虎杖化學成分及藥理活性研究進展

梁春曉，王珊珊，陳淑靜，王 媛，李 晉，常艷旭

虎杖化學成分及藥理活性研究進展

梁春曉，王珊珊，陳淑靜，王 媛，李 晉，常艷旭*

天津中醫(yī)藥大學 組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

虎杖et在中國已有數(shù)千年治療和預(yù)防疾病的歷史，可用于改善腹瀉、咳嗽、黃疸、炎癥、閉經(jīng)、燒傷和高脂血等癥狀?；⒄然瘜W成分包括醌類、二苯乙烯類、黃酮類、苯丙素類等化合物?，F(xiàn)代藥理學和臨床研究表明，虎杖可用于治療炎癥、糖尿病、痛風、癌癥、病毒性疾病、細菌感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病等，尤其對冠狀病毒引起的呼吸性疾病具有良好抑制作用。系統(tǒng)地總結(jié)了近幾年虎杖的國內(nèi)外研究文獻，從化學成分及其藥理作用的角度展開了綜述，為虎杖藥用資源進一步開發(fā)和應(yīng)用提供依據(jù)，也為虎杖在抗擊新型冠狀病毒肺炎疫情中的應(yīng)用提供科學依據(jù)。

虎杖；蒽醌；二苯乙烯；虎杖苷；黃酮；苯丙素

虎杖為蓼科（Polygonaceae）草本植物虎杖Sieb. et Zucc.的干燥植物根莖和根[1]，在全球廣泛分布，在亞洲、北美洲都有分布，我國集中分布在江浙、川貴一帶[2]。虎杖質(zhì)地堅硬，口感微苦，具有散瘀、止咳、退黃、利尿等功效?！睹t(yī)別錄》記載道，虎杖味苦性寒，具有清熱利濕、退黃散瘀之功效[3-5]。在祖國醫(yī)學方劑中通常與其他藥味按照“君臣佐使”的特點配合使用?；⒄茸鳛榫幵诨⒔痤w粒中與郁金香配伍，可用于治療慢性肝炎及肝硬化[6]；作為使藥在金欣口服液中與炙麻黃、苦杏仁、黃芩等中藥配伍，可治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎[7]；作為臣藥在芪仙清鳴顆粒中與黃芪、淫羊藿、巴戟天等中藥配伍，可治療支氣管哮喘[8]。目前已從虎杖中提取分離得到化合物超過89種，包括蒽醌苷及其苷元、二苯乙烯苷及其苷元等重要活性成分。實驗與臨床經(jīng)驗表明，虎杖可用于炎癥、糖尿病、痛風、癌癥、病毒性疾病、細菌感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病的治療，尤其是對冠狀病毒具有良好抑制作用。

面對2019年爆發(fā)的全球性蔓延的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），中醫(yī)藥在抗擊疫情過程中展現(xiàn)了其獨特優(yōu)勢，實現(xiàn)了“一人一方”的精準治療，對病程各個階段進行辨證論治。中醫(yī)認為COVID-19為“疫病”“濕瘟”，針對濕毒郁肺型患者，張伯禮院士在經(jīng)驗方宣肺敗毒湯中添加了具有利濕之效的虎杖，極大降低患者復(fù)陽?！缎滦凸跔畈《痉窝字嗅t(yī)診療天津方案》中指出，對于濕蘊肺脾、濕邪困表的普通癥，痰熱壅肺的重癥，內(nèi)閉外脫的危重癥以及恢復(fù)期的脾腎虧虛、氣虛陰虛癥狀，推薦處方中均用到虎杖。自從嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）發(fā)現(xiàn)以來，研究人員已通過體內(nèi)外實驗證實虎杖中多種化合物具有抑制SARS-CoV、中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的作用[9]，且利用分子對接技術(shù)預(yù)測可知，虎杖對與SARS-CoV具有同源相似性的SARS-CoV-2具有抑制作用[10-13]。由此可見，從中醫(yī)臨床經(jīng)驗方劑到計算機模擬都顯示虎杖成分具有潛在的抗COVID-19活性，提示虎杖可能是具有治療COVID-19作用的有效中藥。本文從化學成分及藥理作用的角度展開綜述，為質(zhì)量標志物的確定與進一步開發(fā)利用提供理論支持，也為虎杖在抗擊COVID-19疫情中的應(yīng)用提供科學依據(jù)。

