針?biāo)幉⒂弥委熎⑻撎禎裥吐苑置谛灾卸椎寞熜в^察及對患者血清SIL-2R、HIF-1α水平的影響

劉留,江濤,鄒秀云

(安徽省宿州市第一人民醫(yī)院,宿州 234000)

慢性分泌性中耳炎(chronic secretory otitis media, CSOM)是病程超過8周的,以中耳積液、聽力下降為特征的中耳非化膿性疾病[1]。其多由急性分泌性中耳炎發(fā)展而來,遷延難愈,較易復(fù)發(fā),可引發(fā)中耳黏連、鼓室硬化、膽固醇肉芽腫等,甚至造成聽力永久性下降,嚴(yán)重影響患者的工作及生活質(zhì)量[2]。糖皮質(zhì)激素是治療本病的常用藥,具有抗炎、減少滲液的作用,可促進(jìn)中耳通氣,防止鼓室黏連發(fā)生,由于其副作用明顯,長期使用以局部用藥為主[3-4];黏液促排劑可提高纖毛運(yùn)動力,促進(jìn)黏液排除,發(fā)揮抗炎、殺菌作用,改善咽鼓管通氣功能[5];鼓膜穿刺抽液、鼓膜置管等手術(shù)治療適于藥物保守治療不理想、病程較長者,但手術(shù)費(fèi)用較高,且存在繼發(fā)感染風(fēng)險,患者接受度普遍較低[6]。中醫(yī)學(xué)多從脾胃、痰飲論治本病,以口服中藥湯劑居多,可有效改善CSOM患者臨床癥狀,且安全性高,遠(yuǎn)期療效顯著,復(fù)發(fā)率低[7-8]。但針刺治療CSOM的研究較少,故本研究以針?biāo)幉⒂弥委熎⑻撎禎褡C CSOM,與單純藥物治療對比,觀察其療效及對患者血清可溶性白介素 2受體(soluble interleukin-2 receptor,SIL-2R)、缺氧誘導(dǎo)因子 1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年5月于安徽省宿州市第一人民醫(yī)院耳鼻喉科門診就診的 68例脾虛痰濕證CSOM患者。以SPSS20.0軟件生成68個隨機(jī)數(shù)字,將其制作成卡片,逐個裝入密封、不透光的信封中?；颊甙淳驮\順序領(lǐng)取信封,以1:1比例分為對照組、觀察組,每組34例。治療期間,對照組因出差脫落2例,因自行使用其他藥物脫落1例;觀察組因暈針脫落1例,因旅游脫落1例。最終完成本試驗的共計63例,其中對照組31例,觀察組32例。對照組中男15例,女16例;年齡24～52歲,平均(39±8)歲;病程3～24個月,平均(12.90±5.65)個月;左耳病變18例,右耳病變13例。觀察組中男 17例,女 15例;年齡 21～54歲,平均(39±9)歲;病程4～24個月,平均(12.47±5.33)個月;左耳病變16例,右耳病變16例。兩組性別、年齡、病程、病變部位比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》[9]制定CSOM診斷標(biāo)準(zhǔn)。①可有感冒病史,或起病隱匿,病程超過8周;②聽力減退,自聽增強(qiáng),耳內(nèi)堵塞感,常伴耳鳴、耳痛;③查體可見鼓膜完整或內(nèi)陷,錘骨短突外凸,鼓室積液時鼓膜呈淡黃、橙紅或琥珀色;④純音聽閾測試提示傳導(dǎo)性聽力下降或混合性聽力下降,鼓室聲導(dǎo)抗圖為B型或C型。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)耳鼻喉科學(xué)》[10]制定脾虛痰濕證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥為耳脹,耳悶,伴不同程度耳鳴、聽力下降;次癥為頭昏肢困,疲勞乏力,納呆便稀;舌淡胖,苔膩,脈濡緩。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①同時符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②病程在 8周以上;③為單耳發(fā)病;④年齡20～60歲;⑤患者接受本治療方案,自愿參加本次研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在鼻息肉、鼻咽部腫瘤等鼻咽腔占位性病變者;②鼓室硬化、膽固醇肉芽腫患者;③妊娠期、哺乳期患者;④有嚴(yán)重全身性疾病者;⑤對本試驗用藥過敏者。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件;②患者因故自行退出;③未按要求接受治療,或自行加藥、換藥;④資料不全。

2 治療方法

2.1 對照組

予常規(guī)藥物治療。桉檸蒎腸溶軟膠囊(北京九合藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字 H20052401),口服,每次0.3 g,每日2次,早、晚餐前30 min涼開水送服;糠酸莫米松鼻噴霧劑(Schering-Plough Labo N.V.生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字 H20140100),噴鼻,每側(cè)鼻孔 2噴(每噴為50 μg),每日1次。兩藥均連續(xù)使用4周。

