補腎疏肝方聯(lián)合激素替代療法治療卵巢早衰合并負性情緒患者療效及對性激素水平的影響

王玲玲,彭友晉,游 維，劉利紅

(四川大學華西廣安醫(yī)院,四川 廣安 638001)

近年來隨著經(jīng)濟發(fā)展，社會節(jié)奏的日益加快、不良生活方式的改變等，導致卵巢早衰的發(fā)生率呈逐年上升趨勢[1]。據(jù)統(tǒng)計全世界卵巢早衰的發(fā)病率約為1.0%，而我國卵巢早衰的發(fā)病率為1.0%～3.8%[2-3]。卵巢早衰是一種指年齡<40歲的女性由于卵巢儲備異常和加速消耗而導致的卵巢功能喪失的疾病，其主要特征是月經(jīng)量減少、延遲甚至閉經(jīng)和性激素水平的改變，包括促卵泡生成激素(FSH)和黃體生成素(LH)升高以及雌二醇(E2)水平降低[4]。此外，卵巢早衰的臨床癥狀還表現(xiàn)為潮熱、盜汗、記憶力減退、性欲減退、陰道干燥、受孕困難或不孕[5]。相關研究表明，卵巢早衰會增加其他并發(fā)癥的風險，會使部分患者變得抑郁或焦慮，給患者及其家屬帶來巨大心理壓力[6]。目前，臨床上針對卵巢早衰主要治療方法是激素療法，以此調(diào)節(jié)患者激素水平并緩解癥狀。但研究表明，長期使用激素類藥物治療，會引起肝損傷、血管病變，并增加患子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和乳腺癌的風險[7]。近年來，隨著中醫(yī)藥研究的逐漸深入，中醫(yī)藥用于卵巢早衰治療的優(yōu)勢逐漸凸顯。中醫(yī)認為卵巢早衰發(fā)病是由于腎藏經(jīng)、肝藏血不足導致[8]。筆者根據(jù)該病的主要病機特點，觀察了補腎疏肝方聯(lián)合激素替代療法治療卵巢早衰合并負性情緒患者療效及對性激素水平的影響，探討該治療方法的有效性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 ①西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學》[9]中卵巢早衰的診斷標準，且經(jīng)性激素測定、B超影像學檢查確定。②中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]，辨證為腎虛肝郁型，主癥為閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂，量少；次癥為腰膝酸軟，陰道分泌物少，性欲減退，頭面烘熱或畏寒肢冷，頭暈，眼澀，口干，耳鳴，煩躁易怒，胸脅脹痛；舌脈：舌紅，苔少，脈細數(shù)。

1.2納入標準 ①符合西醫(yī)卵巢早衰和中醫(yī)腎虛肝郁型標準；②年齡≤40歲；③2次FSH檢測(至少間隔1個月以上)>40 IU/L；④B超檢查顯示卵巢內(nèi)無優(yōu)質(zhì)卵泡，無器質(zhì)性病變；⑤患者意識清楚，生命體征平穩(wěn)，對研究知情并簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①因多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、席漢綜合征、甲狀腺功能異常、抵抗性卵巢綜合征等引起的閉經(jīng)者；②合并嚴重心、肝、腎功能不全者；③合并惡性腫瘤、精神障礙者；④對治療藥物過敏者；⑤實驗期間不能按要求隨訪或正在參加另一項臨床試驗者。

1.4一般資料 選取2017年4月—2018年5月四川大學華西廣安醫(yī)院收治的66例卵巢早衰患者。隨機分為2組：對照組33例，年齡20～40(30.3±5.2)歲；病程0.5～2.5(1.95±0.80)年。研究組33例，年齡21～40(29.4±4.5)歲；病程0.6～2.4(2.05±0.62)年。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學要求。

1.5治療方法

1.5.1對照組 給予激素替代療法治療：口服戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20171040，規(guī)格：1.0 mg/片)，每次1片，每日1次，連續(xù)服用3周；口服戊酸雌二醇后第12天加用地屈孕酮(荷蘭Abbott Biologicals B.V.，注冊證號H20170221，規(guī)格：10.0 mg/片)，每次1片，每日2次，連續(xù)服用10 d。停藥1周后開始下一周期，以4周為1個周期，連續(xù)治療12周。

1.5.2研究組 在對照組治療基礎上加用補腎疏肝方，方藥組成：仙茅15 g、仙靈脾15 g、當歸15 g、巴戟天15 g、黃柏10 g、知母10 g、陳皮10 g、柴胡15 g、川芎10 g、香附10 g、枳殼(麩炒)10 g、芍藥10 g、炙甘草6 g，每天1劑，治療12周。

1.6觀察指標

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 治療前及治療12周后參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，根據(jù)癥狀輕重對主癥、次癥進行評分，每項分別記0～3分，積分越高，癥狀越重。

1.6.2卵巢功能 分別于治療前及治療12周后采用美國GE-V730彩超儀檢測卵巢體積、卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度。

1.6.3負性情緒 治療前及治療12周后分別采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估患者負性情緒。HAMA量表由14個項目構(gòu)成，根據(jù)測試者的情況采用0～4分(無癥狀：0分，輕：1分，中等：2分，重度：4分)的5級評分法，HAMA量表總分<7分：無焦慮癥狀；>7分：可能有焦慮；≥14分：肯定有焦慮；≥21分：有明顯焦慮；≥29分：為嚴重焦慮。HAMD量表由17個項目構(gòu)成，根據(jù)測試者的情況，第1～3，7～11，15項采用0～4分(無癥狀：0分，輕：1分，中等：2分，重度：4分)的5級評分法，其余項目采用0～2分的3級評分法，HAMD量表總分≤7分：無抑郁癥狀；7～17分：可能有抑郁；17～24分：肯定有抑郁。