1 化學成分

1.1 醌類

蒽醌類化合物含量高，種類多，作用廣[16]。研究表明，虎杖中蒽醌類成分可以治療細菌、真菌引起的疾病以及抑制腫瘤細胞生長。蒽醌苷主要包括大黃素甲醚-8β--葡萄糖苷（anthraglycoside A，1）[17]、大黃素-8β--葡萄糖苷（anthraglycoside B，2）[18]、大黃酚-8β-葡萄糖苷（chrysophanol-8β--glucoside，3）[19]、polyganin A[20]（4）、polyganin B[20]（5）。蒽醌苷元主要包括：羥基大黃素（citreorosein，6）[17]、大黃素-6-甲醚（physcion，7）[18]、大黃素（emodin，8）[18]、迷人醇（fallacinol，9）[18]、大黃素-8-甲醚（questin，10）[18]、蘆薈大黃素（aloe-emodin，11）[16]、6-羥基蘆薈大黃素-8-甲醚（questinol，12）[21]、大黃酸（rhein，13）[16]、大黃酚（chrysophanol，14）[2]、xanthorin[22]（15）、isorhodoptilometrin[22]（16）。

近年來萘醌類成分的降糖和抗補體作用得到廣泛關(guān)注[23]。萘醌類成分主要包括2-甲氧基-6-乙?；?7-甲基胡桃酮（2-methoxy-6-acetyl-7-methyljuglone，17）[21]、7-acetyl-2-methoxy-6-methyl-8-hydroxyl-1, 4-naphthoquinone[24]（18）、6-acetyl-2-ethoxy-5-hydroxy-7-methyl-1,4-naphthoquinone[22]（19）、6-acetyl-5,8-dihydroxy-2-methoxy-7-methyl-1,4-naphtho-quinone[22]（20）、虎杖素C[22]（21）、3-acetyl-5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-1,4-naphthoquinone[22]（22）、虎杖素A（cuspidatumin A，23）[24]。

此外，有研究人員分離得到苯醌類化合物：葉綠醌B（phylloquinone B，24）[25]、葉綠醌C（phylloquinone C，25）[25]?；衔?～25結(jié)構(gòu)見圖1。

1.2 二苯乙烯類

研究表明，二苯乙烯及其苷類可用于炎癥、病毒性疾病、癌癥、高血糖、高脂血、心臟病、神經(jīng)退行性疾病的治療。主要有白藜蘆醇[18]（26）、虎杖苷（polydatin，27）[18]、piceatannol glucoside[26]（28）、白藜蘆醇-4′-葡萄糖苷（resveratroloside）[27]（29）、白藜蘆醇-4(2′-沒食子酰基)吡喃葡糖苷[resveratrol4-(2′-galloyl)-glucopyranoside，30][28]、白藜蘆醇-4(6′-沒食子?；?吡喃葡糖苷[resveratrol4-(6′-galloyl)-glucopyranoside，31][28]、以及5個反式二苯乙烯苷硫酸鹽[29]（32～36）和5個順式二苯乙烯苷硫酸鹽[29]（37～41）等。化合物26～41結(jié)構(gòu)見圖2。

1.3 黃酮類

黃酮類化合物可以治療由于氧化應(yīng)激和炎癥導(dǎo)致的神經(jīng)退行性等疾病[30]。目前報道的虎杖中分離得到的黃酮類化合物主要包括芹菜素（apigenin，42）[16]、槲皮素（quercetin，43）[16]、山柰酚（kaempferol，44）[2]、槲皮素-3阿拉伯糖苷（querectin-3arabinoside，45）[24]、金絲桃苷（hyperoside，46）[22]、異槲皮苷（isoquercitrin，47）[22]、槲皮素-3--鼠李糖苷（quercetin-3-- Rhamnoside，48）[22]、瑞諾苷（reynoutrin，49）[22]、木犀草苷（luteolin-7glucoside，50）[22]、兒茶素[(+)-catechin，51][31]、表兒茶素（epicatechin，52）[2]、兒茶素-5--β--吡喃葡萄糖苷[(+)-catechin-5--β--glucopyranoside，53][32]、染料木素（genistein，54）[16]、橙皮素（hesperetin，55）[16]、蘆?。╮utin，56）[16]。化合物42～56結(jié)構(gòu)見圖3。

圖1 虎杖中醌類化合物的化學結(jié)構(gòu)

圖2 虎杖中二苯乙烯類化合物的化學結(jié)構(gòu)

1.4 苯丙素類

虎杖中苯丙素類成分藥理活性眾多，具有神經(jīng)保護、抗氧化應(yīng)激、促血管生成等作用。已分離得到苯丙酸類化合物：咖啡酸（caffeic acid，57）、阿魏酸（ferulic acid，58）、綠原酸（chlorogenic acid，59）[33]；香豆素類化合物：香豆素（coumarin，60）[24]、7-羥基-4-甲氧基-5-甲基香豆素（7-hydroxy-4-methoxy-5-methylcoumarin，61）[21]；異香豆素類化合物polyisocoumarin[34]（62），以及Xiao等[32]分離得到木脂素類化合物sodium(?)-lyoniresinol-2a-sulfate（63）、sodium(+)-isolaricireinol-2a-sulfate（64）?；衔?7～64結(jié)構(gòu)見圖4。

