囊腔型肺癌的相關(guān)研究進展

李日東，靳激揚

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫(yī)院 放射科，江蘇 南京 210009)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤導(dǎo)致死亡的主要原因。如果盡早發(fā)現(xiàn)，患者可以被治愈并擁有較長的生存期[1]。大多數(shù)肺癌在CT上表現(xiàn)為實性或亞實性結(jié)節(jié)或者腫塊，含囊腔的肺癌很少見。國際早期肺癌篩查項目(The International Early Lung Action Program，I- ELAP)報道稱，含囊腔的肺癌發(fā)病率僅約為3.7%[2- 3]。該類型肺癌自1941年Womack等[4]首次報道后，相關(guān)報道雖逐漸增多，但受樣本量限制，對其認識依舊不足，在臨床上極易漏診。在荷蘭- 比利時肺癌篩查項目(The Dutch- Belgian Lung Cancer Screening)漏診病例中，約20%該類型肺癌是在后期隨訪過程中被發(fā)現(xiàn)，早期并未引起重視[5]。

目前，含囊腔的肺癌定義尚未統(tǒng)一。在一些學者[6- 8]的研究中排除了缺乏隨訪資料的病灶中心的囊腔，因為他們認為無法和空洞相鑒別。另一些學者[9- 10]則認為僅從影像角度對厚壁囊腔及空洞區(qū)分存在一定困難，只有病理學才能準確判斷病灶是否存在壞死。這兩類觀點的不同，將會在統(tǒng)計該類疾病發(fā)病率、形成機制等方面產(chǎn)生差異。此外，該類型肺癌命名也未能完全確定，包括但不限于“表現(xiàn)為薄壁囊腔的支氣管肺癌”[11]、“肺癌和大泡性疾病”[12]、“起源于肺大皰的肺癌”[13]、“與囊腔相關(guān)的肺癌”[3,7- 10,14]等。在本文中作者采用“與囊腔相關(guān)的肺癌”(以下簡稱“囊腔型肺癌”)這一術(shù)語。

本文中作者闡述了囊腔型肺癌的流行病學特征、組織病理學特點及影像表現(xiàn)，通過影像與病理之間對照分析，提供病灶成分及囊腔形成的可能機制，以期加深對該疾病的認識。

1 流行病學特征

多數(shù)研究[7- 8,10,15]表明囊腔型肺癌患者男性居多，但在少數(shù)研究[6,16]中女性多見。這可能由于樣本量偏小及不同方案納入與排除標準存在差異所致。在不同的研究中，確診時患者中位年齡從58.2～69歲[10, 16]，以中老年發(fā)病為高峰。在回顧近年來相關(guān)研究后我們還發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病年齡有呈年輕化的趨勢，甚至個別研究中出現(xiàn)了30歲左右的患者[8]。這可能與低劑量CT(LDCT)篩查應(yīng)用有關(guān)，使得腫瘤在更早期階段被檢查出來。絕大多數(shù)患者存在吸煙史[6,8,10,16]。吸煙導(dǎo)致肺氣腫早已為人熟知[17]，這很好地說明了為什么在肺氣腫患者中囊腔型肺癌更常見。Araki等[18]指出，肺氣腫患者出現(xiàn)肺癌的比例較常人增加了47%～76%。對此可能的解釋為，肺氣腫會干擾呼吸作用對肺內(nèi)異物的清除，從而導(dǎo)致致癌物沉積[19]。在多數(shù)研究[3,6- 8,10,16,20]中，囊腔型肺癌患者相對較少出現(xiàn)臨床癥狀，多于體檢篩查時被發(fā)現(xiàn)，如出現(xiàn)癥狀，多以咳嗽、胸痛為主，少見咯血、氣胸等癥狀。在有描述臨床分期[21]的文章中，大多數(shù)患者為Ⅰ期疾病，Ⅱ～Ⅳ期疾病發(fā)生率較低，這提示該類型肺癌整體分化程度較好[6,8]。目前，關(guān)于該病的預(yù)后尚未有確切結(jié)論，Hanaoka等[22]回顧了50例患者后報道說，如果在腫瘤早期行手術(shù)切除，含囊腔肺癌患者的術(shù)后生存率與不含囊腔肺癌患者的術(shù)后生存率相當。Jung等[9]認為其預(yù)后比不含囊腔的肺癌更差，這可能與囊腔內(nèi)血管侵犯或致癌物殘留有關(guān)[23]。但也有其他研究[7,10,14]得出相反的結(jié)論。出現(xiàn)這種矛盾可能是由于樣本量較少及囊腔形態(tài)的多樣性，例如囊腔伴有實性結(jié)節(jié)往往比囊腔伴囊周亞實性成分環(huán)繞預(yù)后更差。所以，關(guān)于預(yù)后，應(yīng)基于形態(tài)學進行分類討論，避免混為一談。

