丙肝患者藥物相關(guān)性不良反應(yīng)及護理干預(yù)的研究進展

張曉寧， 王新華， 陳 英

（1. 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 感染性疾病科， 北京， 100039；2. 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 感染病醫(yī)學(xué)部， 北京， 100039）

丙型病毒性肝炎（丙肝）致病的根本原因是丙型肝炎病毒（HCV）的感染。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，丙肝患者約占全球總?cè)丝诘?.8%，即全球約1.85億人感染了HCV［1］。全球每年新發(fā)感染數(shù)為175萬，每年約40萬人死于由丙肝引起的肝硬化或肝癌，丙肝已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題［2］。我國是全球范圍內(nèi)丙肝患者數(shù)量較多的國家之一，根據(jù)統(tǒng)計顯示，我國超過90%的丙肝患者并未接受正規(guī)的抗病毒治療，由此導(dǎo)致丙肝致死率達到15%，超過乙肝而位居第五位［3］。

我國丙肝診療指南對治療方式的推薦隨藥物進展而改進，2015版《丙型肝炎防治指南》［4］推薦聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）為標(biāo)準(zhǔn)治療，可應(yīng)用于所有基因型感染患者。隨著直接抗病毒藥物（DAA）在我國上市，2019年版《丙型肝炎防治指南》［5］優(yōu)先推薦無干擾素的DAA方案進行治療。目前，丙肝的治療人群中存在標(biāo)準(zhǔn)治療方案及DAA治療方案兩大人群，本文對兩種治療方案的不良反應(yīng)及護理干預(yù)進行綜述。

1 標(biāo)準(zhǔn)治療方案的不良反應(yīng)

干擾素聯(lián)合利巴韋林的不良反應(yīng)較多，副作用明顯，限制條件多（貧血、白細胞減少、合并免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進與減退等），據(jù)統(tǒng)計，約90%的患者中至少會出現(xiàn)一種不良反應(yīng)［6］。雖然干擾素減少了腎臟的清除率，但治療中仍有患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，需要及時調(diào)整用藥劑量甚至停藥，嚴重影響治療效果。

1.1 流感樣癥狀

干擾素治療患者最常見的不良反應(yīng)是流感樣癥狀［7］。流感樣癥狀同時也是治療丙型肝炎最突出、最早期出現(xiàn)的副作用，同時伴有全身不適、乏力、體溫升高、肌肉酸痛和不同程度的關(guān)節(jié)痛和頭痛［6］。流感樣癥狀通常發(fā)生在給藥后的6～8h內(nèi)，并且與劑量有關(guān)，在重復(fù)給藥后嚴重程度可以減輕［8］。

1.2 消化系統(tǒng)癥狀

患者在治療過程中會出現(xiàn)食欲不振、厭食，甚至惡心嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，進而導(dǎo)致患者體質(zhì)量降低［9］，對治療的耐受性下降。在既往的研究中，發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙肝患者會對營養(yǎng)物質(zhì)的攝入產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患者體質(zhì)量降低［10］，近年來有研究表明，應(yīng)用干擾素和利巴韋林治療或干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的患者，通過測量靜息能量消耗（REE）和預(yù)測靜息能量消耗（pREE）研究得出抗病毒治療增加了能量消耗，降低了體質(zhì)量和血清白蛋白水平，應(yīng)引起關(guān)注，及早干預(yù)［11］。

1.3 神經(jīng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

干擾素在治療丙肝過程中常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)、易怒、失眠、記憶力障礙、感覺異常、人格改變甚至出現(xiàn)自殺意念。聚乙二醇干擾素α（PEG-IFN-α）和RBV聯(lián)合使用導(dǎo)致抑郁的發(fā)病率可達21%～34%。抑郁通常在治療12～24 周癥狀更明顯［12］。易怒、疲勞等不良反應(yīng)均可導(dǎo)致患者抑郁情緒的加重。

1.4 血液和淋巴系統(tǒng)癥狀

血液和淋巴系統(tǒng)癥狀中發(fā)生率較高的有淋巴結(jié)腫大、貧血、外周血的血小板、中性粒細胞及白細胞的改變，甚至出現(xiàn)骨髓抑制。由于臨床上常聯(lián)合使用PEG-IFN和RBV治療，因此這種貧血又稱為混合性貧血［13］。

1.5 皮膚及注射部位反應(yīng)

注射部位反應(yīng)在干擾素的治療過程較常見，但通常是輕微的，基本不影響干擾素的繼續(xù)治療。PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的注射部位反應(yīng)發(fā)生率約為36%～58%，皮炎發(fā)生率約為16%～21%，有些患者會有皮膚干燥或全身瘙癢［12］。此外，還會出現(xiàn)皮疹、濕疹、蕁麻疹、光過敏反應(yīng)、多汗、盜汗等癥狀。