所有研究對象均晨起空腹采集靜脈血3～4 mL，2 h內(nèi)完成離心 (3 000 r/min，10 min)，分離出血清，即時檢測Cys-C和HCY水平,另外1管靜脈血注入乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，用于檢測HbA1c的水平；取中段尿液10 mL，3 000 r/min離心10 min，并于室溫2 h內(nèi)檢測UmALB。

圖3 虎杖中黃酮類化合物的化學結(jié)構(gòu)

圖4 虎杖中苯丙素類化合物的化學結(jié)構(gòu)

1.5 酚類和酚酸類

虎杖中酚類、酚酸類成分藥理活性眾多，具有神經(jīng)保護、抗炎等作用?；⒄戎蟹宇惓煞钟衪achioside[31]（65）、isotachioside[31]（66）、2,6-dimethoxy--hydroquinone-1--β--glucopyranoside[22]（67）。決明松（torachrysone）[22]（68）和2個決明松苷[23,35]（69～70）屬于萘酚類。酚酸類成分主要有原兒茶酸（protocatechuic acid，71）[24]、沒食子酸（gallic acid，72）[31]、枸櫞酸（citricn acid，73）[2]?；衔?5～73結(jié)構(gòu)見圖5。

1.6 甾體類和萜類

甾體類、萜類化合物在治療炎癥、癌癥等疾病中起到重要作用。孫印石等[16]在虎杖花甲醇提物的乙醚部分中分離得到甾體類成分β-谷甾醇（β-sitosterol，74），胡蘿卜苷（daucosterol，75），金雪梅等[24]在根的乙醇提取物中得到三萜類成分齊墩果酸（oleanolic acid，76）?；衔?4～76結(jié)構(gòu)見圖6。

圖5 虎杖中酚類和酚酸類化合物的化學結(jié)構(gòu)

圖6 虎杖中甾體類和萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

1.7 其他成分

孫印石等[16]在虎杖花的醇提物中分離得到苯乙酮類成分4-羥基苯乙酮（4-hydroxyacetophenone，77），另有研究人員在60%丙醇提取物中得到1-(3β--吡喃葡萄糖基-4,5-二羥基-苯基)-乙酮[31]（78）。具有內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物有黃葵內(nèi)酯（ambrettolide，79）[24]、5,7-二羥基異苯唑呋喃（5,7-dihydroxyisobenzofuran，80）[17]。色原酮取代物2,5-dimethyl-7-hydro- xychromone[21]（81），苯酞類成分5,7-二羥基1(3)-異苯并呋喃酮[17]（82），近期分離得到苯酞苷類化合物polyphthaliside A[34]（83）、polyphthaliside B[34]（84），-甘露醇（-mannitol，86）[2]，軟脂酸（palmitic acid，87）、硬脂酸（stearic acid，88）、花生酸（arachidonic acid，89）[36]等一些常見的直鏈飽和脂肪酸[36]?；衔?7～89結(jié)構(gòu)見圖7。

2 藥理活性

虎杖有效性和安全性在數(shù)千年中醫(yī)臨床實踐應(yīng)用中得到了肯定，其提取物具有廣泛藥理活性。盡管多種化學成分結(jié)構(gòu)已明確，藥理活性研究也逐漸深入，但研究人員目前更加關(guān)注虎杖化學成分與藥理活性之間的關(guān)系，明確與功效相關(guān)的化合物，以期為虎杖的臨床應(yīng)用提供科學依據(jù)。

