2021V1美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胃腸間質(zhì)瘤診療指南更新解讀

張鵬 曾祥宇 陶凱雄

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤。近20年來(lái)，隨著對(duì)GIST生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的不斷深入，靶向藥物的廣泛應(yīng)用，以及分子病理學(xué)、影像學(xué)及外科手術(shù)等的進(jìn)步，基于多學(xué)科診療模式下的GIST全程化管理顯著改善病人預(yù)后[1]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)制訂的《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》是全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南之一。2020年10月，NCCN發(fā)布了最新版的GIST指南(2021 年第1版)，這也是NCCN指南中首部獨(dú)立的GIST 指南[2]。新版指南內(nèi)容包括如下部分：(1)GIST 的診療流程；(2)GIST的活檢原則和危險(xiǎn)度分級(jí)；(3)GIST的基因分型；(4)GIST的外科治療原則；(5)晚期GIST的系統(tǒng)性藥物治療。新版指南更新之處涵蓋了從診斷到治療以及隨訪的GIST病人全程管理。

一、GIST臨床診療流程

與2020版指南相一致，新版指南中延續(xù)既往形式，以5張流程圖的形式直觀描述GIST的臨床診療路徑。包括基于初始評(píng)估的處理、手術(shù)有顯著風(fēng)險(xiǎn)的 GIST 的處理、GIST接受不同根治程度手術(shù)后的處理、不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的處理及進(jìn)展期GIST的處理。

1.GIST初始評(píng)估及處理：指南建議疑似GIST 的病人需接受具有肉瘤診療經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(multi disciplinary team，MDT) 的評(píng)估，以決定進(jìn)一步診療方案。針對(duì)直徑<2 cm的胃小GIST，如內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)下出現(xiàn)邊緣不規(guī)則、囊性變、潰瘍形成、強(qiáng)回聲灶以及異質(zhì)性等表現(xiàn)，可能提示腫瘤具有更高危險(xiǎn)度，建議手術(shù)切除；反之可考慮定期隨訪。

2.手術(shù)有顯著風(fēng)險(xiǎn)的 GIST 的處理:對(duì)于手術(shù)切除無(wú)顯著風(fēng)險(xiǎn)者可直接切除；對(duì)于手術(shù)切除伴顯著風(fēng)險(xiǎn)者，需評(píng)估其是否可能從術(shù)前治療中獲益，從而決定是直接手術(shù)、還是活檢后先行術(shù)前治療。此外，新版指南首次將阿伐替尼納入GIST術(shù)前治療推薦藥物，適用于包括D842V突變?cè)趦?nèi)的對(duì)伊馬替尼不敏感的PDGFRA 第18號(hào)外顯子突變GIST術(shù)前治療。新版指南強(qiáng)調(diào)靶向治療是手術(shù)有顯著風(fēng)險(xiǎn)GIST的首選治療方案，然而,靶向治療期間若病人發(fā)生出血或出現(xiàn)難以耐受的臨床癥狀，需要考慮及時(shí)外科手術(shù)治療。

對(duì)于潛在可切除而接受伊馬替尼術(shù)前治療的病人，可能會(huì)在治療過(guò)程中迅速進(jìn)展為不可切除，必須密切監(jiān)測(cè)。病人術(shù)前治療期間應(yīng)每8～12周行增強(qiáng)CT或MRI復(fù)查，PET/CT掃描不作為常規(guī)推薦。但PET/CT有助于病人行靶向治療2～4周內(nèi)判斷靶向治療的治療效果，對(duì)于需行密切隨訪的不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人，可選擇PET/CT檢查。指南建議影像學(xué)評(píng)估需綜合腫瘤大小與密度，術(shù)前治療期間出現(xiàn)進(jìn)展的病人應(yīng)由專業(yè)肉瘤診治中心進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)應(yīng)注意少數(shù)情況下腫瘤體積增大并不一定代表疾病進(jìn)展。若腫瘤到達(dá)最大反應(yīng)或穩(wěn)定狀態(tài)，需由內(nèi)科醫(yī)師與外科醫(yī)師共同評(píng)估以決定手術(shù)時(shí)機(jī)；肝轉(zhuǎn)移病人可考慮手術(shù)切除或行設(shè)射頻消融治療。關(guān)于術(shù)前停藥和術(shù)后恢復(fù)靶向治療，伊馬替尼停藥后即可手術(shù)并在術(shù)后病人可耐受口服藥物治療后恢復(fù)靶向治療；對(duì)于其他酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)藥物如舒尼替尼或阿伐替尼則術(shù)前需停藥1周，術(shù)后恢復(fù)服藥時(shí)機(jī)應(yīng)結(jié)合病人術(shù)后恢復(fù)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。