1.6 內(nèi)分泌功能異常

甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進是干擾素治療的晚期副作用。另外，還會出現(xiàn)脫發(fā)，通常在治療的1～2周后出現(xiàn)，12～24周后惡化。據(jù)報道，脫發(fā)可以在治療過程中持續(xù)存在或隨治療的延長而加重［14］。治療時間越長，脫發(fā)的可能性越大。

1.7 其他不良反應(yīng)

以上不良反應(yīng)在PEG-IFN聯(lián)合RBV標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的發(fā)生率均在40%以上，為發(fā)生率較高的不良反應(yīng)。另外，發(fā)生率≥1%但＜10%的不良反應(yīng)有：感染（單純皰疹、泌尿系感染、支氣管炎、口腔念珠菌感染）、眼部異常（視物模糊、眼干、眼部炎癥、眼痛）、耳及內(nèi)耳異常（眩暈、耳痛）、心臟異常（心悸、心動過速）、血管異常（面部潮紅）、胸痛、口干、口腔潰瘍等，也應(yīng)引起關(guān)注。

2 DAA方案的不良反應(yīng)

直接抗病毒藥物治療丙肝的治愈率可以達到90%以上，部分方案甚至接近100%［7］。目前DAA是臨床上推薦的治療方案，慢性HCV感染者的抗病毒治療已進入DAA的泛基因型時代［15］。索磷布韋（SOF）為目前廣泛應(yīng)用于臨床的泛基因型DAA。研究［16］顯示，以SOF為基礎(chǔ)的治療方案有較高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率且具有良好的耐受性。

但國內(nèi)外對DAA的不良反應(yīng)評價并不多，梁馨玉等［17］通過檢索以SOF為基礎(chǔ)的DAA治療方案不良反應(yīng)文獻報道并通過篩選納入的55篇相關(guān)報道，獲得69例不良反應(yīng)病例中，最短出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間是用藥后23 min，最長是在停藥后39周，中位時間為4周。不良反應(yīng)發(fā)生時間在用藥后1～3周19例（27.54%），其次為4～7周17例（24.64%），8～12周10例（14.49%）不良反應(yīng)出現(xiàn)在停止用藥后10例（14. 49%）。常見不良反應(yīng)主要累及肝臟系統(tǒng)（26.98%）、消化系統(tǒng)（12.7%）、全身系統(tǒng)（11.9%）及免疫系統(tǒng)（11.11%）、皮膚系統(tǒng)（10.32%）。

有研究［18］表明，應(yīng)用SOF抗HCV治療可能出現(xiàn)心肌酶學(xué)異常、嚴重心動過緩和傳導(dǎo)阻滯等，這大多與患者使用胺碘酮相關(guān)，但機制尚未明確。Caldeira等［19］的Meta分析共納入6項關(guān)于SOF與心臟不良反應(yīng)相關(guān)的隨機對照試驗，結(jié)果表明以SOF為基礎(chǔ)的方案并未增加心臟不良反應(yīng)的發(fā)生率，但證據(jù)總體質(zhì)量較低?？傊贒AA應(yīng)用過程中，不建議與胺碘酮合用，避免出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

3 護理干預(yù)

3.1 用藥前干預(yù)

丙肝治療前與患者及家屬做好充分溝通，尤其是抗病毒治療，溝通的內(nèi)容盡可能全面，包括：治療的目的、用藥療程、可能花費的費用、目前政策的支持、療效的相關(guān)性及藥物相關(guān)不良反應(yīng)等，并需要了解患者的家庭及社會支持程度。告知患者多數(shù)不良反應(yīng)都是可逆、可預(yù)見的，讓患者充分了解丙肝治療的相關(guān)問題，做好心理建設(shè)，為患者積極配合治療做好鋪墊，從而提高治療的依從性。

3.2 流感樣癥狀護理

聚乙二醇干擾素應(yīng)用第1次后3～6h，許多患者會出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀，部分人還可能出現(xiàn)頭痛、肌肉痛和全身倦怠感。因此注射前護士要主動向患者解釋，使患者有心理準(zhǔn)備。向患者講解第1次注射后大多有這種反應(yīng)，且第 1 次注射一定要在病室休息一段時間，便于醫(yī)護人員觀察不良反應(yīng)的程度。必要時可給予解熱鎮(zhèn)痛藥物改善癥狀，為減輕患者的不適感，可選擇在睡前注射干擾素，或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥物。患者高熱時應(yīng)給予物理降溫，出汗時，應(yīng)及時擦干汗液，補充水分，及時更換衣物及床單，并保持清潔干燥。

3.3 飲食干預(yù)與營養(yǎng)指導(dǎo)