2.1 抗病毒

2.1.1 抗冠狀病毒 虎杖中多種成分已被證實具有顯著抑制冠狀病毒的作用。冠狀病毒感染與4種結(jié)構(gòu)蛋白有關(guān)，其中刺突蛋白（S-蛋白）和核衣殼蛋白（N-蛋白）在復(fù)制過程中發(fā)揮了重要作用。有研究表明白藜蘆醇（250、125 μmol/L）能夠顯著抑制MERS-CoV引起的非洲綠猴腎細胞Vero E6死亡，抑制N-蛋白復(fù)制，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）裂解，并且低濃度白藜蘆醇連續(xù)給藥能抑制細胞MERS-CoV感染，機制研究表明，白藜蘆醇既可以激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2）信號通路促進增殖，延長細胞存活時間；又可以下調(diào)成纖維細胞生長因子信號傳導(dǎo)抑制細胞凋亡[9]。同源性模型研究顯示，SARS-CoV-2與SARS-CoV具有同源相似性，其S-蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合介導(dǎo)病毒進入細胞。通過3D微觀立體結(jié)構(gòu)（molsoft ICM-Pro）軟件模擬，發(fā)現(xiàn)橙皮苷、蘆丁均能靶向抑制S-蛋白與ACE2結(jié)合[10]。利用計算機輔助藥物設(shè)計軟件Molegro Virtual Docker 對S-蛋白與多種化合物對接發(fā)現(xiàn)，芹菜素具有潛在抗COVID-19活性[11]。3C樣蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease，3CLpro）是冠狀病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，異槲皮苷通過與MERS-CoV的3CLpro色氨酸殘基結(jié)合，抑制3CLpro活性，是潛在3CLpro抑制劑[12-13]。此外，大黃酸、蘆薈大黃素也具有抑制COVID-19 3CLpro活性的作用[37]。

圖7 虎杖中其他成分的化學結(jié)構(gòu)

2.1.2 抗艾滋病毒 白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)DNA結(jié)合蛋白、高遷移率族蛋白B1和先天免疫應(yīng)答來發(fā)揮抗病毒作用，通過干擾靜息CD4+T細胞逆轉(zhuǎn)錄階段，從而抑制人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）在宿主細胞的復(fù)制過程[38]。Lin等[39]發(fā)現(xiàn)虎杖醇提物具有顯著抗HIV病毒活性，進一步發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇、兒茶素、大黃素-8β--葡萄糖苷表現(xiàn)出相當強的抗HIV-1誘導(dǎo)的淋巴細胞病毒活性，EC50值分別為（4.37±1.96）、（14.4±1.34）、（11.29±6.26）μg/mL，治療指數(shù)值分別為8.12、＞13.89和＞17.71。

2.1.3 抗肝炎病毒 虎杖中多種成分具有良好抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）的作用。白藜蘆醇可明顯降低rAAV8-1.3 HBV模型大鼠血清中乙肝表面抗原、乙肝病毒基因的表達，體外實驗證明可以抑制肝星形細胞HSC-T6的增殖[40]。通過抑制實驗發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素與陽性藥物拉米夫定具有幾乎相等的抑制HBV復(fù)制效力，大黃酚抑制HBV復(fù)制的強度稍弱于蘆薈大黃素[41]。綠原酸、咖啡酸能夠體外阻滯HBV誘導(dǎo)的人肝癌細胞HepG 2.2.15模型中乙肝病毒基因復(fù)制，發(fā)揮抑制HBV活性[42]。

2.1.4 抗腸病毒 腸道病毒71（human enterovirus71，EV71）是一種非包膜的單鏈RNA病毒，可引起兒童手足口病。在EV71感染人橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RD）細胞1.5 h后加入白藜蘆醇，作用8 h后即可觀察到顯著抑制EV71的復(fù)制作用，并持續(xù)24 h，而虎杖苷抑制作用稍弱一些，僅在24 h時表現(xiàn)出顯著抑制作用[43]。對同一模型研究發(fā)現(xiàn)，80 μmol/L槲皮素能夠預(yù)防病毒感染并減少病毒吸附，同時通過抑制3CLpro的活性，阻斷病毒復(fù)制早期階段，降低EV71子代的產(chǎn)量，并以低毒性阻止EV71感染的RD細胞凋亡[44]。Zhong等[45]通過體外培養(yǎng)EV71感染的人肺成纖維細胞MRC5，發(fā)現(xiàn)29.6 μmol/L大黃素有極強病毒毒力抑制作用，使EV71毒力降低0.33倍，并且可以在基因以及蛋白表達水平展現(xiàn)出顯著抑制作用，使病毒基因水平降低5.34倍，病毒蛋白表達降低30倍，進一步實驗發(fā)現(xiàn)，大黃素通過縮短EV71感染誘導(dǎo)的MRC5細胞S期阻滯，抑制病毒復(fù)制。

2.1.5 抗其他病毒 二苯乙烯類與蒽醌類化合物可顯著預(yù)防并治療多種病毒感染的疾病[41,46-47]。白藜蘆醇可以顯著抑制多種病毒的感染，包括單純皰疹病毒1和2、乳頭瘤病毒、呼吸道病毒和流感病毒等[48-49]。用80 μmol/L白藜蘆醇處理寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）感染的細胞，發(fā)現(xiàn)病毒滴度和ZIKV mRNA復(fù)制降低了90%以上，若以同等劑量預(yù)處理病毒，則可將低30%以上，表明白藜蘆醇可直接殺滅病毒并抑制寨卡病毒復(fù)制[50]。蘆薈大黃素通過上調(diào)半乳凝素-3參與免疫系統(tǒng)中細胞生長過程，抑制甲型H7N1型流感病毒[51]?；⒄忍崛∥锟梢砸种瓶滤_奇B3病毒在小鼠體內(nèi)復(fù)制，延長小鼠存活時間，降低小鼠心肌酶含量，改善心肌病變，生成自身干擾素[52]。

