桔梗湯及其活性成分治療急性肺損傷的作用機制研究進展

范文京，任娟寧，戰(zhàn)秀俊，李 彤，雷 鵬，任曉亮，姜苗苗

桔梗湯及其活性成分治療急性肺損傷的作用機制研究進展

范文京，任娟寧，戰(zhàn)秀俊，李 彤，雷 鵬，任曉亮，姜苗苗*

天津中醫(yī)藥大學(xué)，組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

桔梗湯是治療咽喉腫痛、咳嗽的基本藥方，現(xiàn)代藥理研究表明其具有較好的清熱解毒、潤肺止咳祛痰、抗炎、抗菌、抗病毒等功效，在臨床上主要用于治療咽喉炎癥和肺部疾病。而急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是臨床上常見的死亡率較高的疾病之一，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。其發(fā)病機制復(fù)雜，目前并沒有特效的治療方案和藥物。中醫(yī)學(xué)主要采用辨病與辨證相結(jié)合的方法應(yīng)用中藥復(fù)方或單味中藥來防治ALI，并取得了一定療效。大量研究表明桔梗湯中桔梗和甘草的化學(xué)成分對肺部炎癥損傷具有保護作用。從該復(fù)方的古籍溯源、活性成分、作用機制等方面對其治療ALI進行整理和分析，為其進一步開發(fā)和治療肺部疾病提供依據(jù)。

桔梗湯；三萜皂苷類；黃酮類；急性肺損傷；作用機制

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是一種肺血管通透性增加引起的非心源性肺水腫從而導(dǎo)致低氧性呼吸功能不全的肺部炎癥綜合征。ALI如果得不到及時有效的治療，將會發(fā)展到嚴(yán)重階段，被稱為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），所以早期控制病情的發(fā)展對改善患者的預(yù)后有重要意義[1]。盡管目前臨床已有糖皮質(zhì)激素及西醫(yī)等治療方法，但會產(chǎn)生很多不良反應(yīng)，不能達(dá)到理想的治療效果，目前總體上缺乏特效的藥物及方法，所以臨床上ALI的發(fā)病率及病死率依然很高[2]。另外，ALI/ARDS多屬中醫(yī)學(xué)的“喘證”“脫證”“結(jié)胸”范疇，近年來，以桔梗湯為主的中藥復(fù)方在治療ALI/ARDS方面顯示出巨大優(yōu)勢[3]。桔梗湯包括桔梗和甘草2味藥，甘草因其對機體生理功能的影響最小，具有非特異性的作用，無論病理狀態(tài)如何，都有治療作用，故許多含甘草的中藥方劑可作為治療炎癥性疾病的候選藥物；桔梗入肺，偏行于氣分，使肺氣運行通暢；桔梗和甘草配伍，其藥效可得到更充分的發(fā)揮，并擴大其臨床應(yīng)用范圍[4-5]。本文從桔梗湯的古籍溯源、化學(xué)成分、藥理作用等方面對其治療ALI的作用進行系統(tǒng)性闡述。

1 古籍溯源

桔梗湯最初記載于張仲景的《傷寒論·辨少陰病脈證并治》：“少陰病，二三日，咽痛者，可與甘草湯；不差者，與桔梗湯”[6]?！督饏T要略》中“咳而胸滿，振寒脈數(shù)，咽干不渴，時出濁唾腥臭，久久吐膿如米粥者，為肺癰，桔梗湯主之”[7]?！秱摗分幸越酃委熒訇幯释矗识陨訇師岚Y明顯；《金匱要略》中桔梗湯治療本臟肺痿肺癰引起的咳嗽上氣[5]?？梢?，歷代醫(yī)家普遍認(rèn)為，桔梗湯是治療肺部疾病的重要方劑。

