HR陽性/HER2陰性乳腺癌CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療
——《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2022版）》解讀

王曉稼 王薇

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一。僅在中國，2022年大約有34.1萬的乳腺癌新發(fā)病例，仍呈快速上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計激素受體（hormone receptor positive，HR）陽性/人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的70%。內(nèi)分泌治療作為該類乳腺癌治療的基石，其聯(lián)合CDK4/6抑制劑（cyclin dependent kinase 4/6 inhibi‐tor,CDK4/6i）治療已得到國內(nèi)外專家的一致共識，成為HR陽性/HER2陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療辦法。2022年4月8日，中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）如期召開大會，CSCO基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、兼顧診療產(chǎn)品的可及性、吸收精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新進(jìn)展，制定了符合中國國情的乳腺癌診斷和治療指南——《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2022版）》。該指南兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性及腫瘤治療的社會價值3個方面，主要基于國內(nèi)外臨床研究成果和CSCO專家意見，將乳腺癌的診療意見分為證據(jù)類別和推薦等級。根據(jù)證據(jù)特征和CSCO專家共識度制定證據(jù)類別，1A的證據(jù)源于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析、大型隨機對照研究（高水平證據(jù)），且得到CSCO專家一致共識（支持意見80%）；1B與1A證據(jù)特征一致，但是只得到CSCO專家基本一致共識（支持意見60%～80%）；2A、2B證據(jù)特征源于一般質(zhì)量的Meta分析、小型隨機對照研究、設(shè)計良好的大型回顧性研究、病例-對照研究（稍低水平），但2A的CSCO專家共識同1A，為一致共識（支持意見80%）；類似地，2B專家共識同1B；3類未得到專家共識，且爭議大，證據(jù)源于非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點。推薦等級則分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級推薦，Ⅰ級推薦：1A類證據(jù)，以及部分專家共識度高且在中國可及性好的2A類證據(jù)；Ⅱ級推薦：1B類證據(jù)，以及部分在中國可及性欠佳，但專家共識度較高的2A類證據(jù)；Ⅲ級推薦：2B和3類證據(jù)。最新版指南及時更新和補充了前版指南的內(nèi)容，本文就HR陽性/HER2陰性乳腺癌CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療部分作一解讀。

1 CDK4/6i在HR陽性/HER2陰性乳腺癌新輔助及輔助治療中的應(yīng)用

1.1 CDK4/6i在HR陽性/HER2陰性乳腺癌新輔助治療中的應(yīng)用 新輔助治療的主要目的是降期和藥物敏感性，對于適合術(shù)前新輔助治療的HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者，如果不適合化療或者化療不耐受者，可考慮新輔助內(nèi)分泌治療。CSCO專家將絕經(jīng)后HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者新輔助內(nèi)分泌治療方案芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）聯(lián)合CDK4/6i從前版的Ⅱ級推薦2B類證據(jù)改為Ⅰ級推薦2A類證據(jù)。Neo‐PAL研究（NCT02400567）是第一個評估AI聯(lián)合CDK4/6i（來曲唑聯(lián)合哌柏西利）與化療（5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）相比作為新輔助治療用于早期高危Lu‐minal乳腺癌的Ⅱ期研究，其主要終點是殘留癌負(fù)荷（residual cancer burden，RCB），次要終點包括臨床反應(yīng)、增殖標(biāo)志物和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來曲唑聯(lián)合哌柏西利組和化療組的RCB 0～Ⅰ率分別為7.7%和15.7%，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率分別為3.8%和5.9%，乳腺癌特異性生存率分別是17.6%和8.0%，且Ki-67表達(dá)水平在兩組中均顯著降低[1]。該研究結(jié)果為新輔助內(nèi)分泌治療作為新輔助化療的替代方案奠定了基礎(chǔ)。2022年1月，NeoPAL研究更新了總生存（overall survival，OS）結(jié)果，經(jīng)過40.4個月的中位隨訪，兩組間無進(jìn)展生存（progressionfree survival，PFS）（HR=1.01，95%CI：0.36～2.90，P＞0.05）和無侵襲性疾病生存（invasive-disease free survival，iDFS）（HR=0.83，95%CI：0.31～2.23，P＞0.05）未見明顯差異。由此可見，新輔助內(nèi)分泌治療可使患者在得到長期生存獲益的同時免去了化療帶來的身心痛苦，但仍需大規(guī)模臨床研究的驗證[2]。

