米非司酮聯(lián)合地諾孕素治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及對(duì)血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的影響

周新歡，楊弋弋，鄒科，孫君華，孫勃

（南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000）

子宮內(nèi)膜異位癥是一種臨床上常見的婦科疑難疾病，是指子宮內(nèi)膜組織侵犯子宮內(nèi)膜外，使得該部位形成腫塊，進(jìn)而引發(fā)患者痛經(jīng)、不規(guī)則腹痛、月經(jīng)紊亂及性交痛等諸多臨床癥狀[1]。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率可達(dá)10%，且近年來該病有逐年上升的趨勢[2-3]。目前學(xué)界對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)主要包括子宮內(nèi)膜種植學(xué)說、在位內(nèi)膜學(xué)說、體腔上皮化生學(xué)說、干細(xì)胞學(xué)說和免疫學(xué)說等[4-6]。針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法此前多以手術(shù)治療為主，但術(shù)后存在易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，因此目前研究有效的藥物治療，在臨床上對(duì)于治療子宮內(nèi)膜異位癥有著重大的意義。米非司酮自問世以來，已在治療多種疾病中發(fā)揮作用，安全性和副作用已得到了檢驗(yàn)[7]，此前也有研究[8]證實(shí)，米非司酮也已經(jīng)廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥治療。地諾孕素作為新一代孕激素，有研究[9]表明其作為子宮內(nèi)膜異位癥治療藥物，能夠直接抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖，減輕臨床疼痛癥狀。本研究通過采用米非司酮聯(lián)合地諾孕素子宮內(nèi)膜異位癥，觀察其臨床療效及其對(duì)血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的影響[10-11]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2019年8月至2020年1月我院收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者選取出120例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組60例。對(duì)照組患者年齡22～36歲，平均年齡（29.7±3.6）歲，病程7個(gè)月至3年1個(gè)月，平均（1.7±0.6）年；聯(lián)合組患者年齡21～36歲，平均（28.7±3.6）歲；病程7個(gè)月至3年，平均（1.8±0.5）年。分組受試者在年齡、病程等臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分布上具有可比性，見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合道德倫理要求。

表1 受試者臨床一般資料（±s）

表1 受試者臨床一般資料（±s）

分組 n對(duì)照組聯(lián)合組t值P值60 60年齡（歲）29.7±3.6 28.7±3.6 1.621 0.108病程（年）1.7±0.6 1.8±0.5 1.083 0.281

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有入選患者均符合子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；（2）經(jīng)過B超或臨床病理檢查；（3）已經(jīng)確診近半年未接受藥物治療；（4）對(duì)米非司酮、地諾孕素不存在禁忌癥；（5）簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）免疫系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤患者；（2）合并多囊卵巢綜合癥和其他婦科疾病的患者；（3）有藥物流產(chǎn)史及人工流產(chǎn)史的患者；（4）宮內(nèi)有節(jié)育器的患者；（5）3個(gè)月內(nèi)服用激素藥物的患者；（6）肝腎功能異常的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對(duì)照組患者予以米非司酮治療(上海新華聯(lián)制藥有限公司提供)，25 mg/次，1次/d，空腹口服治療；聯(lián)合組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服地諾孕素片（德國拜耳先靈制藥公司提供）10 mg/次，2次/d。受試者均在月經(jīng)周期第2天起開始服藥，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.2 子宮內(nèi)膜異位癥療效評(píng)價(jià) 治療后對(duì)受試者進(jìn)行為期半年的隨訪，詢問并記錄受試者有無痛經(jīng)、不規(guī)則腹痛、月經(jīng)紊亂及性交痛等臨床癥狀發(fā)生，并結(jié)合B超復(fù)查情況綜合評(píng)價(jià)療效?；救猴@效：無上述臨床癥狀，B超檢查盆腔內(nèi)無腫塊；有效：有輕微上述臨床癥狀，B超檢查盆腔內(nèi)無腫塊；無效：有嚴(yán)重上述臨床癥狀，且B超檢查盆腔內(nèi)有腫塊。總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的檢測 分別于治療前和治療后收集患者靜脈血5 mL，離心分離出血清，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測血清TIMP-1和MMP-9及血清OPN，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，方差齊的兩組均值比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)分析，雙連續(xù)變量相關(guān)用Pearson分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1.1 臨床療效比較 對(duì)照組與聯(lián)合組患者的治療總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.522，P＜0.05），聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組總有效率，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.1.2 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比較 治療前對(duì)照組與聯(lián)合組患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清OPN、TIMP-1和MMP-9均低于治療前 水 平 （t對(duì)照組=5.932，5.740，12.032；t聯(lián)合組=9.846，9.730，22.797；均P＜0.05），且聯(lián)合組治療后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平均低于對(duì)照組治療后水平（t=4.208，5.402，12.422；P＜0.05）。見表3。

