妊娠前自身免疫疾病的篩查策略

陳一銘，喬寵

自身免疫疾病(autoimmune disease，AID)是指機體免疫系統(tǒng)在某些內(nèi)因和外因的誘發(fā)下，對自身抗原產(chǎn)生過度的免疫應(yīng)答，導致自身組織損傷或器官功能障礙的一類疾病。AID患者中女性多于男性，并且超過80%的AID出現(xiàn)于育齡期婦女[1]。AID也是妊娠期最常見的預先存在的疾病之一[2]。有研究表明，從1989年到2013年，妊娠合并類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率由0.1%增長到0.73%，妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus，SLE)的發(fā)病率由0.02%增長到0.07%[3]。并且妊娠合并AID屬于高危妊娠，會使子癇前期、早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒出生缺陷、新生兒圍產(chǎn)期死亡等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率顯著增加[4-6]。隨著妊娠期體內(nèi)激素尤其是性激素的波動，可能導致妊娠合并AID的患者病情變化，且病情的嚴重程度或活動程度，與不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的增加有著直接的關(guān)系。所以，在妊娠前對高危人群進行AID篩查，對于減少妊娠合并癥的發(fā)生及預防和改善不良妊娠結(jié)局有著重要的意義。

1 常見的AID

AID根據(jù)被自身免疫應(yīng)答針對的自身抗原分布的位置可被分為器官特異性AID和非器官特異性AID，后者也稱為全身性或系統(tǒng)性AID。其中，常見的器官特異性AID有自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病。常見的非器官特異性AID有SLE、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome，pSS)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)、抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)等。

2 篩查人群

由于妊娠合并AID常會導致流產(chǎn)、胎兒生長受限、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、子癇前期、胎盤早剝等母兒不良妊娠結(jié)局，因此如前次妊娠有上述不良結(jié)局的，極有必要在妊娠前進行篩查及評估。而對于妊娠前即已確診AID的患者就更應(yīng)該做好評估。根據(jù)文獻報道及臨床經(jīng)驗，我們建議對符合以下情況的人群在妊娠前進行AID的篩查[7-10]：① 有AID病史及治療史；② 有遺傳傾向的AID家族史；③ 既往自身抗體陽性；④ 不良妊娠史，如復發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)、子癇前期、胎盤早剝、妊娠期血栓形成等；⑤ 輔助生殖反復種植失??；⑥ 有AID癥狀。

針對符合以上條件的高危人群需要在妊娠前進行AID的篩查，以期在妊娠前對可能患有AID的患者做出診斷及治療，降低妊娠后出現(xiàn)妊娠合并癥及不良妊娠結(jié)局的可能性。

3 篩查策略

3.1 詢問病史

詳細詢問患者的主訴、癥狀、體征、病史及家族史，結(jié)合患者年齡判斷患者是否為AID的高危人群。除常規(guī)篩查的項目外，根據(jù)患者病情決定需要做何種AID的特異性篩查。

常見的AID癥狀包括精神狀態(tài)異常、突眼、皮疹、紫癜、蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、脫發(fā)、關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)畸形、晨僵、頭痛、口干、眼干、血栓形成、皮膚黏膜出血、貧血等。要特別注意不易識別的癥狀，例如頭痛、口腔潰瘍、口干、眼干等。也要特別注意不易識別的AID，例如UCTD常隱匿起病，患者往往先出現(xiàn)自身抗體陽性，后出現(xiàn)臨床癥狀且臨床癥狀較輕[11]，防止出現(xiàn)漏診。

3.2 AID相關(guān)抗體篩查

3.2.1 抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA) ANA是識別細胞自身抗原的一組抗體。ANA對于AID診斷的敏感性高，是篩查AID的首選，需常規(guī)篩查。ANA陽性可見于SLE、pSS、UCTD等AID，但ANA滴度值與病情的嚴重程度沒有必然的聯(lián)系，所以不推薦使用ANA滴度值的變化來判斷AID的活動性及治療效果，并且還需要結(jié)合其他實驗室檢查來診斷或排除AID。并且ANA弱陽性可見于健康人群或感染性疾病、肝臟疾病、腫瘤性疾病等多種疾病患者，所以需要結(jié)合臨床來判斷是密切監(jiān)測或是進一步篩查[12]。

3.2.2 可溶性抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體 常用的ENA抗體包括抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗rRNP抗體等?？筍m抗體對SLE 的診斷具有較高的特異性?？筍S-A抗體和抗SS-B抗體陽性是診斷pSS的診斷標準之一，前者診斷敏感性較高，后者特異性較強?？筍S-A抗體陽性也可見于SLE、RA等AID?？筍S-B抗體不僅可用于pSS的診斷與鑒別診斷，也可用于參考pSS的預后?？箁RNP抗體是SLE的特異性自身抗體，與中樞神經(jīng)受累或其他重要臟器損害相關(guān)。

3.2.3 抗雙鏈DNA抗體 抗雙鏈DNA抗體是診斷SLE 的特異性抗體，多出現(xiàn)在SLE活動期，并且抗雙鏈DNA抗體的滴度值與SLE的活動程度密切相關(guān)?？闺p鏈DNA抗體可用于SLE病情變化的檢測、活動度的判斷、藥物治療效果的觀察等。

3.2.4 抗組蛋白抗體 抗組蛋白抗體對于藥物性狼瘡具有診斷價值。

3.2.5 抗核小體抗體 抗核小體抗體多見于活動性SLE，特別是狼瘡性腎炎。與抗Sm抗體、抗雙鏈DNA抗體等SLE特異性抗體同時檢測，可提高SLE診斷的特異性和敏感性。