桔梗-甘草為中藥臨床常用藥對，因其只有2味藥，故是治療咽喉腫痛的最基本配方，也是治療肺病的傳統(tǒng)方劑，后世又稱甘潔湯[7-8]。桔梗湯的加味藥方中雖然主治各有不同，但異中有同，均可治療由肺部疾病引起的炎癥、咳嗽等。在《內(nèi)臺方議》中桔梗為君藥，治療陰虛肺傷的慢性衰弱疾病，甘草為臣藥，二者聯(lián)合使用可使氣由下而出。《傷寒大白》中桔梗、甘草聯(lián)合使用可開肺清肺，使肺中郁結(jié)散開[9]。一些經(jīng)典名方也是由桔梗湯對加減方演化而來，如“清金化痰湯”“托里消毒散”“清肺湯”等，還有“敗毒散”“銀翹散”“桑菊飲”“蔥豉桔梗湯”“柴葛解肌湯”等也都含有桔梗、甘草，由此可見桔梗湯的應(yīng)用非常廣泛[10-11]。

2 桔梗湯治療ALI的活性成分

經(jīng)查閱文獻，桔梗和甘草的化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)類型包括黃酮類、三萜皂苷類、酚酸類及其他成分等。最早從桔梗中分離得到的黃酮類成分是一種花色素，此外又從其種子和地上部分分離到槲皮素（或木犀草素）-7--蕓香糖苷（或葡萄糖苷）、黃杉素、木犀草素、芹菜素等黃酮類化合物[12-13]。甘草中的黃酮類成分主要包括甘草素、異甘草素、甘草苷等活性成分[14]。

三萜皂苷類成分在桔梗中主要是含有雙糖鏈的齊墩果烷型，根據(jù)桔梗皂苷苷元的類型主要分為桔梗皂苷型、遠(yuǎn)志皂苷型、桔梗二酸型、桔梗皂苷內(nèi)酯型、其他非典型，糖基主要有-芹糖、-鼠李糖、-木糖、-阿拉伯糖、-葡萄糖及其衍生物，齊墩果烷型三萜苷類是其治療ALI的主要活性成分[15]。甘草中的三萜皂苷類成分多為3β-羥基齊墩果烷型，其糖基成分主要包括葡萄糖、鼠李糖、芹菜糖和葡萄糖醛酸。如甘草酸是以鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽的形式存在于甘草根中含量最多的成分，是一種齊墩果烷型三萜皂苷，在腸道中代謝為甘草次酸（glycyrrhetinic acid，GA）被吸收[14]。此外，還含有棕櫚酸、油酸、咖啡酸、綠原酸、沒食子酸類、鞣花酸、苯丙酸等酚酸類化合物及其衍生物[16]。桔梗湯治療ALI的活性成分及其結(jié)構(gòu)見表1和圖1。

表1 桔梗湯治療ALI的活性成分及其作用機制

Table 1 Active components of Jiegeng Decoction in treating ALI and their mechanism

活性成分所屬類型作用機制文獻 甘草查耳酮A黃酮類（1）阻斷細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑來抑制炎癥介質(zhì)的高表達(dá)、調(diào)節(jié)氧化/抗氧化失衡、下調(diào)金屬蛋白酶，從而發(fā)揮對ALI小鼠的保護作用；（2）通過NF-κB和p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號途徑降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6表達(dá)從而緩解脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）所致的ALI的炎癥反應(yīng)；（3）提高金葡菌感染小鼠的存活率，降低肺部載菌量，改善ALI病理形態(tài)；（4）通過阻斷NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）依賴的NF-κB p65激活以及ERK1/2 MAPK激活來調(diào)控香煙煙霧提取物（cigarette smoke extract，CSE）誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子和金屬蛋白酶；（5）降低酸性哺乳動物幾丁質(zhì)酶等mRNA的表達(dá)以及血清卵清蛋白特異性免疫球蛋白E和G的水平，還可抑制NO、IL-6、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生17-22

續(xù)表1

圖1 桔梗湯治療ALI的部分活性成分結(jié)構(gòu)