CORALLEEN研究（NCT03248427）是對比瑞博西利聯(lián)合來曲唑和化療（阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇）相比用于早期高危HR陽性/HER2陰性乳腺癌的Ⅱ期研究。結(jié)果與NeoPAL研究結(jié)果相似，瑞柏西利聯(lián)合來曲唑組和化療組的RCB 0～Ⅰ率相似（8%比11.8%），乳腺癌特異性生存率分別是22.4%和17.3%，且3/4級不良反應(yīng)率更低（54.9%比69.2%）[3]。

1.2 CDK4/6i在HR陽性/HER2陰性乳腺癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用 2022年CSCO乳腺癌指南對激素受體陽性早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療推薦強化策略，是基于Monarch E研究（NCT03155997）的結(jié)果，在AI等輔助內(nèi)分泌治療5年的基礎(chǔ)上，前期給予阿貝西利2年（1A）強化治療。強化對象為高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，即腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個陽性，或者1～3個陽性淋巴結(jié)，但同時伴有以下危險因素之一：腫瘤大小≥5 cm，病理組織學(xué)分級3級或Ki-67≥20%的HR陽性/HER2陰性早期乳腺癌患者。該研究將5 637例符合上述條件的患者，隨機1∶1分到內(nèi)分泌聯(lián)合阿貝西利組和單純內(nèi)分泌治療組，主要終點是iDFS，次要終點包括無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（distant relapsefree survival,DRFS）率、OS和安全性。結(jié)果表明，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組的iDFS明顯優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療組（HR=0.75，95%CI：0.60～0.93，P＜0.05），2年的iDFS率分別是92.2%和88.7%；聯(lián)合阿貝西利組的 DRFS率也得到改善（HR=0.72，95%CI:0.56～0.92，P＜0.05），2年的DRFS率分別為93.6%和90.3%[4]。在更新后的患者報道結(jié)果顯示，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單純內(nèi)分泌治療會增加3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率（49.7%比16.3%），主要是粒細(xì)胞減少（如中性粒細(xì)胞減少占19.6%），但大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆和可控的，與阿貝西利已知的毒性一致[5]。

2 CDK4/6i用于HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌的解救治療

2022版指南在延續(xù)前一版分層的基礎(chǔ)上，新增了CDK4/6i治療失敗后的分層，更加貼近臨床需求，可幫助臨床醫(yī)生更加精準(zhǔn)地對患者進(jìn)行評估與治療分類，指導(dǎo)治療方案。對于未經(jīng)內(nèi)分泌治療或他莫昔芬治療失敗的患者，由于阿貝西利于2022年進(jìn)入國家醫(yī)保談判目錄，藥物的可及性明顯優(yōu)于哌柏西利，因此，新版指南將AI+CDK4/6/i（Ⅰ級推薦）細(xì)分為AI+阿貝西利（1A）和AI+哌柏西利（1B）。而氟維司群和氟維司群+CDK4/6i則由Ⅰ級推薦調(diào)整為Ⅱ級推薦。對于非甾體類或甾體類AI治療失敗患者，Ⅰ級推薦中將哌柏西利+氟維司群的證據(jù)級別由2A調(diào)整為1B；新增達(dá)爾西利+氟維司群（2A）。

PALOMA-3研究（NCT01942135）是一項隨機雙盲Ⅲ期研究，旨在評估哌柏西利聯(lián)合氟維司群對比氟維司群單藥治療在內(nèi)分泌治療期間或之后疾病進(jìn)展的HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的療效和安全性。并于2022年更新了OS數(shù)據(jù)，哌柏西利組和單藥氟維司群組的中位OS分別是34.8個月（95%CI：28.8～39.9）和 28.0個月（95%CI：23.5～33.8），OS有所延長（6.8個月），6年OS率分別是19.1%（95%CI：14.9～23.7）和12.9%（95%CI：8.0～19.1），哌柏西利組收獲了良好的OS 數(shù)據(jù)[6]。

DAWNA-1研究（NCT03927456）也是一項針對晚期HR陽性乳腺癌二線內(nèi)分泌治療的隨機雙盲Ⅲ期研究，作為國內(nèi)創(chuàng)新藥物，選擇361例晚期乳腺癌患者，按照2∶1隨機分至達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群組和安慰劑聯(lián)合氟維司群組，中位隨訪11個月后，主要研究終點中位PFS達(dá)爾西利組為15.7個月（95%CI：11.1～未達(dá)到），而安慰劑組近7.2個月（95%CI：5.6～9.2），顯著延長了8.5個月（HR=0.42，P＜0.05）?？梢?，達(dá)爾西利組可使HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險顯著降低58%（HR=0.42，95%CI：0.31～0.58）[7]。