3.2.6 類風濕因子(rheumatoid factor，RF) RF陽性不僅可見于RA、SLE等AID，也可見于感染性疾病及少數(shù)健康人群，對RA的診斷有一定意義。但RF陰性不能排除RA。

3.2.7 抗瓜氨酸化蛋白抗體 抗瓜氨酸化蛋白抗體包括抗核周因子抗體、抗角蛋白抗體、抗聚絲蛋白抗體、抗環(huán)狀瓜氨酸抗體和抗突變型瓜氨酸化波形蛋白抗體。其中抗環(huán)狀瓜氨酸抗體在RA的診斷中特異性很高，也可在疾病早期出現(xiàn)，并與預后相關(guān)。

3.2.8 抗α-胞襯蛋白抗體 抗α-胞襯蛋白抗體對pSS有一定的診斷意義，并且與抗SS-A抗體、抗SS-B抗體聯(lián)合使用可以提高pSS診斷的敏感性。

3.2.9 抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1抗體 抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1抗體是診斷APS的特異性抗體。抗心磷脂抗體診斷APS的敏感性較高，常作為APS的篩查試驗。狼瘡抗凝物診斷APS的特異性較高?？功?糖蛋白1抗體與血栓相關(guān)性強?？剐牧字贵w和抗β2糖蛋白1抗體通常檢測IgM和IgG亞型，若檢測結(jié)果均為陰性，但仍懷疑APS時，應(yīng)補測IgA亞型[13]。建議對懷疑APS的患者進行抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1抗體聯(lián)合檢測，避免漏診的同時還可以更全面地評價不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風險。陽性結(jié)果需在12周后復查[12]。

3.2.10 抗血小板抗體 抗血小板抗體是診斷ITP的特異性抗體。

3.2.11 甲狀腺功能相關(guān)抗體 甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)是診斷橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)的特異性抗體。HT患者，早期可僅表現(xiàn)為TPOAb和TgAb陽性，所以在甲狀腺功能正常時，TPOAb和TgAb的滴度升高是最有意義的診斷指標。TSH受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)是診斷Graves病的特異性抗體。TRAb包括甲狀腺刺激抗體(thyroid stimulating antibody，TSAb)和甲狀腺刺激阻斷性抗體(thyroid stimulating blocking antibody,TSBAb)。TSAb為致病性抗體，TSBAb作用與其相反，兩個抗體優(yōu)勢的一方?jīng)Q定甲狀腺功能。

3.3 AID相關(guān)血生化指標篩查

除了血、尿常規(guī)及肝腎功檢查外，甲狀腺素、TSH、空腹血糖及糖化血紅蛋白水平也應(yīng)常規(guī)篩查。血沉增快和C反應(yīng)蛋白升高是反映RA、SLE活動度的主要指標，且SLE活動時常伴隨補體C3、C4的下降。所以血沉、C反應(yīng)蛋白、補體的檢查對診斷及病情的檢測也有重要作用。APS會出現(xiàn)血栓形成癥狀，并且少數(shù)患者可能同時或在1周之內(nèi)出現(xiàn)多部位的血栓形成，造成多臟器功能衰竭，稱為災(zāi)難性APS。所以也應(yīng)篩查蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等凝血相關(guān)指標。

3.4 AID相關(guān)的其他篩查方法

除了上述的自身抗體及血生化指標外，AID還需其他檢查方法進行進一步篩查。例如疑為RA的患者，還需要進行關(guān)節(jié)的影像學檢查進行進一步診斷。疑為SLE的患者也需要進行影像學檢查來進一步判斷是否存在其他器官功能的損害。疑為pSS的患者，需要對淚腺、唾液腺、唇腺進行進一步的檢查，方可確診。疑為ITP的患者，需要進行骨髓檢查，與其他血小板減少的疾病相鑒別。如果患者存在其他基礎(chǔ)疾病或者疑存在AID等產(chǎn)科醫(yī)生無法獨立決策的情況，建議多學科會診。如果基層醫(yī)院在婦產(chǎn)科、風濕免疫科等多學科團隊合作下，仍無法對患者進行AID的篩查、診斷或治療，建議盡快轉(zhuǎn)診。

對于無臨床表現(xiàn)的偶然發(fā)現(xiàn)的篩查結(jié)果異常，可以結(jié)合患者年齡、其他篩查結(jié)果和臨床其他相關(guān)疾病綜合評價，必要時進行定期復診監(jiān)測[12]。

4 妊娠時機及妊娠期管理

以SLE為例，計劃妊娠的SLE患者，需要病情穩(wěn)定至少6個月，無重要臟器損害，停用致畸藥物足夠安全的時間，并且向風濕免疫科、婦產(chǎn)科醫(yī)生進行咨詢及風險評估合格之后，方可備孕[9]。所以計劃妊娠的AID患者在妊娠前需要在穩(wěn)定住病情的同時，暫停使用可能導致胎兒畸形的治療手段，對各個器官功能進行全方面的檢查，并且向風濕免疫科、婦產(chǎn)科醫(yī)生進行咨詢和評估，合格后方可備孕。

妊娠合并AID患者需由風濕免疫科、婦產(chǎn)科、兒科等多學科團隊合作，與患者及家屬積極溝通，并按照已發(fā)表文獻[7，9，14-15]制定規(guī)范且最佳的妊娠期管理方案，積極監(jiān)測母胎情況，適時終止妊娠，對改善不良妊娠結(jié)局有著重要意義。

綜上所述，因為妊娠合并AID的患者屬于高危產(chǎn)婦，并且患者病情的嚴重程度和活動度會直接影響到妊娠結(jié)局，所以在妊娠前對上述高危人群進行AID的篩查，對預防及改善不良妊娠結(jié)局及預防有不良妊娠史的患者再次發(fā)生不良妊娠結(jié)局是有重要意義的。