46XY性發(fā)育異常并發(fā)無(wú)性細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)再治療1例

謝青文 馮導(dǎo)

患者女，31歲。因“無(wú)性細(xì)胞瘤根治術(shù)后10個(gè)月，發(fā)現(xiàn)盆腔包塊3 d”于2021年3月23日入住杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院。患者既往體健，自訴幼年時(shí)曾被診斷為始基子宮，從無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，23歲結(jié)婚，有性生活史；父母親體健，近親結(jié)婚，母親否認(rèn)孕期使用特殊藥物，有一妹妹與弟弟，其中妹妹性別與月經(jīng)均正常。2020年2月患者出現(xiàn)下腹脹痛伴尿頻，2020年3月患者至本院超聲檢查提示：盆腔內(nèi)不均質(zhì)低回聲團(tuán)（約14.99 cm×8.03 cm），雙腎未見(jiàn)明顯異常?；颊呔芙^治療。2020年5月患者復(fù)查增強(qiáng)MRI提示：盆腔占位，惡性腫瘤考慮，右側(cè)髂外動(dòng)脈旁、右側(cè)腹股溝子宮主韌帶走行區(qū)異常密度影，侵犯或轉(zhuǎn)移可能。生殖激素常規(guī)+抗繆勒管激素檢查示：卵泡刺激素16.40 mU/ml，促黃體生成素 43.19 mU/ml，雌二醇 31.00 pg/ml，睪酮 3.76 ng/ml，抗繆勒管激素＞23.60 ng/ml，人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）211.40 mU/ml。腫瘤指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，接受住院治療。查體：生命體征平穩(wěn)，身高163 cm，體重60 kg，智力正常，聲音柔和，外表呈女性第二性征，雙乳發(fā)育良好，乳暈色淺，乳頭凹陷，無(wú)腋毛，外生殖器呈女性幼稚型，無(wú)陰毛，雙側(cè)大陰唇外觀無(wú)殊，小陰唇發(fā)育不良，尿道外口無(wú)異常。婦科檢查：陰道為盲端，可容納兩指，長(zhǎng)度7 cm，未觸及宮頸?；颊吲懦勺C后行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)盆腔內(nèi)一大小16 cm×15 cm×15 cm包塊，表面暗紫色，形態(tài)不規(guī)則，界清，質(zhì)硬，分離粘連后見(jiàn)包塊來(lái)源于左側(cè)附件區(qū)，蒂部扭轉(zhuǎn)3圈，右側(cè)附件區(qū)見(jiàn)3 cm×2 cm×1.5 cm大小質(zhì)硬包塊，見(jiàn)一輸卵管樣組織，無(wú)傘端，盆腔未見(jiàn)子宮。術(shù)中快速冷凍切片報(bào)告考慮生殖細(xì)胞腫瘤，傾向于無(wú)性細(xì)胞瘤。術(shù)后患者恢復(fù)良好，術(shù)后第2天復(fù)查HCG 14.1 mU/ml，卵泡刺激素27.83 mU/ml，雌二醇 8.00 pg/ml。術(shù)后病理學(xué)檢查提示：（盆腔腫塊）無(wú)性細(xì)胞瘤，可見(jiàn)脈管內(nèi)瘤栓，（右附件）男性性索成分（支持小管及間質(zhì)細(xì)胞），部分呈腺瘤樣增生，其余纖維增生，未見(jiàn)卵泡形成。免疫組化檢查示：CD117（+），八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4(recombinant octamer bind‐ing transcription factor 4,OCT4)（+），鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子（spalt like transcription fac‐tor 4,SALL4）（+），淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物[lymphatic endothelial marker(human)monoclonal antibody,D2-40]（+），hCG（-），胎盤(pán)堿性磷酸酶（placental alkaline phos‐phatase,PLAP）（+），細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原(nucleus related antigen,Ki-67)（約 60%～70%）?；颊咝型庵苎旧w核型分析示46XY（400帶，G帶），建議患者進(jìn)一步行基因檢查并行放化療，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕，術(shù)后患者不定期隨訪。