表3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比較（±s）

表3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比較（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05。

分組n O P N(ng/mL)治療前治療后T I M P-1(pg/mL)治療前 治療后MM P-9(pg/mL)治療前 治療后對(duì)照組聯(lián)合組t P 60 60 21.20±5.70 20.79±5.40 0.405 0.687 14.80±5.30*10.80±5.11*4.208 0.000 203.49±26.64 198.80±26.69 0.963 0.337 175.39±24.22*151.29±24.64*5.402 0.000 301.29±34.01 289.70±36.52 1.799 0.075 229.80±31.19*156.00±33.84*12.422 0.000

2.1.3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平與臨床療效相關(guān)性分析 分別以血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平為因變量，Spearman相關(guān)性分析結(jié)果提示，血清OPN、TIMP-1和MMP-9與臨床療效呈正相關(guān)（r=0.489,0.538，0.222；均P＜0.05）。見表4。

表4

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性慢性疾病，多發(fā)生于育齡女性群中，病變的部位通常在盆腔、隔膜和腸等多種不同部位，不同患者臨床的癥狀也有所不同，包括痛經(jīng)、周期性直腸刺激、性交痛和月經(jīng)不調(diào)等癥狀，同時(shí)子宮內(nèi)膜異位癥還能致使女性不孕，據(jù)統(tǒng)計(jì)有50%的患者在伴隨盆腔疼痛的同時(shí)，合并有不孕不育癥狀[13]，這嚴(yán)重影響患者身心健康和生活品質(zhì)，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管近年來醫(yī)療技術(shù)得到了一定程度的提高，但是醫(yī)務(wù)工作者仍然面臨著子宮內(nèi)膜異位癥的臨床治療難題。

OPN能夠改變細(xì)胞骨架，促進(jìn)細(xì)胞游走，有研究[1]表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者的OPN存在過表達(dá)現(xiàn)象，血清中的OPN可以作為子宮內(nèi)膜異位癥診斷和療效的生物標(biāo)志物。MMP作為依賴Ca2+、Zn2+等金屬離子的一類蛋白家族，可降解除多糖外細(xì)胞外的所有基質(zhì)。MMP-9作為家族一員，同樣能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜，可以增強(qiáng)子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞間粘附，促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織異位種植生長[14]。TIMP是MMP的的特異性抑制劑，而其中對(duì)于MMP-9，TIMP-1是活性最強(qiáng)的抑制劑，在人體正常情況下二者水平大致為1:1，保持組織細(xì)胞修復(fù)和破壞的一定平衡，動(dòng)態(tài)維持機(jī)體的穩(wěn)定，但子宮內(nèi)膜異位癥會(huì)引起二者異常的升高，進(jìn)而導(dǎo)致比例的失調(diào)[15]。由此可見，OPN、TIMP—l及MMP-9均在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展過程中扮演著不可或缺的角色。

米非司酮作為孕酮受體拮抗劑，可以通過與孕酮受體結(jié)合，阻止內(nèi)膜組織的發(fā)育，使得異位部位的子宮內(nèi)膜萎縮，從而起到治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用。地諾孕素作為一種選擇性黃體激素類藥物，可以與孕酮衍生物特異性結(jié)合，進(jìn)而達(dá)到穩(wěn)定子宮內(nèi)膜組織的作用。有研究[16-17]表明，二者均在治療子宮內(nèi)膜異位癥上有一定的效果。在本次研究中，對(duì)照組單獨(dú)采用米非司酮治療，聯(lián)合組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用地諾孕素。在經(jīng)6個(gè)月的治療后，聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組總有效率，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，通過對(duì)兩組受試者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的檢測，得到以下結(jié)果，治療后兩組血清OPN、TIMP-1和MMP-9均低于治療前水平，且聯(lián)合組治療后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平均低于對(duì)照組治療后水平。這一結(jié)果提示，較單獨(dú)使用米非司酮來說，米非司酮聯(lián)合地諾孕素治療子宮內(nèi)膜異位癥療效好，聯(lián)合用藥組的血清OPN、TIMP-1和MMP-9也較低，TIMP-1與MMP-9的比例更趨近正常水平。通過對(duì)血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平與臨床療效相關(guān)性分析，得到血清OPN、TIMP-1和MMP-9與臨床療效呈正相關(guān)這一結(jié)果。這一結(jié)果與此前諸多研究結(jié)果吻合[18-20]，證實(shí)了血清OPN、TIMP-1和MMP-9與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系[21-22]。

綜上所述，與單純的米非司酮治療相比較，米非司酮聯(lián)合地諾孕素治療子宮內(nèi)膜異位癥能夠調(diào)節(jié)OPN、TIMP-1和MMP-9的失衡[23]，在提高療效的同時(shí)減少復(fù)發(fā)率，這為臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥提供參考。