目前無論是標(biāo)準(zhǔn)治療方案還是使用DAA治療丙肝，不良反應(yīng)都會累及消化系統(tǒng)，患者會出現(xiàn)不同程度厭食、進食量減少、消瘦等情況，發(fā)生營養(yǎng)不良風(fēng)險增加，部分患者可能因此而中斷治療或減低用藥劑量，從而影響抗病毒療效［12，20］。既往有研究［21］表明，治療 12～24周時需要總熱量約為2100 kcal，比基線需增加200 kcal，大約50g碳水化合物，建議患者在睡前加餐，以碳水化合物為主。出現(xiàn)流感樣癥狀期間，要注意補充水分，鼓勵患者根據(jù)自身情況合理安排飲食，飲食宜清淡、富含維生素，適當(dāng)增加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)攝入，如：瘦肉、雞蛋、魚蝦等，可視情況選用蛋白粉保證身體所需蛋白質(zhì)的攝入，選用易消化的食物，飲食不宜過量，忌暴飲暴食，忌飲酒，避免攝入高糖分的食物和大量豆類食品。飲食干預(yù)可以幫助患者減輕體質(zhì)量消耗，提高對干擾素耐受性。在治療后期食欲改善，體質(zhì)量逐漸上升，增加的靜息能量消耗隨著有效的抗病毒治療會逐漸恢復(fù)正常，從而逐步減少患者總熱量供給。

3.4 心理干預(yù)

由于公眾對丙肝的認知不足，甚至存在錯誤的認知，使部分丙肝患者在工作、生活中被排斥、孤立，承受巨大的心理壓力，內(nèi)心產(chǎn)生嚴重羞愧與恥辱感。同時，患者也會擔(dān)心病情的加重、經(jīng)濟負擔(dān)加重，越發(fā)焦慮與抑郁。護理人員除充分與患者及家屬做好溝通，可以通過焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）等評估問卷及時、科學(xué)地了解患者的焦慮及抑郁程度，及早給予干預(yù)。針對特殊人群必要時可遵醫(yī)囑在治療之前服用五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），可阻斷或減輕治療過程中出現(xiàn)的抑郁。帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、去甲替林、西酞普蘭和丙咪嗪也是常用的抗抑郁藥［14］。如給予干預(yù)措施后仍不能緩解，導(dǎo)致出現(xiàn)比較嚴重的心理問題，如自傷/自殺傾向，應(yīng)及時調(diào)整用藥，必要時停藥，同時與家屬溝通引起重視，做好對患者的安全關(guān)注。

3.5 一般護理

3.5.1 活動與休息：勞逸結(jié)合、充分休息是丙肝患者需要注意的方面之一，活動量及時間以患者不感覺疲勞為度，避免過度勞累及重體力勞動；肝功能指標(biāo)明顯異常時，應(yīng)格外注意生活規(guī)律，避免熬夜，肝功能正常1～3個月后可適當(dāng)增加活動量及時間，但仍應(yīng)避免過度勞累及重體力勞動［22］。建議進行適量有氧運動，如：散步、慢跑、瑜伽等，每次活動時間盡量控制在15～20 min，可根據(jù)身體狀況適當(dāng)調(diào)整活動量及活動時間。

3.5.2 皮膚及口腔護理：保持皮膚清潔，不宜用溫度過高的水洗澡，水溫以接近人體溫度為宜，建議使用溫和、不刺激的沐浴露，避免化學(xué)成分長時間刺激皮膚；避免長時間日曬，注意防曬、保濕，穿柔軟、寬松的棉質(zhì)衣物，經(jīng)常換洗。在出現(xiàn)皮疹等問題時，不可濫用藥物，避免增加肝臟負擔(dān)，建議去正規(guī)醫(yī)療場所就診；注意飲食衛(wèi)生，做好口腔清潔護理，注意刷牙動作要輕柔，盡量選用軟毛牙刷以減少出血及感染的危險［23］。

3.5.3 注射部位護理：長期皮下注射干擾素會造成局部的皮膚出現(xiàn)疼痛、瘀斑、硬結(jié)等問題，護理人員在注射時需要充分做好解釋溝通工作，避免患者精神高度緊張、恐懼，注射部位應(yīng)選擇腹部和大腿外側(cè)，腹部注射時應(yīng)避開臍部，選擇臍周的皮膚，掌握無痛注射技術(shù)，遵循“兩快一慢”的注射原則；拔針后按壓時間不可過短，5～10min為宜，按壓部位準(zhǔn)確；硬結(jié)的形成原因主要是同一部位反復(fù)長期注射，注射部位過淺，密集的針眼和藥物對局部組織產(chǎn)生物理、化學(xué)刺激，局部血液循環(huán)不良導(dǎo)致藥物吸收速度慢，藥物不能充分吸收，在皮下組織停留時間延長，蓄積而形成硬結(jié)［24］。為促進吸收，避免出現(xiàn)硬結(jié)，建議輪換部位注射，避免多次注射一個部位，長時間注射干擾素局部皮膚可給予熱敷，必要時使用喜遼妥、如意黃金散涂抹，減輕局部癥狀。

