尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療治療局部晚期鼻咽癌的療效及對血清Nedfatin-1、超氧化物歧化酶的影響

楊喜科，姜平，張蕊，時賽

（南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473009）

鼻咽癌發(fā)病率為耳鼻喉科惡性腫瘤之首[1]。研究顯示表皮生長因子 （Epidermal growth factor，EGFR）的表達與腫瘤細胞的惡性程度高度相關[2-3]。尼妥珠單抗作為人源化單克隆抗體，可特異性封閉EGFR受體，能提高腫瘤細胞對放療敏感性[4-9]。血清超氧化物酶（Serum superoxidase，SOD）是體內(nèi)重要的抗氧化物，可有效清除機體氧自由基且能減少細胞損傷[10-11]。Nedfatin-1是由82個氨基酸（aa）組成的神經(jīng)肽類物質(zhì)，已有研究顯示該蛋白與細胞凋亡有密切聯(lián)系[12-14]。本研究評估尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療在局部晚期鼻咽癌的臨床療效，并觀察患者血清SOD及Nesfatin-1表達變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2017年4月我院治療的120例初治鼻咽癌住院患者為研究對象，男84例，女36例，年齡37～75歲，平均（47.9±7.5）歲，病理分期：Ⅲ期74例，Ⅳ期46例。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）年齡≥18且≤75歲；（2）診斷為發(fā)性鼻咽癌，分期為III至IVA期；（3）KPS評分≥70分；（4）無放化療史，肝腎功能及骨髓儲備功能正常；（5）本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情并簽訂知情同意書。排除標準：（1）懷孕期或泌乳期患者；（2）合并高血壓、心血管疾病、肺部疾病及其他腫瘤；（3）合并活動性消化道潰瘍或出血者；（4）腫瘤轉移者；（5）不能遵從試驗要求者。

1.3 研究方法 采用橫斷面研究方法。120例入選患者均接受2個周期（共計42 d）的誘導化療，觀察組患者休息2周后給予尼妥珠單抗聯(lián)合同期放療治療，對照組患者在休息2周后僅進行放療治療。

1.4 治療方案 誘導化療：于治療開始第1天靜脈滴注多西紫杉醇注射液60 mg/m2、每日1次；治療前3 d靜脈滴注注射用5-氟尿嘧啶500 mg/m2，每日1次；奈達鉑注射液80 mg/m2，每周期1次。

靶向治療：分別于放療同期的第1、8、15、22、29、36及43天，放療前4 h給予尼妥珠單抗注射液200 mg稀釋于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注30～60 min，1周1次。

調(diào)強放療：患者取仰臥位，頭頸肩熱塑面模固定，CT增強掃描定位，范圍從頭頂至氣管隆突分叉處。鼻咽部原發(fā)灶放射劑量為70～72 Gy，頸部轉移淋巴結為60～68 Gy，高危區(qū)為60～64 Gy，預防區(qū)為54～60 Gy，腦干、視神經(jīng)及視交叉部≤54 Gy，脊髓（脊神經(jīng)干）≤45 Gy，顳葉≤60 Gy，頜顳關節(jié)≤60 Gy，腮腺給予50%體積劑量≤35 Gy。1次/天，5天/周，共計31～33次，進行6～7周。放療期間兩組同時進行同期化療，應用奈達鉑，用量為每周40 mg/m2。

1.5 實驗室檢查 于鼻咽癌患者治療前及治療3 d時晨起空腹抽肘靜脈血2 mL，分離血清送檢。血清SOD活性檢測采用比色法；檢測試劑盒購自北京九強生物技術股份有限公司l。人源Nesfatin-1采用酶聯(lián)吸附法檢測，試劑盒購自上海潤裕生物科技有限公司。所有實驗室檢查操作均按照對應試劑盒要求。

1.6 臨床療效評估 全部治療結束后采用MRI或CT對病灶進行評價。主要臨床療效評估指標按照2009年實體腫瘤療效RECIST標準進行：CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（穩(wěn)定）、PD（進展）；有效率（RR）計算：CR+PR。

治療結束后每3個月到院進行影像學檢查及腫瘤評估，1年后每3個月進行一次電話生存隨訪，半年1次到院隨訪，末次隨訪時間2020年4月。

1.7 不良反應評價 研究期間化療不良反應評價按照美國國立癌癥中心通用毒性標準進行等級評定；放療不良反應參考RTOG放射損傷評估標準；同時記錄患者臨床新發(fā)癥狀和體征任何不良事件。

1.8 質(zhì)量控制 數(shù)據(jù)收集、整理及錄入由具有醫(yī)學統(tǒng)計學背景人員進行，以保證數(shù)據(jù)準確性。

1.9 數(shù)據(jù)處理 應用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，研究對象基線、治療后SOD活性進行Kolmogorov-Smirnova正態(tài)檢驗后符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）描述平均水平；計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗進行差異性檢驗，檢驗標準P＜0.05；使用Kaplan-Meier進行生存分析并繪制生存分析曲線。