Fig. 1 Structures of some active components of Jiegeng Decoction in treating ALI

3 桔梗湯治療ALI的作用機制

桔梗有排膿消癰、宣肺利咽、止咳化痰的功效，具有宣肺、祛痰、利咽、排膿的藥理作用，現(xiàn)代藥理研究表明桔梗還有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗?jié)?、免疫調(diào)節(jié)、保肝、抗腫瘤、抗高血糖、調(diào)血脂等多種藥理作用[54-55]。甘草有調(diào)和諸藥、潤肺祛痰止咳、補脾益氣的功效，具有抗癌、抗抑郁、鎮(zhèn)咳祛痰、抗病毒、抗痙攣、抗炎、保肝、增強記憶、抗氧化等多種生物活性，其中抗炎是甘草最主要的藥理作用[56]。二者配伍，有補有散，有清有潤，桔梗宣肺、祛痰、排膿，甘草瀉火解毒，標(biāo)本兼顧，故而桔梗湯宣肺、解毒排膿、祛痰止咳、利咽的療效增強。

從中醫(yī)角度看，桔梗浮而治上，引諸藥上行，可宣通肺氣，主治肺部疾患，散結(jié)、止痛，引經(jīng)藥，入少陽少陰樞藥也，屬陽。甘草解毒、止咳、止渴，和中，通經(jīng)脈，為益品，屬陽。桔梗、甘草均為陽性藥，肺為水之上源，為寒水之經(jīng)，適合用陽性藥來治療，體現(xiàn)了桔梗湯治療肺部疾病顯著優(yōu)勢[57]。本文從以下幾方面對桔梗湯治療ALI的作用機制進行闡述。

3.1 抗炎作用

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，咽痛、肺癰等多與炎癥相關(guān)。有研究表明桔梗湯對清熱解毒藥抑制mRNA表達(dá)及髓過氧化物酶活性、降低血清中炎癥因子的含量及抗炎解毒的功效具有促進作用，且桔梗湯與清熱解毒中藥聯(lián)合使用能明顯增強對由內(nèi)毒素感染導(dǎo)致的ALI的療效，所以臨床上常將其與清熱解毒類藥物配伍來治療咽喉部炎癥及肺部疾病如肺膿腫、大葉性肺炎、慢性支氣管炎等[58]。

NF-κB是抗炎的重要靶點，在調(diào)控與ALI有關(guān)的介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄方面起重要作用，其轉(zhuǎn)移并活化是導(dǎo)致炎癥發(fā)生的重要原因[59]。研究表明桔梗湯促進清熱解毒藥抑制NF-κB p65的轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮解毒抗炎的功效[60]。此外，桔梗湯可以通過抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)且阻斷NF-κB和ERK信號通路的激活對LPS誘導(dǎo)的ALI有保護作用[61]。也有研究表明桔梗湯可能是通過調(diào)節(jié)LPS導(dǎo)致的磷脂紊亂從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來緩解ALI[62]。加味桔梗湯防治ALI也與調(diào)節(jié)NF-κB的蛋白表達(dá)有關(guān)，可通過改善促炎/抗炎的失衡狀態(tài)治療ALI[63]。桔梗水提物對ALI的治療作用可能也是通過對NF-κB活性的調(diào)控和抑制炎癥相關(guān)基因（如、、）的表達(dá)來實現(xiàn)的，進而抑制由LPS誘導(dǎo)的人肺癌細(xì)胞A549的炎癥[64]。桔?？傇碥罩委烝LI的作用機制也與其抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，抗脂質(zhì)過氧化和下調(diào)肺組織中NF-κB蛋白表達(dá)有關(guān)[65]。此外，研究表明甘草黃酮組分能夠抑制IκB的降解與NF-κB的核內(nèi)轉(zhuǎn)移，進而抑制LPS下游常見的NF-κB信號通路，可改善ALI小鼠肺組織中炎性細(xì)胞浸潤[66]。甘草中的化合物大多通過抑制COX、PGE2、細(xì)胞因子及其受體、核轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)以及清除氧自由基來發(fā)揮抗炎活性[67]。具體機制見圖2。