3.GIST接受不同根治程度手術(shù)后的處理:此部分，指南根據(jù)根治性切除、鏡下切緣陽(yáng)性和肉眼可見(jiàn)殘留這三種不同的術(shù)后病理狀態(tài)及是否行術(shù)前治療，制定了相對(duì)應(yīng)的診療路徑。對(duì)于未行伊馬替尼術(shù)前治療的GIST，完整切除術(shù)后應(yīng)根據(jù)病理決定后續(xù)治療，顯著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(中度或高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn))GIST應(yīng)行伊馬替尼術(shù)后輔助治療，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST可選擇隨訪觀察；對(duì)于行伊馬替尼術(shù)前治療的GIST，完整切除術(shù)后應(yīng)繼續(xù)服用伊馬替尼輔助治療[3]。此外，2021版指南新增行阿伐替尼術(shù)前治療GIST的術(shù)后輔助治療策略，因尚無(wú)高質(zhì)量研究表明此類病人可從術(shù)后輔助治療中獲益，完整切除術(shù)后可選擇隨訪觀察。鏡下(R1切除)或肉眼可見(jiàn)殘留(R2切除)的病例，無(wú)論是否接受過(guò)術(shù)前治療，術(shù)后均應(yīng)接受伊馬替尼或阿伐替尼(若腫瘤為PDGFRA基因D842V突變)治療，同時(shí)通過(guò)影像學(xué)評(píng)估有無(wú)再手術(shù)機(jī)會(huì)。最新一項(xiàng)納入6 248例病人的Meta分析表明，R1切除病人與R0切除病人預(yù)后無(wú)明顯差異，因此對(duì)于R1切除病人可能無(wú)需行追加手術(shù)[4]。

此外，指南推薦具有顯著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GIST根治性切除后5年內(nèi)應(yīng)每3～6個(gè)月進(jìn)行健康查體及影像學(xué)檢查，5年后可改為每年1次檢查；非根治性手術(shù)病例建議每3～6個(gè)月進(jìn)行健康查體及影像學(xué)檢查。對(duì)于直徑<2 cm且無(wú)高核分裂象的GIST，可選擇更低頻率的復(fù)查隨訪策略。

4.不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的處理:不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST的治療流程與潛在可切除GIST的術(shù)前治療基本一致，具體為通過(guò)影像學(xué)基線評(píng)估后開(kāi)始靶向藥物治療。此類病人靶向治療過(guò)程中如果影像學(xué)檢查提示疾病緩解或穩(wěn)定，經(jīng)過(guò)臨床評(píng)估存在手術(shù)機(jī)會(huì)則應(yīng)選擇手術(shù)切除，反之則繼續(xù)行靶向治療。指南提出,對(duì)于行伊馬替尼或舒尼替尼治療可獲得影像學(xué)緩解或局限性進(jìn)展的轉(zhuǎn)移灶，積極行完整切除術(shù)可能使病人獲益。

5.進(jìn)展期GIST的處理：對(duì)于靶向治療期間局限性進(jìn)展GIST可選擇以下治療方案：(1)維持同等劑量TKI的同時(shí)，可考慮手術(shù)治療，射頻消融或化療栓塞，針對(duì)少數(shù)骨轉(zhuǎn)移病人可選擇姑息性放療(2B類證據(jù))。(2)在病人可耐受的前提下伊馬替尼加量。(3)換用舒尼替尼治療(1類證據(jù))。靶向治療期間廣泛進(jìn)展病人，在全身狀態(tài)允許的前提下(PS評(píng)分0～2分)可選擇以下治療：在病人耐受前提下行伊馬替尼加量；換用舒尼替尼(1類證據(jù))；若舒尼替尼治療后進(jìn)展可選用瑞戈非尼(1類證據(jù))。(4)指南新增對(duì)瑞戈非尼進(jìn)展病人可選用瑞派替尼治療(1類證據(jù))。(5)PDGFRA D842V突變病人廣泛進(jìn)展后可考慮行達(dá)沙替尼治療，若為對(duì)伊馬替尼敏感的其他PDGFRA 18外顯子突變病人可選用伊馬替尼治療。