2021年3月患者來(lái)院復(fù)查，B超檢查提示：盆腔內(nèi)混合回聲包塊（7.69 cm×6.85 cm×5.58 cm），左腎盂積水。增強(qiáng)MRI提示：盆腔占位，結(jié)合病史考慮復(fù)發(fā)，考慮無(wú)性細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)?；颊咴俅稳朐?，而后行手術(shù)治療，術(shù)中見(jiàn)盆腔內(nèi)實(shí)性腫物10 cm×9 cm×9 cm，固定于左髂總動(dòng)脈分叉，被降結(jié)腸及部分乙狀結(jié)腸包繞，盆底腸管上可觸及質(zhì)硬腫塊6 cm×5 cm×5 cm，大網(wǎng)膜局部增厚，且腫瘤侵犯左側(cè)輸尿管下段約2 cm，遂行盆腔腫物切除+左半結(jié)腸部分切除+結(jié)腸造瘺+左側(cè)輸尿管再植+雙側(cè)輸尿管支架置入。術(shù)后病理學(xué)檢查：（盆腔腫物及部分降結(jié)腸）無(wú)性細(xì)胞瘤，累犯神經(jīng)及血管壁，侵及結(jié)腸漿膜下層，結(jié)腸兩端切緣陰性。（部分輸尿管）無(wú)性細(xì)胞瘤，侵及輸尿管外膜，輸尿管兩端切緣陰性。免疫組化同第一次手術(shù)病理報(bào)告。診斷：無(wú)性細(xì)胞瘤伴輸尿管、結(jié)腸轉(zhuǎn)移，無(wú)性細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，46XY性發(fā)育異常：完全性雄激素不敏感綜合征。術(shù)后行3個(gè)療程BEP方案（博來(lái)霉素+依托泊苷+順鉑）聯(lián)合化療，隨訪至2021年12月，患者一般情況良好，無(wú)復(fù)發(fā)跡象，密切隨訪中。

討論無(wú)性細(xì)胞瘤是起源于原始生殖細(xì)胞的一種惡性腫瘤，約占卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的32.8%[1]，好發(fā)于年輕女性，46XY性發(fā)育異常合并無(wú)性細(xì)胞瘤者報(bào)道較少見(jiàn)。因其發(fā)病率低，癥狀不典型，往往被漏診、誤診。增強(qiáng)MRI表現(xiàn)為較大的實(shí)性腫塊，部分見(jiàn)囊性變，強(qiáng)化后可見(jiàn)輕中度強(qiáng)化的條索狀分隔[2]。無(wú)性細(xì)胞瘤患者常伴有血清乳酸脫氫酶及hCG升高，結(jié)合影像學(xué)及血清學(xué)指標(biāo)可有助于診斷，但最終確診仍需依賴(lài)于病理學(xué)檢查及免疫組化。SALL4是診斷生殖細(xì)胞腫瘤的重要指標(biāo)，OCT4則對(duì)診斷無(wú)性細(xì)胞瘤具有很高的特異度和靈敏度，聯(lián)合CD117和PLAP更有助于診斷[3-4]。本例患者首次手術(shù)標(biāo)本免疫組化提示CD117(+)、OCT4(+)、PLAP(+)、SALL4(+)，結(jié)合病理、影像學(xué)表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)考慮無(wú)性細(xì)胞瘤診斷基本明確，二次手術(shù)標(biāo)本免疫組化結(jié)果與首次一致，確診短期復(fù)發(fā)。對(duì)于性腺惡性腫瘤的患者，應(yīng)進(jìn)行全面分期手術(shù)。一項(xiàng)180例無(wú)性細(xì)胞瘤患者的研究分析發(fā)現(xiàn)，接受最佳腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者總生存率更高，但對(duì)于Ⅲ/Ⅳ期患者，腫瘤減滅程度對(duì)其無(wú)病生存率無(wú)明顯影響[5]。無(wú)性細(xì)胞瘤惡性程度低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，但經(jīng)綜合治療后預(yù)后較好。1999年Brewer等[6]報(bào)道了96%無(wú)性細(xì)胞瘤患者經(jīng)BEP方案化療后得到緩解。近年來(lái)對(duì)于無(wú)性細(xì)胞瘤治療的研究進(jìn)一步肯定了BEP方案化療的地位。國(guó)內(nèi)報(bào)道無(wú)性細(xì)胞瘤術(shù)后輔助BEP方案化療的5年生存率超過(guò)90%，甚至100%[7]。本例患者首次手術(shù)后未接受化療，短期復(fù)發(fā)后經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅聯(lián)合BEP綜合治療后效果滿意，但仍需繼續(xù)隨訪。