2.2 抗炎

虎杖可用于炎癥治療，其中發(fā)揮作用的主要是蒽醌類、黃酮類、苯丙素類成分。由炎癥紊亂導(dǎo)致的潰瘍性結(jié)腸炎，以持續(xù)性便血和腹瀉為主要癥狀，研究中常用葡聚糖硫酸鈉鹽（dextran sulfate sodium salt，DSS）誘導(dǎo)小鼠形成潰瘍性結(jié)腸炎，因與人類臨床癥狀相似，為良好的實驗?zāi)Ｐ蚚53]。通過對DDS模型小鼠給予胡蘿卜苷治療，發(fā)現(xiàn)胡蘿卜苷可以抑制小鼠體質(zhì)量下降和疾病活動指數(shù)下降，同時抑制了結(jié)腸距離縮短，減少了上皮內(nèi)層損傷[54]，此外，它還降低了活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成、巨噬細胞RAW264.7細胞浸潤以及炎癥因子的表達，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β，從而產(chǎn)生抗炎作用。綠原酸亦具有抗炎作用，通過對C57BL/6小鼠應(yīng)用DSS模型研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可減輕DSS誘導(dǎo)的黏膜損傷，抑制DSS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，降低一系列炎癥相關(guān)蛋白（ERK1/2、p-ERK、p38、p-p38、JNK和p-JNK）的表達，抑制結(jié)腸細胞凋亡，調(diào)控機制與MAPK/ERK/JNK信號通路有關(guān)[55]。20 μg/mL大黃素能夠降低RAW264.7細胞中核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）激活程度，較好地調(diào)節(jié)炎性因子表達，達到良好抗炎效果[56]。

2.3 抗氧化

抗氧化劑在衰老引起的疾病治療中起著關(guān)鍵作用。給予肺纖維化大鼠20 mg/kg大黃素后，肺損傷得到良好緩解，對其機制探究表明，大黃素可以提高大鼠體內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化劑的水平，并且大大增強核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在細胞核中的積累，同時誘導(dǎo)Nrf2抗氧化劑血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的增加，提示其通過參與Nrf2信號通路從而對纖維化肺損傷起到抗氧化作用[57]。槲皮素可以顯著緩解氧化損傷[58]。槲皮素通過誘導(dǎo)ERKs磷酸化基因表達，阻斷Caspase-3級聯(lián)激活，升高線粒體膜電位，進而減輕過氧化氫誘導(dǎo)的RAW264.7細胞凋亡[59]。槲皮素還可以通過誘導(dǎo)Nrf2/GCL/GSH抗氧化劑信號傳導(dǎo)途徑來減輕川楝素誘導(dǎo)的肝臟氧化損傷，預(yù)防性給藥能夠在體內(nèi)和體外逆轉(zhuǎn)Nrf2和GCLC/GCLM表達的下降[60]。綠原酸預(yù)處理可減輕過氧化氫所致的腸道線粒體損傷，增強線粒體抗氧化活性，調(diào)節(jié)呼吸復(fù)合物活性，使膜電位升高，改善結(jié)腸炎大鼠中線粒體結(jié)構(gòu)[61]。白藜蘆醇能通過降低丙二醛水平，提高GSH-Px、SOD水平，防止小鼠認知障礙和腦線粒體DNA缺失，清除自由基并調(diào)節(jié)腦內(nèi)自由基的活性，預(yù)防衰老所致的神經(jīng)退行性疾病[62]。

2.4 抗癌

近年來，虎杖提取物抗癌作用引起人們廣泛關(guān)注[63-64]。大黃酸在體內(nèi)、體外均具有抗癌作用，在體外可通過誘導(dǎo)肝癌細胞HepG2和宮頸癌細胞HeLa中的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的降解從而抑制癌細胞生長，進一步研究證明大黃酸誘導(dǎo)β-catenin降解與肝糖合成酶激酶3的調(diào)節(jié)有關(guān)[65]。胡蘿卜苷能夠降低2種肝癌細胞中β-catenin和p-β-catenin的水平，通過Wnt/β-catenin途徑降低癌細胞的遷移、侵襲能力[66]。此外，虎杖苷對非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）具有治療作用，研究表明，50 μmol/L虎杖苷能夠顯著抑制具有顯著降低NSCLC細胞中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的作用，抑制兩種肺癌細胞中炎性小體NLRP3、接頭蛋白ASC、pro-Caspase-1和Caspase-1的表達，通過NF-κB途徑抑制癌細胞增殖和遷移，從而發(fā)揮抗癌活性[67]。大黃素和蘆薈大黃素能夠通過不同機制靶向下調(diào)雌激素受體α（estrogen receptor alpha，ERα）蛋白水平，抑制ERα轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制乳腺癌細胞的增殖[63]。

