多探針多模態(tài)PET/MR成像在高學歷早發(fā)型阿爾茲海默病患者中應用價值

徐曉君， 阮偉偉， 劉 芳， 蓋永康， 柳輕瑤， 孫 遜， 蘭曉莉

1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學科，湖北 武漢 430022；2.湖北省分子影像重點實驗室，湖北 武漢 430022

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是常見的認知障礙疾病[1-8]。早發(fā)型阿爾茨海默病(early-onset Alzheimer′s disease，EOAD)和遲發(fā)型阿爾茨海默病(late-onset Alzheimer′s disease，LOAD)是AD的兩種主要形式。EOAD是在65歲之前發(fā)生的AD，占所有AD的5%～10%[2-3]。與LOAD比較，EOAD通常侵襲性更強、病程更短、預后更差，因此，早期、準確診斷對EOAD的治療及預后至關重要。細胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)斑塊和由tau蛋白過度磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)是AD的主要病理特征[4]。EOAD比LOAD表現(xiàn)出更多的Aβ和NFT；且與Aβ比較，NFT與病情的嚴重程度更加一致[4-5]。EOAD還比LOAD表現(xiàn)出更廣泛的皮質萎縮、灌注不足、代謝低下及tau沉積[3，9-11]。神經(jīng)影像學技術(PET和MR)的發(fā)展實現(xiàn)了在體可視化，可檢測腦部糖代謝、淀粉樣斑塊沉積、tau蛋白負荷及皮層萎縮等，從而輔助AD的早期診斷、鑒別診斷及病情評估[3-4，6-8]。本研究旨在探討多探針多模態(tài)PET/MR成像在高學歷EOAD患者中的應用價值?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院2021年收治的2例LOAD患者(LOAD組)和4例EOAD患者(EOAD組)為研究對象。(1)EOAD組中：患者1，男性，46歲發(fā)病，簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評分26分，碩士學歷；患者2，女性，55歲發(fā)病，MMSE評分6分，大專學歷；患者3，男性，61歲發(fā)病，MMSE評分24分，初中學歷；患者4，男性，59歲發(fā)病，MMSE評分25分，小學學歷。(2)LOAD組中：患者5，女性，67歲發(fā)病，MMSE評分25分，高中學歷；患者6，男性，65歲，MMSE評分26分，大專學歷。以患者1為主要研究對象。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。6例患者均符合國家老年和阿爾茨海默病協(xié)會(National Institute on Aging and Alzheimer′s Disease，NIA-AA)關于AD的診斷標準[7]。本研究獲得華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(2019-S1208)。6例患者及其家屬均在檢查前簽署知情同意書。

1.2 PET/MR成像 6例患者均完成18F-FDG、11C-PIB、18F-APN-1607 PET/MR(美國GE公司SIGNATM3.0 T TOF-PET/MR)。18F-FDG、11C-PIB、18F-APN-1607 PET/MR掃描隔天進行，顯像劑均由本院PET中心自行制備，放化純>95%。由美國GE公司MINItrace回旋加速器生產(chǎn)18F和11C，18F-FDG自動化合成模塊購自北京派特生物技術有限公司，PIB前體購自中國江蘇華益科技有限公司，APN-1607前體由蘇州新旭醫(yī)藥有限公司提供。PET/MR掃描前需停用神經(jīng)系統(tǒng)相關藥物12 h以上，18F-FDG PET掃描前患者禁食6 h以上，血糖水平≤200 mg/L。3種顯像劑注射劑量均為3.7～5.5 MBq/kg，注射后于安靜、避光的環(huán)境中休息60 min，然后行同步PET/MR采集，PET掃描時長為20 min。PET/MR成像掃描參數(shù)設置參考《一體化PET/MR顱腦成像檢查規(guī)范(2017版)》[12]。18F-FDG和18F-APN-1607 PET采用容積掃描，視野40 cm×40 cm，矩陣192×192，采用區(qū)域分割結合圖譜配準法行衰減校正，采用有序子集最大期望值迭代法重建，迭代次數(shù)8，子集數(shù)32。11C-PIB PET重建的迭代次數(shù)3，子集數(shù)28。同步采集三維容積T1加權成像(three-dimensional volume T1-weighted imaging，3D T1WI)。圖像數(shù)據(jù)處理均由SPM12(http://www.gin.cnrs.fr/en/tools/aal-aal2/)和MATLAB 2020b(Mathworks，Natick，MA，USA)完成。首先，使用SPM12將PET成像匹配到3D T1成像上，然后基于來自自動解剖標記圖集(http://www.gin.cnrs.fr/en/tools/aal-aal2/)的圖集模板將全腦分成70個腦區(qū)，并得到各腦區(qū)的二值掩模，利用該二值掩模與MNI空間中的PET圖像分別進行運算，提取各腦區(qū)的標準攝取值(standardized uptake value，SUVmean)，計算標準攝取值比值(standardized uptake value ratio，SUVR)。