性發(fā)育異常是一組染色體、性腺及附屬性器官發(fā)育異常的先天性疾病。性別分化由位于Y染色體上的性別決定區(qū)基因主導(dǎo)，與其他相關(guān)基因共同作用，引導(dǎo)胚胎性腺分化為睪丸或卵巢，進(jìn)一步?jīng)Q定性別[8]。2006年歐洲和美國(guó)兒科內(nèi)分泌協(xié)會(huì)根據(jù)染色體核型不同將性發(fā)育異常分為性染色體性發(fā)育異常、46XY性發(fā)育異常和46XX性發(fā)育異常[9]。46XY性發(fā)育異常主要包括睪丸發(fā)育異常、雄激素合成障礙、雄激素作用異常等等。本例患者原發(fā)閉經(jīng)，外生殖器呈女性，陰道盲端無(wú)子宮，性激素檢查提示睪酮偏高，抗繆勒管激素升高，病理提示睪丸組織，根據(jù)2019年國(guó)內(nèi)對(duì)于性發(fā)育異常的診斷及治療共識(shí)[10]，首先考慮完全性雄激素不敏感綜合征。完全性或不完全性雄激素不敏感綜合征是最常見(jiàn)的46XY性發(fā)育異常的種類(lèi)，但合并無(wú)性細(xì)胞瘤的報(bào)道少見(jiàn)。雄激素不敏感綜合征由Morris[11]在1953年首次報(bào)道，是一種X連鎖隱形遺傳病，由于X染色體上的性激素受體（androgen receptor，AR）基因突變致靶細(xì)胞對(duì)雄激素完全無(wú)反應(yīng)或部分無(wú)反應(yīng)。Wisniewski等[12]提出的完全性雄激素不敏感綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為：46XY，性腺為睪丸，外陰正常女性外觀，原發(fā)性閉經(jīng)，青春期后腋毛及陰道稀少甚至缺失，AR基因突變是確診的必要條件。本例患者臨床表現(xiàn)及染色體核型符合，但患者拒絕基因檢測(cè)，未明確AR基因是否發(fā)生突變。

46XY性發(fā)育異常往往伴隨性腺發(fā)育不良，青春期后發(fā)育不良的性腺發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，最常見(jiàn)的就是性腺母細(xì)胞瘤，30%的性腺母細(xì)胞瘤可發(fā)展為無(wú)性細(xì)胞瘤或精原細(xì)胞瘤。完全性雄激素不敏感綜合征以發(fā)育不良睪丸為主，其性腺癌變風(fēng)險(xiǎn)約為0.8%～2%[13]。2017年的一項(xiàng)292例具有Y染色體的性發(fā)育異?；颊咝韵偬讲橹?，總體腫瘤發(fā)生率為15.41%，而完全性雄激素不敏感綜合征的患者有79例，腫瘤發(fā)生率為15.19%，惡變率為30.0%，為性母細(xì)胞瘤、支持細(xì)胞瘤和精原細(xì)胞瘤，未報(bào)道合并無(wú)性細(xì)胞瘤的患者[14]。為了減少腫瘤發(fā)生概率，完全性雄激素不敏感綜合征患者建議在青春期后行異位睪丸切除術(shù)，術(shù)后可使用雌激素治療維持血清雌二醇濃度來(lái)減少骨質(zhì)疏松[15]。

目前對(duì)于完全性雄激素不敏感綜合征的撫養(yǎng)性別比較明確，認(rèn)為應(yīng)當(dāng)按照女性撫養(yǎng)，本例患者目前社會(huì)性別明確，社會(huì)適應(yīng)良好，應(yīng)尊重其性別選擇。性發(fā)育異常是少見(jiàn)的疾病，國(guó)內(nèi)外均建議聯(lián)合兒科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、泌尿外科聯(lián)合診療。