2.5 抗菌

白藜蘆醇是一種廣譜抗菌化合物。采用紙片擴散法和肉湯微量稀釋法，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對11種革蘭陽性菌具有抑制作用，其中白藜蘆醇對蠟樣芽孢桿菌抑制作用最強（MIC 50 g/mL），其次是金黃色葡萄球菌（MIC 100～200 g/mL）和糞腸球菌（MIC 100 g/mL），進一步實驗發(fā)現(xiàn)其通過抑制細菌生長周期發(fā)揮抗菌作用[68]。此外，白藜蘆醇還具有很好的抑制革蘭陰性菌的作用，如布氏弓形菌、嗜低溫弓形菌[69]。蒽醌類成分也具有良好的抑制細菌功能。通過探究虎杖乙醚提取物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的影響時發(fā)現(xiàn)，大黃素通過破壞細菌細胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致胞內(nèi)成分的丟失，實現(xiàn)抑制MRSA活性的作用[70]。α-毒素是分泌的一種重要外毒素。分子動力學模擬發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素與α-毒素的活性部位（賴氨酸110、酪氨酸112和蛋氨酸113殘基）結(jié)合，抑制α-毒素的溶血活性，動物實驗發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素能夠降低感染肺炎小鼠的肺損傷程度，并且死亡率大大降低，因此蘆薈大黃素對的體內(nèi)外毒性都有一定的抑制作用[71]。

2.6 抗糖尿病

糖尿病病程長，需長期控制，并伴隨多個組織損傷和功能障礙，導(dǎo)致其他并發(fā)癥。研究表明，白藜蘆醇與白藜蘆醇-4′葡萄糖苷均具有下調(diào)餐后血糖水平的功能，可有效預(yù)防并治療糖尿病，但白藜蘆醇-4′葡萄糖苷較低濃度即可產(chǎn)生抑制α-葡萄糖苷酶活性的作用，作用強于白藜蘆醇，此外，將化合物與酶的分子對接表明其主要催化位點為天冬氨酸214和谷氨酸276，結(jié)構(gòu)中間二苯酚的羥基可以與酶形成強氫鍵，并且具有可逆性[71]。大黃素可以改善2型糖尿病大鼠血糖、血脂和葡萄糖代謝異常，通過miR-20b/SMAD7軸作用于TGF-β/SMADs途徑來改善大鼠成肌細胞葡萄糖代謝[72]。通過牛血清蛋白測定發(fā)現(xiàn)，25 μmol/L蘆薈大黃素能夠顯著降低白蛋白糖基化，并通過細胞攝取實驗發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素能夠較好的透過細胞膜，是一種潛在的具有較高口服生物利用度的抗糖尿病藥物[73]。槲皮素和白藜蘆醇聯(lián)合使用可以使1型糖尿病大鼠血糖降低，尿糖增加，恢復(fù)肌糖原和肝糖原水平，有良好抗糖尿病作用[74]。

2.7 抗痛風

近幾年發(fā)現(xiàn)，虎杖苷、白黎蘆醇等是虎杖發(fā)揮其抗痛風作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[75-77]。對草酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠給予20、40 mg/kg白藜蘆醇和虎杖苷ig給藥7 d，可顯著降低其血清尿酸水平，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體9、上調(diào)腎臟有機陰離子轉(zhuǎn)運體1水平至正常值，實現(xiàn)腎保護作用[78-80]。此外，白藜蘆醇可以上調(diào)去乙?；?促進痛風患者自噬來改善痛風炎癥，通過檢測急性痛風、間歇性痛風患者和正常人的血液樣品對比發(fā)現(xiàn)，400 μmol/L白藜蘆醇可以改善炎癥相關(guān)因子IL-1β的釋放，對和mRNA表達有調(diào)節(jié)作用，并且促進痛風患者外周血單核細胞中尿酸鈉誘導(dǎo)的自噬的發(fā)生[81]。