2 結果

2.1 患者1病例信息 患者男性，52歲，右利手，因進行性記憶力下降6年就診，以短期記憶為主，反復重復語言及行為，生活尚能自理。既往身體健康，無腦部及其他疾病病史。無吸煙及嗜酒史，已婚。受教育程度為碩士學歷(19年)，工作穩(wěn)定。無癡呆或其他神經(jīng)疾病陽性家族史。實驗室檢查未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)評估顯示反應遲鈍，語利，運動系統(tǒng)無異常征象。神經(jīng)心理學測試中，MMSE評分26分，受損認知域為回憶、視空間；蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assess-ment，MoCA)評分19分，受損認知域為回憶、視空間及語言流暢性。畫鐘試驗(clock drawing task，CDT)評分3分，日常生活能力(activity of daily living，ADL)評分20分，波士頓命名測驗(Boston naming test，BNT)-30評分29分。載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)多態(tài)性檢測為ApoE3/E4雜合子基因型。

2.2 患者1影像學特征 腦MRI掃描見雙側頂葉皮質萎縮(圖1a)，無局灶性改變或其他異常。18F-FDG PET成像見后頂葉、后扣帶回、頂顳葉交界區(qū)葡萄糖代謝減低(圖1b～1d)。Neuro Q定量分析發(fā)現(xiàn)，后顳葉皮層(左：-7.9 334，右：-5.1 107)、后扣帶回(左：-4.4 764，右：-3.3 261)、頂下小葉(左：-2.8 194，右：-2.2 354)、AVC(左：-7.0 990，右：-5.3 042)低代謝(圖1e)。11C-PIB PET顯示大腦皮層Aβ彌散廣泛沉積，其中，以額葉、扣帶回、顳葉距狀裂及周圍皮質、顳橫回、顳上中下回、頂葉緣上回、頂葉角回較為明顯(圖2a～2c)。18F-APN-1607 PET成像顯示大腦皮層廣泛的tau蛋白沉積，尤其是在后聯(lián)合皮層。SPM分析顯示，后扣帶回、頂上/下小葉、頂葉楔前葉、頂葉角回、頂葉緣上回、顳上/中/下回、顳葉梭狀回、枕葉、枕葉舌回、枕葉楔葉SUVR明顯增高，均>1.5(圖2d～2f)。

圖1 患者1影像學圖片(a.T1橫斷面連續(xù)序列，顯示雙側頂葉皮質萎縮；b～d.18F-FDG PET/MR融合圖像，從左到右分別為橫斷面、冠狀面及矢狀面，顯示后頂葉、后扣帶回、頂顳葉交界區(qū)葡萄糖代謝減低；e.Neuro Q定量分析的低代謝區(qū)域，顏色越接近紅色表現(xiàn)代謝越低，越接近藍色的區(qū)域表現(xiàn)代謝正常)