圖2 桔梗湯治療ALI的抗炎機制

3.2 祛痰止咳

ALI在臨床以咳嗽、多痰為主要臨床表現(xiàn)，多由肺炎支原體感染引起，近年來有逐年增高的趨勢。有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)桔梗湯主要通過其所含的皂苷、黃酮類化合物與多個靶蛋白的作用，起到降低咳嗽中樞對刺激反應(yīng)、改善肺功能、調(diào)控呼吸道過度炎癥反應(yīng)等作用，進而達(dá)到祛痰止咳的功效[7]。桔梗湯中作用于β2-腎上腺素能受體的活性成分是桔梗皂苷D和（異）芹糖甘草苷，這對桔梗湯止咳平喘功效物質(zhì)基礎(chǔ)具有重要意義[68]。另外，桔梗湯還能通過增加呼吸道的分泌量使膿液稀釋而易于排除[69]。臨床研究表明對咳嗽變異性哮喘患者使用半夏厚樸湯聯(lián)合桔梗湯加減治療，能明顯提升藥物的治療效果，且對肺通氣功能的恢復(fù)有促進作用[70]。另外，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）絕大多數(shù)患者有氣喘、咳嗽等癥狀，桔梗和甘草單味藥、復(fù)方藥對及其他很多藥對在COVID-19的初期預(yù)防以及后期治療過程中都起重要作用，能明顯緩解患者咳嗽氣虛等癥狀，對COVID-19的治療有重要意義[71]。

有體內(nèi)外實驗?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)桔梗水提液通過刺激氣道腔表面黏液分泌，誘導(dǎo)咳嗽反射，從而引起痰液的排出[72]。甘草中有止咳作用的活性成分是甘草苷、甘草素、18β-甘草次酸及其衍生物和多糖[73]。有研究顯示甘草水提物能顯著抑制由濃氨水所致的小鼠咳嗽，對氣管酚紅的排泌有促進作用，有明顯的抗炎、止咳和祛痰的功效[74]。還有報道表明，甘草50%甲醇提取物和70%乙醇提取物對辣椒素導(dǎo)致的豚鼠咳嗽模型和二氧化硫氣體導(dǎo)致的小鼠咳嗽模型有顯著的抑制作用；在檸檬酸誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽模型中，甘草水提取多糖部分止咳作用更強[75-76]。具體機制見圖3。

圖3 桔梗湯治療ALI的祛痰止咳機制

3.3 抗菌作用

ALI是一種肺部炎癥綜合征，其臨床表現(xiàn)為血管通透性增加，引起ALl的主要原因是細(xì)菌感染所致的膿毒血癥，而大部分的檢出病菌是革蘭陰性菌，其主要致病成分是存在于細(xì)胞壁的內(nèi)毒素LPS[77]。此外，金黃色葡萄球菌是臨床最重要的革蘭陽性球菌，也是細(xì)菌性感染所致ALI的主要病原體[30]。

目前甘草在抗菌活性方面已有較多報道，而桔梗在這方面報道很少。研究發(fā)現(xiàn)甘草酸、18β-甘草次酸這2種三萜皂苷可以通過抑制宿主細(xì)胞凋亡、激活T淋巴細(xì)胞增殖和阻斷IκB的降解來增強宿主細(xì)胞的活性，這在治療細(xì)菌感染中發(fā)揮著重要作用[28]。甘草提取物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌、枯草芽孢桿菌等革蘭陽性菌和革蘭陰性菌也具有潛在的抑制作用[28]。甘草中的黃酮類化合物，包括光甘草醇、甘草查爾酮A、甘草查耳酮C和甘草查耳酮E對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有良好的抗菌活性，對哺乳動物細(xì)胞的細(xì)胞毒性較低[78]。有研究首次報道了甘草異黃酮B、甘草查耳酮B的抗菌活性[79]。具體機制見圖4。

3.4 抗病毒作用

在抗病毒方面，中藥多藥效、多靶點的優(yōu)點與靶點單一的西藥相比可以更好的對抗由病毒引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴以及導(dǎo)致的ALI/ARDS等問題。有臨床研究顯示，靶向TLR4治療可以有效控制病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴以及ALI/ARDS導(dǎo)致的自身疾病惡化，同時也可以中西藥合用，西藥精準(zhǔn)靶向加中藥多靶點協(xié)同，降低治療風(fēng)險，提高治愈率[80]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)甘草酸、18β-GA有抗病毒作用，它們可以通過抑制病毒基因的表達(dá)和復(fù)制，減少黏附力和應(yīng)激，減少HMGB1與DNA的結(jié)合來削弱病毒活性[28]。具體機制見圖4。