指南建議若經(jīng)上述治療后腫瘤仍持續(xù)進(jìn)展者可考慮入組臨床研究，或選用其他有限數(shù)據(jù)證實(shí)有效的靶向藥物，也可考慮重復(fù)活檢行基因檢測(cè)以尋求潛在治療靶點(diǎn)或選擇最佳支持治療。指南同時(shí)指出,疾病進(jìn)展病人終止靶向藥物治療可能會(huì)加速疾病進(jìn)展，因此,即使疾病進(jìn)展也不應(yīng)終止靶向治療，而應(yīng)選擇既往治療有效且能耐受的靶向藥物姑息治療。指南強(qiáng)調(diào)，選擇既往治療有效且能耐受的靶向藥物姑息治療應(yīng)作為最佳支持治療的一部分，以控制臨床癥狀。

二、GIST的活檢原則和危險(xiǎn)度分級(jí)

1.GIST的活檢原則:GIST是否應(yīng)活檢應(yīng)結(jié)合腫瘤大小和類型綜合考量。GIST活檢推薦經(jīng)原發(fā)部位行EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢；經(jīng)皮穿刺活檢存在種植播散的風(fēng)險(xiǎn)，因此一般僅適用于局限性進(jìn)展或轉(zhuǎn)移GIST的活檢。GIST術(shù)前治療前應(yīng)獲得明確病理診斷，免疫組織化學(xué)檢測(cè)(包括CD117、DOG-1和CD34)及KIT和PDGFRA基因突變檢測(cè)有助于協(xié)助GIST診斷。對(duì)于復(fù)雜或具有特殊組織病理學(xué)特征的病例，建議轉(zhuǎn)診至GIST診斷和治療方面具有專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行評(píng)估。

2.GIST危險(xiǎn)度分級(jí):腫瘤大小和核分裂象被用來(lái)預(yù)測(cè)GIST的惡性潛能，然而單憑病理特征很難預(yù)測(cè)GIST的生物學(xué)行為，因此，腫瘤部位已納入危險(xiǎn)度分層的考量。指南提出絕大多數(shù)胃GIST具有相對(duì)惰性的生物學(xué)行為，小腸GIST惡性程度整體上高于胃GIST；直腸GIST發(fā)病率高于結(jié)腸，結(jié)直腸GIST傾向于具有更高侵襲性生物學(xué)行為。與既往版本一致，2021版NCCN指南將GIST的危險(xiǎn)度分層分別按胃和非胃GIST以表格的方式進(jìn)行了展示，見(jiàn)表1和表2[5-6]。

表1 胃GIST潛在惡性生物學(xué)行為評(píng)估

表2 非胃GIST潛在惡性生物學(xué)行為評(píng)估

三、GIST的基因分型

KIT或PDGFRA突變可導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)激活，兩類基因特定區(qū)域的突變與TKI活性密切相關(guān)。GIST病人靶向治療前應(yīng)常規(guī)行KIT和PDGFRA基因突變檢測(cè)，以判斷病人靶向治療療效。GIST中KIT基因突變率約占80%，PDGFRA基因突變率占5%～10%，另有10%～15%的GIST缺乏上述基因突變，其中大部分由琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)基因突變或表觀靜默引起[7]。對(duì)于 KIT 和PDGFRA基因野生型GIST，需考慮行SDHB免疫組化染色或行二代基因測(cè)序(next generation sequencing，NGS)，檢測(cè)位點(diǎn)應(yīng)包括BRAF、K/N-RAS、 NF1、NTRK和FGFR 融合等突變，以尋求潛在靶向治療位點(diǎn)[8]。