圖2 患者1影像學圖片(a～c.11C-PIB PET/MR融合圖像，從左到右分別為橫斷面、冠狀面及矢狀面，顯示額葉、后扣帶回皮質及外側顳葉有彌散Aβ沉積；d～f.18F-APN-1607 PET/MR融合圖像，從左到右分別為橫斷面、冠狀面及矢狀面，顯示大腦皮層中廣泛tau蛋白沉積，尤其是在后聯(lián)合皮層中)

2.3 6例患者PET/MR結果比較

2.3.1 根據(jù)發(fā)病年齡進行比較 將患者1(46歲發(fā)病)與患者5(67歲發(fā)病)、患者6(65歲發(fā)病)進行比較，3例患者MMSE評分、教育程度相似。結果顯示，患者1頂葉、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側區(qū)、枕葉區(qū)域的FDG攝取低于患者5和患者6(圖3a)；Aβ成像中，與患者6比較，患者1在主要大腦皮層區(qū)域，包括額葉、頂葉、后扣帶回、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側區(qū)、海馬、楔葉、枕葉的SUVR均較高，但與患者5比較，結果存在不一致(圖3b)；tau成像中，除海馬區(qū)外，患者1在主要腦區(qū)(額葉、頂葉、后扣帶回、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側區(qū)、楔葉、枕葉)的SUVR均高于患者5和患者6(圖3c)。

2.3.2 根據(jù)教育程度進行比較 將患者1(碩士學歷)與患者3(初中學歷)、患者4(小學學歷)進行比較，3例患者發(fā)病年齡、MMSE評分相似。結果顯示，患者1頂葉、后扣帶回、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側區(qū)、枕葉區(qū)域的FDG攝取低于患者3和患者4(圖3d)；Aβ成像和tau成像中，患者1大部分關鍵腦區(qū)(額葉、頂葉、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側區(qū)、楔葉、枕葉)的SUVR均高于患者3和患者4(圖3e～3f)。

2.3.3 根據(jù)MMSE評分進行比較 將患者1(MMSE評分26分)與患者2(MMSE評分6分)進行比較，2例患者發(fā)病年齡、教育程度相似。結果顯示，與患者2比較，患者1在頂葉、后扣帶回、楔前葉、海馬、枕葉區(qū)域的FDG攝取更低(圖3d)；除后扣帶回外，患者1其余關鍵腦區(qū)(額葉、頂葉、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側區(qū)、海馬、楔葉、枕葉)的Aβ沉積均高于患者2(圖3e)；tau顯像中，患者2在顳葉外側區(qū)和海馬的SUVR高于患者1，在其余關鍵腦區(qū)(額葉、后扣帶回、頂葉、楔前葉、頂葉角回、楔葉、枕葉)中，患者1SUVR與患者2相似或更高(圖3f)。

圖3 6例患者PET結果比較(a～c.患者1與患者5、患者6的18F-FDG、11C-PIB、18F-APN-1607 PET/MR SUVR對比直方圖；d～f.患者1與患者3、患者4、患者2的18F-FDG、11C-PIB、18F-APN-1607 PET/MR SUVR對比直方圖)

3 討論

PET成像可跟蹤AD的病理生理變化并實現(xiàn)體內可視化，是目前無創(chuàng)檢測AD神經(jīng)病理學的最佳手段之一[3-4，6-8]。NIA-AA明確提出，無論認知癥狀如何，只根據(jù)異常的Aβ和tau蛋白沉積即可明確診斷AD[7]。