圖4 桔梗湯抗菌和抗病毒機制

4 結(jié)語

ALI是一種危及生命的疾病，重癥肺炎是其發(fā)病的首要原因，可發(fā)生在所有年齡組。有研究顯示，美國ALI發(fā)生率約為8.62/萬，在我國住院患者中其發(fā)病率約為6.8%，死亡率高達(dá)41.6%～60%，甚至更高。此外，膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一也是ALI，故需要明確其發(fā)病機制，針對性地對病情進行評估與治療，是提高該病治療效果的關(guān)鍵。

此外，由于老年人的抵抗力較低，所以該病也成為老年人群的一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病。目前西醫(yī)對ALI的治療能改善部分臨床癥狀，但無法控制患者的死亡率，西醫(yī)大多數(shù)以抗生素為主治療該疾病，但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用使其抗藥性越來越明顯，治療效果并不佳，另外，抗生素控制肺部感染時有不良反應(yīng)且可能會加重病情，引起腎衰及消化道癥狀，故單純使用西醫(yī)治療存在一定的局限性，而中醫(yī)藥的治療效果明顯，且臨床應(yīng)用較為廣泛，不良反應(yīng)較少，所以可以中西醫(yī)結(jié)合來治療ALI，可增強療效且降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，顯著提高ALI的臨床治療效果。

本文針對桔梗湯治療ALI作用機制進行闡述，在臨床上也可使用加味桔梗湯來治療ALI。桔梗-甘草藥對配伍后的療效顯著，在臨床上的應(yīng)用也較為廣泛，隨著桔梗-甘草藥對研究工作的不斷開展，對這一經(jīng)典方的認(rèn)識會達(dá)到新的高度，將為桔梗湯更好地運用于臨床提供實驗基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of Jiegeng Decoction and its active components in treatment of acute lung injury

FAN Wen-jing, REN Juan-ning, ZHAN Xiu-jun, LI Tong, LEI Peng, REN Xiao-liang, JIANG Miao-miao

State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Jiegeng Decoction (桔梗湯) is the basic prescription for the treatment of sore throat and cough. Modern pharmacological studies have shown that Jiegeng Decoction has better effects of clearing heat and detoxification, lung moistening, relieving cough and removing phlegm, anti-inflammatory, antibacterial and antiviral, which is mainly used in the treatment of throat inflammation and lung diseases. Acute lung injury (ALI) is one of the common diseases with high mortality in clinic, which seriously affects the life quality of patients. Its pathogenesis is complex, and there is no specific treatment prescription and drug at present. In traditional Chinese medicine, ALI is mainly prevented and treated by combination of disease differentiation and syndrome differentiation, using traditional Chinese medicine compounds or single traditional Chinese medicine, and has achieved certain curative effects. A large number of studies have shown that the chemical components of Jiegeng () and Gancao (et) in Jiegeng Decoction have the protective effect on the injury of pneumonia. Therefore, this paper sorted out and analyzed the treatment of ALI from the aspects of its ancient book traceability, active composition, and action mechanism, so as to provide the basis for further development and treatment of lung diseases.

Jiegeng Decoction; triterpene saponins; flavonoids; acute lung injury; mechanisms

R285

A

0253 - 2670(2022)04 - 1230 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.04.031

2021-10-11

天津市科技計劃項目（20ZYJDJC00120）；天津市自然科學(xué)基金資助項目（18JCZDJC97700）

范文京（1997—），女，山西忻州人，碩士研究生在讀，從事中藥化學(xué)方面的研究。Tel: 15871799495 E-mail: fwj4239328@163.com

姜苗苗（1982—），女，遼寧沈陽人，研究員，博士，從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量控制研究。Tel: 15822829059 E-mail: miaomiaojiang@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]