約90%的KIT外顯子11突變病人可從伊馬替尼治療中獲益，約50%的KIT外顯子9突變病人可從伊馬替尼治療中獲益，且KIT外顯子9突變晚期病人選擇高劑量(800 mg/d)伊馬替尼治療可增加藥物的有效性。PDGFRA基因突變一般對(duì)伊馬替尼治療有反應(yīng)(D842V突變除外)，D842V突變GIST對(duì)阿伐替尼反應(yīng)佳。KIT或PDGFRA基因突變GIST繼發(fā)性耐藥往往由繼發(fā)性突變導(dǎo)致；伊馬替尼治療失敗或無(wú)法耐受病人可選用舒尼替尼，瑞戈非尼適用于伊馬替尼及舒尼替尼治療失敗病人。對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼及阿伐替尼均耐藥的GIST病人，指南建議參與臨床實(shí)驗(yàn)。

對(duì)于缺乏KIT及PDGFRA基因突變GIST病人，少部分對(duì)伊馬替尼治療有反應(yīng)。SDH 突變的 GIST一般發(fā)生于胃，多見(jiàn)于年輕病人，易發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生長(zhǎng)緩慢，通常對(duì)伊馬替尼不敏感，舒尼替尼或瑞戈非尼對(duì)其有一定療效。同時(shí)，對(duì)于攜帶NF1或SDH突變病人應(yīng)轉(zhuǎn)診遺傳門診進(jìn)行胚系檢測(cè)。SDH突變的病人有患副神經(jīng)節(jié)瘤的風(fēng)險(xiǎn)，建議在手術(shù)前進(jìn)行血清/尿液兒茶酚胺檢測(cè)。

四、GIST手術(shù)原則

原發(fā)(可切除)GIST 的手術(shù)原則：完整切除腫瘤并獲得陰性切緣；擴(kuò)大切除一般不常規(guī)推薦，大多數(shù)情況下節(jié)段性切除或楔形切除即可獲得滿意切緣；一般不考慮行淋巴結(jié)清掃，若為SDH缺陷型GIST或術(shù)中發(fā)現(xiàn)有腫大淋巴結(jié)可行淋巴結(jié)清掃；GIST質(zhì)脆易碎，術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂；若術(shù)后病理切緣陽(yáng)性，一般不考慮再次手術(shù)；原發(fā)GIST手術(shù)應(yīng)盡量保留臟器功能，避免行多臟器聯(lián)合切除，否則應(yīng)行MDT討論術(shù)前治療的可行性。對(duì)于適宜部位的GIST，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可選擇腹腔鏡手術(shù)切除，腹腔鏡手術(shù)遵循開(kāi)放手術(shù)的腫瘤學(xué)原則，包括保留假包膜完整性及避免腫瘤破裂等，標(biāo)本應(yīng)置入標(biāo)本袋中取出以防止腫瘤種植播散。

五、晚期GIST的系統(tǒng)性藥物治療

當(dāng)前，GIST一線治療藥物為伊馬替尼和阿伐替尼(包括D842V突變型在內(nèi)的對(duì)伊馬替尼不敏感PDGFRA 18外顯子突變GIST)，二線治療藥物為舒尼替尼，三線治療藥物為瑞戈非尼，四線治療藥物為瑞派替尼[9-12]。此外，新版指南將晚期GIST“特定情況下可能有效藥物”重新定義為“獲批準(zhǔn)治療失敗后的其他選擇”，通過(guò)引用相應(yīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，把阿伐替尼(avapritinib)、卡博替尼(cabozantinib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、依維莫司(everolimus)+TKI、拉羅替尼(larotrectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)和索拉非尼(sorafenib)納入四線治療失敗特定GIST突變位點(diǎn)病人的備選藥物列表[13-18]。

新版指南以高效解決臨床問(wèn)題為切入點(diǎn)，重視臨床可操作性及實(shí)踐性，首次確立了阿伐替尼在PDGFRA外顯子18突變型(包括D842V突變)GIST術(shù)前治療價(jià)值，明確了瑞派替尼四線治療地位。同時(shí)，在晚期GIST治療失敗備選藥物中新增卡博替尼和拉羅替尼兩個(gè)針對(duì)NF1或 NTRK 基因融合突變靶向藥物；此外，全篇多處增加分子檢測(cè)相關(guān)表述，表明GIST治療日趨精準(zhǔn)。相信隨著基因 檢測(cè)的普及，臨床診治方案的改善，臨床和基礎(chǔ)研究的開(kāi)展，GIST的個(gè)體化精準(zhǔn)化診療將成為主流治療模式。