2.2 觀察組

予針?biāo)幝?lián)合運(yùn)用。藥物治療同對照組。針刺選取患側(cè)下關(guān)、翳風(fēng)及雙側(cè)足三里、陰陵泉穴?；颊呷⊙雠P位,暴露局部皮膚。常規(guī)消毒后,醫(yī)生取 0.25 mm×40 mm毫針,以指切法進(jìn)針,下關(guān)、翳風(fēng)、足三里、陰陵泉均直刺 1寸左右,行平補(bǔ)平瀉手法,得氣后留針30 min。隔日針刺1次。共治療4周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 純音氣導(dǎo)聽閾

治療前后,兩組患者均接受純音聽閾測試,記錄0.5 kHz、1 kHz、2 kHz的純音氣導(dǎo)聽閾。

3.1.2 鼓室聲導(dǎo)抗圖[11]

治療前后,兩組患者均接受聲導(dǎo)抗測試,判斷其鼓室圖分型。A型,中耳功能正常;B型,中耳滲出、積液等;C型,中耳腔負(fù)壓,咽鼓管功能障礙。

3.1.3 七項咽鼓管功能障礙癥狀評分量表(seven- item eustachian tube dysfunction questionnaire, ETDQ-7)

治療前后,以ETDQ-7量表評估患者咽鼓管功能障礙相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度。ETDQ-7總分49分,評分越高,表示咽鼓管功能障礙越嚴(yán)重[12]。

3.1.4 血清 SIL-2R、HIF-1α水平

治療前后,抽取患者清晨空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清SIL-2R、HIF-1α水平。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[13]中的療效評定標(biāo)準(zhǔn)。

臨床痊愈:癥狀體征基本消失,純音聽閾測試聽力恢復(fù)正常水平,鼓室聲導(dǎo)抗圖恢復(fù)至A型。

顯效:癥狀體征明顯改善,純音聽閾測試聽力明顯改善或鼓室聲導(dǎo)抗圖恢復(fù)至A型。

有效:癥狀體征有所好轉(zhuǎn),純音聽閾測試聽力有所好轉(zhuǎn)。

無效:癥狀改善不顯,聽力無提高。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法

運(yùn)用SPSS20.0軟件統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用卡方檢驗;符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗,不符合正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 93.8%,高于對照組的 71.0%(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后各頻率純音氣導(dǎo)聽閾比較

治療前,兩組0.5 kHz、1 kHz、2 kHz的純音氣導(dǎo)聽閾比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組0.5 kHz、1 kHz、2 kHz的純音氣導(dǎo)聽閾均下降(P＜0.05),觀察組低于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后各頻率純音氣導(dǎo)聽閾比較 (±s, dB)

表2 兩組治療前后各頻率純音氣導(dǎo)聽閾比較 (±s, dB)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 0.5 kHz 1 kHz 2 kHz對照組 31 治療前 26.09±3.32 29.20±4.84 30.47±5.10治療后images/BZ_55_1249_2729_1267_2777.png16.63±4.23images/BZ_55_1683_2729_1701_2777.png15.21±3.46images/BZ_55_2117_2729_2136_2777.png17.05±4.32觀察組 32 治療前 27.17±4.12 29.84±4.76 30.32±4.15治療后images/BZ_55_1249_2873_1286_2921.png12.87±2.59images/BZ_55_1683_2873_1720_2921.png11.14±2.83images/BZ_55_2117_2873_2154_2921.png12.65±3.06

3.4.3 鼓室聲導(dǎo)抗圖比較

治療前,兩組鼓室聲導(dǎo)抗圖比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,觀察組A型鼓室聲導(dǎo)抗圖比例高于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后鼓室聲導(dǎo)抗圖比較 (例)

3.4.4 兩組治療前后ETDQ-7評分比較

治療前,兩組ETDQ-7評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組ETDQ-7評分降低(P＜0.05),觀察組ETDQ-7評分低于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后ETDQ-7評分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后ETDQ-7評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間 ETDQ-7對照組 31 治療前 27.64±6.94治療后images/BZ_56_1124_1090_1142_1139.png18.93±6.25觀察組 32 治療前 29.96±6.57治療后images/BZ_56_1124_1234_1161_1283.png13.90±4.11

3.4.5 兩組治療前后血清SIL-2R、HIF-1α水平比較

治療前,兩組血清 SIL-2R、HIF-1α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清SIL-2R、HIF-1α水平均降低(P＜0.05),觀察組血清 SIL-2R、HIF-1α水平低于對照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清SIL-2R、HIF-1α水平比較(±s)

表5 兩組治療前后血清SIL-2R、HIF-1α水平比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時間images/BZ_56_751_1810_863_1859.pngSIL-2Rimages/BZ_56_1043_1810_1175_1859.pngHIF-1α對照組 31 治療前 833.29±133.99 192.43±29.03治療后images/BZ_56_848_1954_867_2003.png459.84±76.76images/BZ_56_1148_1954_1166_2003.png159.69±19.78觀察組 32 治療前 855.53±150.97 185.13±23.81治療后images/BZ_56_848_2099_886_2147.png298.52±56.18images/BZ_56_1148_2099_1185_2147.png132.90±19.28