對于CDK4/6i治療失敗后患者，由于缺乏臨床循證證據(jù)，新版指南尚無Ⅰ級推薦，Ⅱ級推薦新增西達(dá)苯胺聯(lián)合內(nèi)分泌治療（2A）、另一種CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療（2A）以及參加嚴(yán)格設(shè)計的臨床研究，Ⅲ級推薦應(yīng)用孕激素（2B）和托瑞米芬（2B）。ACE研究（NCT02482753）是一項隨機雙盲Ⅲ期研究，共365例HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者入組，其至少經(jīng)1次內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，以2∶1隨機分為西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦組和安慰劑聯(lián)合依西美坦組。中位隨訪13.9個月后發(fā)現(xiàn)，西達(dá)苯胺組的中位PFS是7.4個月（95%CI：5.5～9.2），幾乎是安慰劑組（3.8個月）的2倍（HR=0.75，95%CI：0.58～0.98，P＜0.05)。這一研究結(jié)果提示西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦作為CDK4/6i治療失敗后患者的一種可選策略[8]。一項多中心回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，在CDK4/6i治療失敗后序貫使用另一種CDK4/6抑制劑仍可為患者帶來一定的臨床獲益，87例HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者在使用哌柏西利治療進(jìn)展后改用阿貝西利治療，其中位PFS大約5.3個月（95%CI：3.5～7.8），中位OS是17.2個月（95%CI：3.2～未達(dá)到），且序貫使用組的中位PFS是未序貫使用組的2倍多（8.4個月比3.9個月，P＜0.05）[9]。另一項真實世界研究追蹤了837例一線使用CDK4/6i治療后進(jìn)展的患者，其二線治療29.7%選擇使用化療，36%選擇繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑治療，結(jié)果，與化療相比，真實世界中繼續(xù)使用CDK4/6i可顯著改善無進(jìn)展生存（HR=0.48，95%CI：0.43～0.53，P＜0.05）和總生存（HR=0.30，95%CI：0.26～0.35，P＜0.05），且大多數(shù)患者選擇的是相同類型的CDK4/6i藥物[10]。

3 CDK4/6i的不良反應(yīng)管理

總的來說，目前已批準(zhǔn)使用的3款CDK4/6i的不良反應(yīng)有各自的特點。中性粒細(xì)胞減少是哌柏西利的主要不良反應(yīng)，需要間歇給藥，發(fā)生率為80%。但是與細(xì)胞毒性藥物對骨髓造血功能的直接損傷不同，CDK4/6i通過細(xì)胞周期阻滯造成的骨髓抑制現(xiàn)象是短暫且可逆的，在停藥之后可較快恢復(fù)，甚至邊服藥邊回升[11]。且不論骨髓中中性粒細(xì)胞前體的抑制程度如何，均可快速恢復(fù)；而且，出現(xiàn)3/4級粒細(xì)胞減少癥后，一般不會發(fā)展成粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，也不需要給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療或支持。但是，哌柏西利相對其他類型白細(xì)胞減少癥發(fā)生比例和程度最高，3/4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率大約60%～66%。因此，指南推薦當(dāng)患者服用哌柏西利出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或者4級中性粒細(xì)胞減少的情況下，才需要暫停服藥，待恢復(fù)至≤2級，即中性粒細(xì)胞絕對值＞1.0，并降低1個劑量治療開始[12]。阿貝西利的不良反應(yīng)也有自己的特點，主要是腹瀉、肝功能異常、血栓事件等，且其3級腹瀉發(fā)生率為9%，以第1個月頻率及程度最嚴(yán)重，隨后逐漸減弱并耐受。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，大約5%接受阿貝西利的乳腺癌患者會出現(xiàn)靜脈栓塞[13]。