2 組織病理學特點

肺腺癌的發(fā)展經(jīng)歷了非典型瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)4個階段[24]；IA根據(jù)其形態(tài)學特征，又分為貼壁樣、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀及實體狀。不同階段及形態(tài)的肺腺癌其生物學行為、預(yù)后也存在差異，已有研究表明AAH、AIS、MIA及IA中的貼壁樣、腺泡狀、乳頭狀者預(yù)后較好，5年生存率為83%～90%，而微乳頭狀及實體狀者預(yù)后較差，5年生存率僅為67%～76%。囊腔型肺癌的主要組織學類型是腺癌，在Fintelmann等[6]和Farooqi等[3]的研究中，腺癌的比例高達80%和88%;其他少見者包括鱗癌、類癌、大細胞癌等[8,16]。在這些組織學為腺癌的囊腔型肺癌中，又以IA中的貼壁樣、腺泡狀及乳頭狀多見[3,7,10]。對囊腔型肺癌，只有少數(shù)文章報道有基因突變的情況，其中EGFR突變和KRAS突變是最常見的基因突變型。在Shen等[7]的研究中，85例患者中45例存在EGFR突變，突變率高達52.9%。EGFR突變在肺腺癌早期就可以被檢測到，通常與腫瘤細胞鱗狀生長有關(guān)[25]。而在Fintelmann等[6]的研究中，64%(14/26)的患者檢測出KRAS突變陽性。兩者之間的差異可能是由于亞洲人與歐美人基因型存在差異所致[26]。對基因突變可能性的研究有助于我們更好地理解疾病的發(fā)生機制，并為腫瘤的治療提供幫助。

3 影像學表現(xiàn)

3.1 CT特征及分類

囊腔型肺癌形態(tài)多變，但總體可以歸納為囊腔改變(如囊腔形態(tài)、囊壁厚度改變及囊腔內(nèi)分隔等)、囊內(nèi)或囊外異常成分(如囊壁結(jié)節(jié)、囊周亞實性成分等)的出現(xiàn)?；谶@一點，2006年 Maki等[27]首次提出一個分類系統(tǒng)，隨后Mascalchi等[28]回顧他們機構(gòu)5年內(nèi)24例病例后，在Maki等的分類系統(tǒng)上進行修改、補充，提出了一個四分類系統(tǒng)(圖1)：Ⅰ型，囊外結(jié)節(jié)型；Ⅱ型，囊內(nèi)結(jié)節(jié)型；Ⅲ型，環(huán)形增厚型；Ⅳ型，多發(fā)囊腔、結(jié)節(jié)混合型。在他們的報道中，Ⅲ型(33.3%)、Ⅳ型(29.2%)相對多見。

隨后，F(xiàn)intelmann等[6]開發(fā)了一種更詳細的分類，其中包含數(shù)字、大寫和小寫字母的組合(見圖2)。近期，Shen等[7,14]在回顧分析123例囊腔型肺癌(123/10 835，1.1%)患者后，將Mascalchi分型的Ⅰ、Ⅱ兩型進行合并，并以囊腔壁的厚度作為分類因素，提出新的分類系統(tǒng)：Ⅰ型為薄壁型，囊壁平均厚度<2 mm；Ⅱ型為厚壁型，囊壁平均厚度≥2 mm；Ⅲ型為結(jié)節(jié)型，囊腔內(nèi)或外出現(xiàn)結(jié)節(jié)；Ⅳ型為混合型，多發(fā)囊腔、結(jié)節(jié)混合。他們在研究中指出：囊腔周圍出現(xiàn)結(jié)節(jié)及囊壁內(nèi)表面不規(guī)則是預(yù)后不良的獨立危險因素；Ⅲ型較其他3種亞型預(yù)后差，可能與PD- L1表達有關(guān)[29]。Ma等[10]采取相同的分類，得出Ⅱ型預(yù)后最差，Ⅲ型是腫瘤細胞分化較差的獨立危險因素。兩者研究結(jié)論具有高度一致性。盡管這些分類有助于提高人們的認識并對疾病風險進行分層，但對疾病治療、預(yù)后相關(guān)因素的價值仍需要進一步探討。

圖2 Fintelmann分型 數(shù)字表示整體形態(tài)：0.薄壁； 1.囊內(nèi)結(jié)節(jié)； 2.囊外結(jié)節(jié)； 3.厚壁。大寫字母代表密度：S.純實性； NS.純亞實性； PS.部分實性。小寫字母代表囊腔數(shù)量：u.單囊； m.多囊