2.8 神經(jīng)保護

近年來，虎杖對神經(jīng)系統(tǒng)的影響被相繼研究報道。淀粉樣蛋白-β（amyloid β-protein，Aβ）在體內(nèi)和體外都會對神經(jīng)造成不利影響，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)病，其發(fā)病機制眾多，如ROS的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細胞BV-2的增殖[79]；α-突觸核蛋白（α-synuclein，αS）和Aβ的原纖維失穩(wěn)和纖維形成[80]。研究表明，橙皮素通過調(diào)節(jié)Aβ小鼠模型中的Nrf2/TLR4/NF-κB信號傳導(dǎo)發(fā)揮神經(jīng)保護作用，橙皮素能顯著減輕海馬、皮層和體外小鼠海馬神經(jīng)元細胞中乳過氧化物酶、Nrf2/HO-1和ROS的表達，通過抑制膠質(zhì)纖維酸性蛋白和離子鈣結(jié)合銜接分子1的表達逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的BV-2細胞活化，同時減緩小鼠病理學狀態(tài)[79]。100 μmol/L原兒茶酸可以抑制Aβ和αS纖維形成和原纖維失穩(wěn)過程，另外，1 μmol/L原兒茶酸可以預(yù)防Aβ和αS對神經(jīng)細胞的毒性[80]。缺氧缺糖會導(dǎo)致神經(jīng)元受損，進而導(dǎo)致神經(jīng)性疾病和腦損傷。研究表明，12.5、50 μg/mL虎杖苷能有效減緩缺氧缺糖所致的大腦皮層神經(jīng)元損傷，改善認知功能障礙[81]。胡蘿卜苷能夠顯著降低缺糖缺氧/再灌注模型中大腦皮層神經(jīng)元的損傷和凋亡，促進生長因子IGF1的表達，調(diào)節(jié)控制凋亡的蛋白（Bcl-2/Bax）表達處于平衡狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)保護功能[82]。

2.9 雌激素樣作用

虎杖提取物中表現(xiàn)出雌激素作用的是部分蒽醌類成分[83-84]。研究發(fā)現(xiàn)大黃素、大黃酚、大黃素-8β--吡喃葡萄糖苷以及蘆薈大黃素均可以抑制人乳腺癌細胞的增殖[84]，另有學者通過轉(zhuǎn)基因酵母檢測亦證實大黃素具有雌激素活性，進一步實驗發(fā)現(xiàn)未結(jié)合的羥基是強活性的關(guān)鍵部位[36]。這些化合物與人類受體有親和力，可用于激素替代治療。

2.10 血管生成作用

虎杖對組織中的血管生成表現(xiàn)出截然相反的作用。一方面大黃素[64,85]、大黃酸[86]可以抑制腫瘤中血管生成，減少營養(yǎng)物質(zhì)輸送，抑制腫瘤生長。另一方面，阿魏酸、蘆丁、染料木素可以促進血管生成，進而促進創(chuàng)傷愈合，用于治療糖尿病患者因血管生成障礙所導(dǎo)致的進一步感染和潰瘍甚至壞疽。給予糖尿病大鼠阿魏酸可使羥脯氨酸和己糖胺含量明顯升高，能有效抑制脂質(zhì)過氧化，提高一氧化氮、SOD、GSH含量，同時升高血清鋅、銅含量，促進血管生成[87]。此外，阿魏酸血管生成作用與對內(nèi)皮細胞的調(diào)節(jié)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸通過促進絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶和缺氧誘導(dǎo)因子-1信號轉(zhuǎn)錄，增加人臍靜脈內(nèi)皮細胞中血管內(nèi)皮生長因子和血小板衍生生長因子的表達，以一種新的方式促進血管生成[88]。蘆丁可以顯著增加心臟毛細血管密度[89]。染料木素對血管生成具有雙重作用，較高濃度（25～100 μmol/L）時可抑制血管生成，而低濃度（0.001～1 μmol/L）時則起到促進作用[90]。

2.11 其他

沈路路[23]研究發(fā)現(xiàn)，虎杖中迷人醇可以顯著抑制補體激活途徑，具有抗補體活性。白藜蘆醇在極低劑量（2～0.5 mmol/L）下就可以產(chǎn)生抑制腸道α-葡萄糖苷酶活性的作用，在給藥2 h內(nèi)，迅速減緩葡萄糖進入脂肪細胞，抑制前體脂肪細胞中脂質(zhì)的生成，其能夠沿著腸道脂肪組織軸改變葡萄糖供應(yīng)，具有抗肥胖作用[91]。此外化合物還具有抗氧化和調(diào)節(jié)血脂的作用，能顯著地減少患動脈粥樣硬化的幾率[92]。異槲皮素對骨生成有促進作用，在0.01～1 μmol/L內(nèi)顯著促進了細胞增殖和礦物質(zhì)沉積，提高了堿性磷酸酶活性，同時成骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2、骨唾液酸蛋白和跨膜糖蛋白A-TF6的表達水平也被上調(diào)[93]。