4 CDK4/6i耐藥現(xiàn)象與治療失敗后應(yīng)對策略

隨著CDK4/6i成為我國HR陽性晚期乳腺癌一、二線的標(biāo)準(zhǔn)選擇，CDK4/6i耐藥或者治療失敗人群成為臨床面臨的主要問題，其中20%為原發(fā)性耐藥。從臨床前和轉(zhuǎn)化研究的結(jié)果提示，其耐藥機制復(fù)雜而廣泛，如Rb通路蛋白突變等，多項研究表明，完整的Rb通路對CDK4/6i發(fā)揮作用至關(guān)重要，Rb通路蛋白Rb、CyclinD、p16和CyclinE等可能是重要的生物標(biāo)志物[14]。此外，細(xì)胞周期非特異性機制也可介導(dǎo)CDK4/6i耐藥，其中最重要的是PI3K/Akt/mTOR信號通路，一項研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6i耐藥腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出PI3K通路激活，如磷酸化Akt和磷酸化4E-BP1的增加，在CDK4/6抑制劑耐藥性中起主要作用[15]。依維莫司是一種選擇性mTOR抑制劑，對于PIK3CA突變的CDK4/6i耐藥患者，臨床上選擇性mTOR抑制劑+內(nèi)分泌治療+CDK4/6i三重聯(lián)合治療策臨床有獲益。另一項研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司聯(lián)合依西美坦在CDK4/6i治療組患者的OS（34.5個月）和PFS（4.0個月）都顯著優(yōu)于其他內(nèi)分泌治療組和化療組[16]。BYLieve研究發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑Alpelis‐ib+氟維司群治療組患者的6個月內(nèi)存活率達(dá)50.4%，PFS達(dá)到8.0個月，優(yōu)于真實世界研究中不使用Al‐pelisib的單純內(nèi)分泌治療 PFS（3.5個月）[17]。

CDK4/6i治療后乳腺癌進(jìn)展作為最新面臨的臨床問題，指南盡管沒有Ⅰ級推薦方案，但給出了Ⅱ、Ⅲ級推薦。其中組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacet‐ylase inhibitors，HDACi）聯(lián)合內(nèi)分泌治療可選擇的方案之一，研究發(fā)現(xiàn)抑制HDAC可能通過激活p21來提高CDK4/6i在耐藥細(xì)胞中的療效。而且，抑制HDAC可誘導(dǎo)與p21無關(guān)的凋亡，并在HR陽性/HER2陰性乳腺癌細(xì)胞中協(xié)同CDK4/6i抑制腫瘤細(xì)胞生長。西達(dá)苯胺是一種口服HDAC抑制劑，一系列研究表明，西達(dá)苯胺可作為CDK4/6i失敗后患者后線治療的一種選擇。2022版指南將另一種CDK4/6i跨線聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為2A級別推薦，但從耐藥機制的角度看，跨線治療仍有爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，瑞博西利耐藥細(xì)胞系對阿貝西利的敏感性較低，反之亦然。在哌柏西利和阿貝西利耐藥的乳腺癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)RB的表達(dá)水平均下調(diào)。同時，任何一種CDK4/6i誘導(dǎo)的G1～S細(xì)胞周期延遲和細(xì)胞衰老在兩種耐藥細(xì)胞中都減退，意味著CDK4/6i之間還是存在交叉耐藥性[18]。因此，評估Rb蛋白水平是能否進(jìn)行CDK4/6i跨線治療的主要依據(jù)，未來仍需要大量臨床前和臨床研究證實。

5 CDK4/6i研究進(jìn)展和展望

CDK4/6i最初是針對內(nèi)分泌治療耐藥而研發(fā)出來的特異性靶向細(xì)胞周期蛋白的藥物，然而隨著研究深入，一系列與CDK4/6i相關(guān)的非典型效應(yīng)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。這為CDK4/6i的應(yīng)用擴大適應(yīng)證提供了依據(jù)，尤其是在三陰性乳腺癌中的療效驗證，已經(jīng)得到一定數(shù)量的臨床前研究證明。同時，還有更多CDK4/6i正在開發(fā)當(dāng)中，如基于DAWNA-1研究結(jié)果，達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者已經(jīng)獲批上市，并于今年獲得CSCO指南推薦。由于Ⅲ期臨床實驗?zāi)技幕颊呔鶠楸緡颊撸_(dá)爾西利更貼近我國乳腺癌患者診療現(xiàn)狀，且肝臟安全性更優(yōu)。關(guān)于CDK4/6i的耐藥問題，在臨床試驗招募的患者中，多種基因表達(dá)的分子評價未能檢測到一個療效預(yù)測的準(zhǔn)確標(biāo)志物。這說明CDK4/6i耐藥問題不是某個單一的機制所致，是多種機制互相作用的結(jié)果。每例治療失敗的患者可能耐藥機制都不一樣，需要根據(jù)不同的生物標(biāo)志物來判斷個體的耐藥原因，從而決定CDK4/6i治療失敗后應(yīng)對策略。