3.2 病變形態(tài)的演變

有趣的是，囊腔型肺癌的影像表現(xiàn)并非一成不變，在動態(tài)隨訪過程中，病灶形態(tài)可以呈現(xiàn)不同改變。Byrne等[16]隨訪到的26例患者中，8例出現(xiàn)囊腔結(jié)節(jié)的增長或者囊壁的不規(guī)則增厚，囊腔逐漸減小。Shen等[7, 14]也觀察到相似現(xiàn)象，在他們的研究中：5例Ⅰ型薄壁囊腔者，3例出現(xiàn)壁結(jié)節(jié)并逐漸增大，2例表現(xiàn)為囊壁不規(guī)則增厚；所有Ⅱ型厚壁囊腔病例最終都演變成了完全實性的腫塊；5例囊壁伴結(jié)節(jié)型(Ⅲ型)均表現(xiàn)為結(jié)節(jié)實性成分的增加。不難理解，這與腫瘤細胞隨時間增殖生長的生物學行為一致。但是Zhang等[30]的研究中發(fā)現(xiàn)，極少數(shù)原本是實性或亞實性結(jié)節(jié)，后出現(xiàn)囊腔并逐漸增大。在最近的一項囊腔型肺癌自然進展模型中，Jung等[9]發(fā)現(xiàn)，存在一個時間節(jié)點，即囊腔實性成分的出現(xiàn)。節(jié)點之前，囊腔可增大或者不變，而當實性成分出現(xiàn)之后，隨著實性成分的增加，囊腔極速減小甚至消失。這提示我們，在CT上能夠發(fā)現(xiàn)實性成分之前，腫瘤細胞已經(jīng)在生長，并可能存在一個倍增時間。總結(jié)以上研究可知，囊腔會隨著時間的推移而增大、減小或保持穩(wěn)定，故囊腔大小的變化對良惡性的判斷價值有限，實性或亞實性成分的增多與疾病生長行為、侵襲性等更具有關(guān)聯(lián)性。

4 影像與病理之間對照

囊腔的形成與病理成分關(guān)系密切。Tan等[8]發(fā)現(xiàn)，囊壁結(jié)節(jié)與填充在肺泡腔的腫瘤細胞增殖相關(guān)，而沿著囊壁分布的亞實性密度影(未完全充盈肺泡腔)在光鏡下可觀察到腫瘤細胞貼壁生長，囊腔邊緣不規(guī)則及囊壁的內(nèi)陷則與腫瘤細胞產(chǎn)生的纖維組織相對應(yīng)。CT上觀察到的囊腔內(nèi)間隔由多種組織——腫瘤細胞、支氣管或血管產(chǎn)生的纖維成分形成，這與譚洋等[15]報道的一致。Fintelmann等[6]及Tan等[8]根據(jù)觀察到的病理成分，歸納出止回閥機制，這種機制可以表現(xiàn)為兩種模式：一種模式為起源于肺泡壁的腫瘤細胞產(chǎn)生大量纖維成分，形成類團塊效應(yīng)，從外部壓迫與囊腔相通的支氣管；另一種模式為腫瘤細胞直接侵入支氣管壁，阻塞末端管腔。無論哪種模式，均會在支氣管末端形成一個“活瓣”，使得空氣易進難出，這可以解釋許多囊腔隨著時間發(fā)展而增大。在Fintelmann等[6]的研究中，29%(6/21)的病例可觀察到肺氣腫所致的肺泡壁破壞、融合，在破壞的肺泡壁可觀察到腺癌貼壁樣生長。Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤生長，囊腔可逐漸消失、閉塞，形成實性腫塊，當腫瘤生長速度超過腫瘤血管的新生速度時，腫塊內(nèi)部可發(fā)生不同程度的液化變性，導(dǎo)致薄壁或厚壁空洞形成，但在病理檢測時并未發(fā)現(xiàn)壞死。楊亞茹等[31]也得出相似的結(jié)論。不同的病灶形態(tài)可能對應(yīng)一種或多種機制并存，同時CT病灶的動態(tài)發(fā)展無法與靜態(tài)的病理結(jié)果完全對應(yīng)，這給目前的研究增加了難度，未來需要大樣本數(shù)據(jù)來彌補這方面的不足。

5 結(jié) 語

臨床工作中，對肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)囊腔形態(tài)改變及囊腔出現(xiàn)實性或亞實性成分患者應(yīng)提高警惕，但并不意味著這些均是惡性改變，一些良性病變也會有相似表現(xiàn)。值得一提的是，動態(tài)隨訪對鑒別診斷具有很大的幫助，例如，感染性病變往往進展迅速。截至目前，所有研究均為觀察性、回顧性研究，缺乏對照組，存在選擇偏倚。之后的研究可以增加對照，進行前瞻性評估，對囊腔演變?yōu)榉伟┑娘L險進行量化。目前，對篩查期間偶發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理已有專門的指南，但未有指南提及對肺內(nèi)囊性病灶的管理，未來可以基于大型數(shù)據(jù)審查而完善管理。