3 毒性研究

對虎杖成分進行體外神經(jīng)毒性實驗發(fā)現(xiàn)[1]，質(zhì)量濃度為300、400 μg/mL虎杖水溶性成分對神經(jīng)細胞分別產(chǎn)生一般毒性和神經(jīng)毒性。李鳳新[52]進行急性毒性實驗發(fā)現(xiàn)，未測出小鼠LD50，大鼠長期毒性實驗表明蒽醌類提取物對雄性大鼠肝臟有一定損傷，但停藥即可逆轉(zhuǎn)并恢復(fù)正常。提示虎杖蒽醌類提取物經(jīng)長期大量使用會產(chǎn)生毒性，造成肝臟損傷，但產(chǎn)生的毒性反應(yīng)具有可逆性。

4 結(jié)語與展望

中藥虎杖資源豐富，分布范圍廣，具有豐富的功效及廣泛的臨床應(yīng)用[94]。本綜述就虎杖現(xiàn)有化合物及其藥理作用做了較為全面總結(jié)，其中蒽醌類、二苯乙烯類、黃酮類、苯丙素類成分為虎杖發(fā)揮藥理作用的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，用于炎癥、糖尿病、痛風、癌癥、病毒性疾病、細菌感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病的治療。特別是對于呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、呼吸道合胞病毒引起的肺炎等，已有中成藥應(yīng)用于臨床治療?；⒄仍诤粑约膊鹘y(tǒng)方劑中的應(yīng)用經(jīng)驗也為此次抗擊新型冠狀病毒肺炎提供了新的思路，張伯禮院士在一線抗擊疫情時，將虎杖添加到宣肺敗毒湯中，極大減少患者復(fù)陽概率與輕癥患者轉(zhuǎn)重概率。這提示虎杖是一種有前景的藥物，具有二次開發(fā)利用價值。

目前國內(nèi)外學者對虎杖中化學成分及其藥理活性已有較多認識，但是就研究現(xiàn)狀來看也存在一些問題：主要化學成分量效關(guān)系尚不明確，動物長期毒性研究尚少，與功效相關(guān)的質(zhì)量標志物研究報導(dǎo)尚少，在中藥大品種中貢獻需要進一步挖掘，藥理實驗方面活性評價較多但機制研究較少。在進一步研究中應(yīng)以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代分析手段，應(yīng)用代謝組學、分子藥理學、生物芯片等先進技術(shù)，更全面精確地探究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)揮藥理活性的機制，篩選與傳統(tǒng)功效相對應(yīng)的質(zhì)量標志物并建立合理的質(zhì)量標準，優(yōu)化中成藥質(zhì)量控制方案，為虎杖資源開發(fā)利用及相關(guān)中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)與臨床應(yīng)用提供科學依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research development on chemical composition and pharmacology ofet

LIANG Chun-xiao, WANG Shan-shan, CHEN Shu-jing, WANG Yuan, LI Jin, CHANG Yan-xu

State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Huzhang (et) has been widely used to treat and prevent diseases in China for thousands of years. The therapeutic application ofetis used for ameliorating diarrhea, cough, jaundice, inflammation, amenorrhea, burn and hyperlipemia,. Chemical compounds isolated and identified from this plant included quinones, stilbenes, flavonoids, and phenylpropanoids,. Recent pharmacological and clinical research experiments showed thatetcould be used for the treatment of diseases such as inflammation, diabetes, gout, cancer, viral diseases, bacterial infectious diseases, neurodegenerative diseases and other diseases. In particular, it has a good inhibitory effect on respiratory diseases caused by coronavirus. This article systematically summarizes the domestic and foreign research literatures ofetin recent years, and reviews from the perspective of chemical components corresponding to the pharmacological effects, provides a basis for the further development and application ofetmedicinal resources, and also provides a scientific basis for the application ofetin combating the new coronavirus pneumonia.

et; anthraquinone; stilbenes; polydatin; flavonoids; phenylpropanoids

R282

A

0253 - 2670(2022)04 - 1264 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.04.034

2021-08-09

國家重點研發(fā)計劃（2020YFA0708004）；國家重點研發(fā)計劃（2019YFC1711000）；天津市科技計劃項目（21ZYJDJC00080）

梁春曉（1997—），女，碩士研究生，主要從事中藥質(zhì)量標準研究。E-mail: cx_pepper@163.com

常艷旭（1981—），男，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥質(zhì)量評價新技術(shù)與新方法研究。E-mail: tcmcyx@126.com

[責任編輯 時圣明]