年齡是AD的主要危險因素，并被用作分類標志[2，13]。EOAD和LOAD的認知差異在神經(jīng)影像學中有著特征性表現(xiàn)。有研究顯示，EOAD在腦功能連接中比LOAD表現(xiàn)出更嚴重的灌注不足、低代謝、皮質萎縮，以大腦后部區(qū)域最為顯著[9-11]?；颊?的MR表現(xiàn)為雙側頂葉萎縮，18F-FDG低代謝區(qū)域包含雙側頂葉、外側顳葉區(qū)及后扣帶回，與既往研究[11]較為一致，即EOAD表現(xiàn)出比LOAD更嚴重的頂葉受累。低代謝模式與不同認知領域受損的特定區(qū)域之間具有較好相關性[14]。本研究中，患者1主要存在短期記憶下降及視空間定位功能受損，對應的低代謝腦區(qū)為后頂葉、后扣帶回及頂顳葉交界區(qū)，相關性良好。

年齡與tau蛋白沉積存在明顯負相關，這使得年輕AD患者的tau負擔大于LOAD患者[15]。多項研究證明，年輕AD患者可能表現(xiàn)出更廣泛而嚴重的皮質tau攝取及更大的tau病理，且以后腦區(qū)域為主[5-6，9-10，15-16]。本研究中，患者1的tau沉積也以后聯(lián)合皮層更為顯著。這反映了年齡較小的AD患者病程更具侵襲性，因此，積累tau的速度更快，而AD發(fā)展較晚可能取決于多種病理機制[9，16]。

與tau相反，年齡與Aβ攝取無明顯關系，可能原因為Aβ沉積在疾病早期就達到了一個平臺期[17]。多項研究支持EOAD的Aβ沉積較LOAD更高，尤其在雙側丘腦及基底節(jié)區(qū)[3-4，11，18]。但Rabinovici等[19]卻發(fā)現(xiàn)，PET上總Aβ負荷在EOAD組和LOAD組之間無明顯差異，這可能是受到研究群體及方法學的異質性影響。

與Aβ相比，tau被認為與神經(jīng)元丟失和突觸功能障礙更直接相關，即與AD認知障礙關系更為密切，根據(jù)tau聚集模式估計的Braak分期與AD認知受損程度呈正相關[6，20]。本研究中，患者1的神經(jīng)影像學提示患者有較明顯的病理蛋白沉積，病情較為嚴重，但該患者的MMSE評分為26分，考慮與其學歷較高(碩士學歷)有關。有研究證實，教育是健康老齡化和AD中回顧性元記憶準確性的重要預測因素，較高水平的教育與較低的AD風險相關[21]。此外，一項縱向隨訪研究也顯示，教育程度是EOAD疾病進展的獨立預測因素[22]。Clarfield[23]發(fā)現(xiàn)了一種現(xiàn)象：AD的神經(jīng)病理負擔并不總是與認知障礙程度相關，在保持相同的臨床狀態(tài)下，患病前教育水平較高的患者比教育水平較低的患者具有更嚴重的神經(jīng)病理學變化。其原因為教育水平高的患者大腦中具有更大的“認知儲備”[23]，即高教育水平的患者可能具有更多的突觸密度或神經(jīng)元，以及更高的損傷閾值，這樣就有更長的時間來補償神經(jīng)病理損害的影響，延遲AD臨床癥狀的出現(xiàn)，而當損傷達到晚期、無法再進行補償時，患者才被診斷為AD，此時，患者的病理學積累更深入，認知惡化的速度更快。“認知儲備”假說已經(jīng)在基于臨床和基于人群的研究中得到驗證[22-25]。本研究的患者1也支持“認知儲備”假說，當高學歷掩蓋了認知障礙的癥狀時，tau PET成像能更真實地反映神經(jīng)病理學，從而反映AD真正的嚴重程度。

本研究局限性在于：樣本量少，結果缺乏客觀和準確性；患者1雖無明確家族癡呆史，但未行全基因測試，缺乏關于基因突變的信息，尚不能完全排除基因突變的可能性。

綜上所述，多探針多模態(tài)PET/MR成像可作為高學歷EOAD診斷及病情評估的有力工具。高教育水平可能會掩蓋EOAD患者的臨床癥狀，而tau PET成像能夠更加真實地反映疾病的嚴重程度，對患者的病情作出更加客觀的評估。