotherapy[J]. Haematologica, 2008, 93(3):405-412.

[7] Alessandro I, Monica T, Francesca B, et al. Phase II study of a single pegfilgrastim injection as an adjunct to chemotherapy to mobilize stem cells into the peripheral blood of pretreated lymphoma patients[J]. Haematologica, 2005, 90(2):225-231.

[8] Kroschinsky F, Holig K, Poppe T K, et al. Single-dose pegfilgrastim for the mobilization of allogeneic CD34+ peripheral blood progenitor cells in healthy family and unrelated donors[J]. Haematologica, 2005, 90(12):1665-1671.

[9] Molineux G, Kinstler O , Briddell B, et al. A new form of Filgrastim with sustained duration in vivo and enhanced ability to mobilize PBPC in both mice and humans[J]. Exp Hematol, 1999, 27(12):1724-1734.

[10] Yang BB, Kido MA, Salfi M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim in subjects with various degrees of renal function[J]. J Clin Pharmacol, 2008, 48(9):1025-1031.

（2016-02-01收稿）

（2016-03-20修回）

（編輯：鄭莉校對：邢穎）

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.07.239

作者單位：哈爾濱血液病腫瘤研究所（哈爾濱市150010）

通信作者：馬軍majun0322@126.com