2 結果

2.1 研究對象基本信息 兩組患者臨床前基本資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究對象基本信息及基線實驗室情況（n=60）

2.2 研究對象治療后SOD與Nesfatin-1含量變化結果 治療后，觀察組患者SOD活性均值較基線回升為102.8±14.7 U/mL（P＜0.05），對照組患者回升為94.4±12.1 U/mL（P＜0.05）；觀察組治療后Nesfatin-1含量平均值較基線減少為1 007.7±1111.8 pg/mL，較對照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 研究對象完成治療后SOD與Ne s fatin-1含量變化（n=60）

2.3 研究對象治療效果 觀察組總治療有效率優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 研究對象治療效果（n=60）

2.4 治療期間不良反應情況 兩組患者出現(xiàn)不良反應的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。上述不良反應均在給予對癥處理后明顯緩解，未見嚴重不良反應事件發(fā)生，見表4。

表4 研究對象治療不良反應情況（n=60）

2.5 生存隨訪結果 觀察組患者的三年生存率和三年無進展生存率高于對照組，且兩者之間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5、圖1。

圖1 生存曲線圖

表5 研究對象生存隨訪結果（n=60）

3 討論

針對局部晚期鼻咽癌推薦的治療方法是以放療為基礎的放療聯(lián)合化療綜合治療。尼妥珠單抗具有選擇性高、生物利用度高及半衰期長，提高腫瘤細胞對電離輻射敏感性，從而提高對放療敏感性的特點，被臨床用作放療增敏靶向制劑。全國多中心臨床研究顯示[7,14]：與單純放療對比，采用尼妥珠單抗聯(lián)合放療可以顯著提高局部晚期鼻咽癌患者的3年OS（83.3%VS 75.0%，P＜0.05），據(jù)此2009年4月NCCN頭頸部腫瘤指南（中國版）將該藥納入。本文研究顯示，60例臨床III期及IVa期患者采用尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療治療局部鼻咽癌患者中臨床總有效率達90.0%，不良反應率18.3%，3年OS為83.3%，較對照組臨床療效更優(yōu)，且不良反應沒有顯著加強。

SOD是體內(nèi)重要的抗氧化酶之一，其強大的抗氧化能力能保護細胞免受外界、機體自身各種原因所致的氧自由基損傷?；颊咴谶M行放療、化療過程中，機體會不斷的產(chǎn)生大量氧自由基，在一定事件內(nèi)超過機體自身清除能力便會對細胞DNA產(chǎn)生損傷，引起細胞凋亡[15]。本研究中鼻咽癌患者基線SOD活性均值為（83.8±15.3）U/mL，經(jīng)治療后SOD活性回升102.8±14.7 U/mL，經(jīng)檢驗治療后SOD活性與基線差異具有統(tǒng)計學意義（t=8.03，P=0.011），而且其效果優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療后SOD活性的回升考慮由于放療與化療使實體腫瘤體積或癌細胞數(shù)量減少以及放化療后機體為修復受損細胞代償性釋放SOD有關。

已有研究證實Nesfatin-1與多種腫瘤發(fā)生有密切關系，如促進結腸癌細胞的侵襲、轉移乳腺癌的轉移及預后的評價分子標記物，還與卵巢癌、前列腺癌等有關[16]；本次研究中基線Nesfatin-1平均含量（2 013.5±1 206.2）pg/mL，其中臨床分期IVa期的Nesfatin-1平均含量明顯高于分期為III期，這很好的證實了上述結論。經(jīng)治療后Nesfatin-1含量下降1 005.8 pg/mL，治療前后Nesfatin-1含量差異具有統(tǒng)計學意義（t=13.5，P＜0.001），且其治療效果明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。究其原因考慮尼妥珠單抗是EGFR拮抗劑，國外學者Tagaya Y[17]研究發(fā)現(xiàn)NUCB2可能與機體生長因子受體信號的傳導通路有關，NUCB2可以下調(diào)PK2A（蛋白激酶2A）酶的活性，作用于表皮生長因子介導的MEK-Erk信號通路，調(diào)節(jié)機體細胞的生長分化；相關研究指出NUCB2與細胞有絲分裂后生長抑制蛋白（分化型神經(jīng)原胚胎癌蛋白）相互作用，可以通過對機體細胞內(nèi)鈣離子的內(nèi)環(huán)境控制從而調(diào)節(jié)細胞有絲分裂后的存亡[18]。

綜上所述，對于誘導化療后接受放療的局部晚期鼻咽癌患者，采用尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療治療有更好的臨床緩解率，不良反應輕微；根據(jù)尼妥珠單抗作用機制對血清SOD活性及Nesfatin-1含量的影響，臨床用藥治療期間可以動態(tài)檢測血清SOD活性及Nesfatin-1含量用以評估治療效果。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，可能對結果造成偏倚，需要今后開展多中心、大樣本研究進行印證和補充。