3.6 健康宣教

目前丙肝治療還沒有可預(yù)防的疫苗，因此主要的防治措施就是切斷丙肝病毒的傳播途徑。有研究［25］表明，未經(jīng)宣教的丙肝患者相關(guān)知識的知曉率為 14.4%，通過選用自制宣傳畫冊、宣傳片以及書籍等通俗易懂宣傳方式健康宣教后的知曉率大大提高，為 68.2%。因此加強對人群健康教育，普及丙肝的防治知識是減少丙肝傳播的重要手段。護理人員向患者及家屬詳細講解疾病相關(guān)知識，強調(diào)丙肝的可防可控性，進而消除患者及家屬顧慮，積極配合治療，提高患者的依從性，減輕心理負擔(dān)。還應(yīng)對患者的日常生活習(xí)慣進行健康宣教，建立合理的衛(wèi)生飲食習(xí)慣，依據(jù)患者不同興趣愛好、文化層次，開展針對性宣教，可增強其對疾病的適應(yīng)和應(yīng)對能力。

3.7 并發(fā)癥的處理

3.7.1 脫發(fā)的護理：進行干擾素治療過程中會導(dǎo)致脫發(fā)，首先應(yīng)告知患者此類脫發(fā)是可逆的，在停藥后可逐漸恢復(fù)，以降低患者心理壓力，并且告知患者相關(guān)護發(fā)方法，如堅持服用維生素E、何首烏，食用黑豆、黑芝麻，使用純天然洗發(fā)水等［26］。

3.7.2 粒細胞、血小板減少及貧血的護理：應(yīng)用干擾素過程中可引起血小板及粒細胞數(shù)量減少。必要時，在醫(yī)生指導(dǎo)下減量或停藥，可逐漸恢復(fù)正常。當(dāng)粒細胞及血小板下降時，要注意避免勞累、受涼感冒，住院期間按照消毒隔離措施，限制探視，預(yù)防感染；指導(dǎo)患者外出時佩戴口罩，避免去人群聚集的公共場所；避免磕碰，按摩時力度不易過大；貧血時可適量遵醫(yī)囑補充鐵劑，進食含鐵元素豐富的食物，如：木耳、紅棗等。嚴重貧血時，指導(dǎo)患者以休息為主，避免劇烈運動，動作宜緩慢，避免發(fā)生頭暈，導(dǎo)致跌倒等不必要的損傷。

3.8 積極隨訪

近年來，信息化技術(shù)飛速發(fā)展，遠程醫(yī)療、信息化隨訪手段日益優(yōu)化，研究［27］表明，手機APP聯(lián)合微信實施隨訪干預(yù)要優(yōu)于傳統(tǒng)隨訪模式，護理人員可通過信息化設(shè)備或程序推送健康知識，患者及家屬即可實現(xiàn)實時學(xué)習(xí)，不僅能為護患溝通提供優(yōu)良平臺，還可讓醫(yī)務(wù)人員及時掌握患者病情，進而更有利于為患者院外干預(yù)提供思路及依據(jù)，減少其往返醫(yī)院次數(shù)，節(jié)約醫(yī)療資源，更符合人們通過網(wǎng)絡(luò)獲取信息的習(xí)慣，不受時間、地點限制，更加節(jié)約時間，更具人性化、及時性。護理人員每天對患者學(xué)習(xí)情況進行統(tǒng)計，起到一定監(jiān)督效果，患者及家屬可持續(xù)性獲得病癥及康復(fù)相關(guān)知識，增強其自我保健意識，堅定治療信念，提升遵醫(yī)行為。目前此方式已在醫(yī)療場所逐漸推廣。

4 小結(jié)

藥物治療的丙肝患者所產(chǎn)生的不良反應(yīng)從用藥的初期就應(yīng)該給予全維度的干預(yù)，藥物治療的過程中，會出現(xiàn)不同表現(xiàn)、不同程度的不良反應(yīng)，如心理變化、各項化驗指標(biāo)異常等，甚至?xí)?dǎo)致治療的中斷，應(yīng)引起醫(yī)護人員的高度重視，盡可能為患者提供全維度的護理干預(yù)措施，給患者及家屬提供專業(yè)幫助和引導(dǎo)，確?；颊吣芙邮苋煶痰闹委煟岣咧委煹囊缽男?，改善預(yù)后。