4 討論

腺樣體肥大、鼻腔及鼻竇病變等引起的咽鼓管阻塞、功能障礙是CSOM的主要病因[14]。其導(dǎo)致外界空氣無法進(jìn)入中耳腔,中耳呈負(fù)壓狀態(tài),中耳腔黏膜通透性增強(qiáng),中耳內(nèi)形成滲出液[15]。此外,免疫反應(yīng)、局部感染亦是造成中耳積液的重要原因。臨床上發(fā)現(xiàn),CSOM患者中合并變應(yīng)性鼻炎等呼吸道變應(yīng)性疾病的居多,其中耳積液中含有較多的細(xì)胞因子、免疫球蛋白等成分[16],提示免疫變態(tài)反應(yīng)是CSOM發(fā)病的危險因素之一,其中Th1/Th2失衡已成為研究熱點(diǎn)[17]。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、β-溶血性鏈球菌等是本病的常見致病菌,產(chǎn)生的內(nèi)毒素可提高鼓室內(nèi)黏膜毛細(xì)血管通透性,致水液分泌量增加、中耳液體積聚、纖毛功能障礙[18]。腺病毒、呼吸道合孢病毒等在患者中耳積液中亦有檢出,說明病毒也可能是本病致病微生物[19]。

近年研究提示,SIL-2R、HIF-1α在CSOM發(fā)病中扮演重要角色。SIL-2R是一種復(fù)合性糖蛋白,能與膜白介素2受體(membrane interleukin 2 receptor, mIL-2R)競爭結(jié)合IL-2,加速IL-2廓清,封閉由IL-2/mIL-2R調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng),發(fā)揮免疫抑制作用[20]。有研究表明,分泌性中耳炎患者的血清SIL-2R、CD8水平明顯高于健康人群,血清 CD3、CD4水平明顯低于健康人群,相關(guān)性分析顯示,血清SIL-2R水平與CD3、CD4水平呈負(fù)相關(guān),與CD8水平呈正相關(guān)[21]。這提示,CSOM患者多存在 SIL-2R高表達(dá),其與機(jī)體免疫功能紊亂密切相關(guān)。HIF-1α是一種低氧依賴性蛋白,隨著細(xì)胞內(nèi)氧濃度降低而表達(dá)增加,被認(rèn)為是內(nèi)環(huán)境氧平衡和調(diào)節(jié)的核心[22]。在咽鼓管導(dǎo)致的中耳腔缺氧條件下,HIF-1α誘發(fā)一系列缺氧反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞因子活性上調(diào),起炎癥放大作用[23],并引起 Na﹢-K﹢-ATP酶功能障礙,水平衡失調(diào),導(dǎo)致中耳積液產(chǎn)生[24]。

桉檸蒎腸溶軟膠囊為黏液溶解性祛痰藥,可通過哦恢復(fù)黏膜纖毛清除功能,促使黏液通過纖毛正常擺動得以排出[25]?？匪崮姿杀菄婌F劑主要成分屬皮質(zhì)類固醇激素,可直接抑制炎癥反應(yīng),減輕滲液、水腫。鼻用激素可直接作用于鼻咽、咽鼓管及鼻腔部位,效果明顯,副作用小,易于操作[26]。

CSOM屬于中醫(yī)學(xué)“耳脹”“耳閉”等范疇。國醫(yī)大師干祖望認(rèn)為,本病是鼓室內(nèi)被痰飲之物積潴占領(lǐng)而致,亦屬痰飲病范疇[27]。本病遷延日久,或反復(fù)發(fā)作,又多與中氣虛弱有關(guān)?？梢?脾虛痰濕證是CSOM的主要證型之一,當(dāng)以健脾化痰為治則。

針刺治療耳疾由來已久。本研究選取下關(guān)、翳風(fēng)、足三里、陰陵泉。下關(guān)為胃經(jīng)、膽經(jīng)之交會穴,胃經(jīng)上行耳前,膽經(jīng)入于耳中,其又臨近耳竅,故可聰耳開竅通絡(luò),治療耳病;翳風(fēng)為三焦經(jīng)、膽經(jīng)交會穴,當(dāng)耳垂后方,是治療耳病要穴;足三里、陰陵泉分別為胃經(jīng)、脾經(jīng)合穴,有健脾益氣、利濕化痰之效。以上諸穴相配,共奏健脾益氣、利濕化痰、通竅聰耳之功。本研究結(jié)果提示針?biāo)幉⒂弥委煴静’熜э@著,能提高患者聽力水平;可進(jìn)一步糾正中耳積液、中耳腔負(fù)壓等情況,改善咽鼓管功能;可降低血清SIL-2R、HIF-1α水平,針?biāo)幉⒂弥委熎⑻撎禎褡CCSOM的作用機(jī)制可能與此有關(guān)。

綜上所述,針?biāo)幉⒂弥委熎⑻撎禎褡CCSOM的療效顯著,可提高患者聽力水平,改善鼓室聲導(dǎo)抗圖、咽鼓管功能,可能與其降低血清SIL-2R、HIF-1α水平有關(guān)。