1.6.4性激素水平 2組患者分別于治療前及治療12周后靜脈采血，嚴格按照操作說明，采用ELISA法檢測血清中LH、E2、FSH水平。

1.6.5臨床療效 治療12周后根據(jù)中醫(yī)癥狀積分、臨床表現(xiàn)評定臨床療效。臨床控制：癥狀顯著改善，中醫(yī)癥狀積分下降90%以上；顯效：癥狀明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分下降70%～90%；有效：癥狀減輕，中醫(yī)癥狀積分減少≥30%～70%；無效：癥狀無明顯改善甚至加重，中醫(yī)癥狀積分<30%。總有效率=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6.6安全性 在研究期間，統(tǒng)計2組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后，2組患者中醫(yī)癥狀總積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組中醫(yī)癥狀積分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組卵巢早衰合并負性情緒患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后卵巢功能情況比較 治療后，2組患者卵巢體積、卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度均顯著改善(P均<0.05)，且研究組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組卵巢早衰合并負性情緒患者治療前后卵巢功能改善情況比較

2.32組治療前后負性情緒評分比較 治療后，2組患者HAMA評分和HAMD評分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組HAMA、HAMD評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組卵巢早衰合并負性情緒患者治療前后負性情緒評分比較分)

2.42組治療前后性激素水平比較 治療后，2組血清LH、FSH水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，E2水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)，且研究組LH、FSH水平均顯著低于對照組(P均<0.05)，E2水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組卵巢早衰合并負性情緒患者治療前后血清性激素水平比較

2.52組臨床療效比較 治療后，研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組卵巢早衰合并負性情緒患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組患者安全性比較 2組患者在治療期間均未出現(xiàn)不良反應。

3 討 論

卵巢早衰通常指40歲以下女性卵巢中卵泡迅速減少，無或很少殘留卵泡的一種異常情況。臨床上卵巢早衰患者主要表現(xiàn)為過早閉經(jīng)、雌激素水平降低、性欲減退、不孕等，患者還可出現(xiàn)類似更年期的表現(xiàn)，如失眠、潮熱、盜汗、記憶力減退、容易煩躁等[12]。卵巢早衰的病因目前尚不十分明確，相關研究表明遺傳缺陷、感染、自身免疫性疾病、病毒感染和醫(yī)源性損傷等均是誘發(fā)卵巢早衰的危險因素[13]。臨床研究顯示，卵巢早衰患者與健康生活質(zhì)量降低之間存在緊密聯(lián)系，相較于自然絕經(jīng)婦女，卵巢早衰婦女患脂質(zhì)疾病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等并發(fā)癥概率顯著高于正常女性人群[14]。而這些疾病的發(fā)生往往會導致卵巢早衰患者自我認知變差，出現(xiàn)精神障礙(焦慮、抑郁)的可能性增高，嚴重影響患者身心健康[15]。

由于卵巢早衰的病因、病機尚不明確，故目前尚無用于治療該病的特定治療方法。激素療法是臨床上用于治療卵巢早衰的最常用方法，但是激素治療不會改善卵泡的生長及促進排卵，不會使卵巢正常內(nèi)分泌功能得到恢復[16]。且長期激素治療會引起神經(jīng)退行性疾病、肝損傷、血栓形成，并會增加患癌風險[17]。因此，研究有效和安全的治療方法是卵巢早衰治療的當務之急。

卵巢早衰可歸屬于中醫(yī)“閉經(jīng)”“不孕”或“月經(jīng)病”等范疇，古代中醫(yī)主要以補益氣血為治法，現(xiàn)代中醫(yī)以滋補肝腎陰血為主[18]。本研究根據(jù)患者的特點，選用由二仙湯合柴胡疏肝散組成的治療。二仙湯方中仙茅辛熱性猛，祛寒除濕、溫腎壯陽；仙靈脾辛溫，補腎助陽，兩藥合用增強溫腎助陽之功，且助命門而調(diào)沖任；輔以巴戟天溫助腎陽，強筋骨，性柔不燥以助仙茅、仙靈脾溫養(yǎng)之力。當歸溫潤養(yǎng)血柔肝而充血海，以助仙茅、仙靈脾調(diào)補沖任之功；知母、黃柏滋腎陰而瀉虛火，可有效緩解仙茅、仙靈脾之辛熱猛烈。諸藥寒熱并用，精血兼顧，補腎陽而瀉相火，調(diào)理沖任。何佳玲[19]報道，加減二仙湯可明顯改善腎虛肝郁型卵巢早衰閉經(jīng)患者癥狀及血清性激素水平，促進月經(jīng)復潮。柴胡疏肝散方中柴胡辛散苦泄，解表退熱，疏肝解郁；輔以香附疏肝理氣，調(diào)經(jīng)止痛，助柴胡以疏肝解郁。川芎辛溫香竄，行氣活血，祛風止痛，與香附相伍，增強行氣止痛之功；佐以枳殼、陳皮理氣行滯，白芍、甘草養(yǎng)血柔肝，緩急止痛；使以甘草調(diào)和各藥。諸藥合用，共奏疏肝解郁、行氣止痛之功效。現(xiàn)代藥理學研究表明柴胡疏肝散可抑制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進，顯著改善肝郁氣滯型經(jīng)前期綜合征患者負面情緒；此外，柴胡疏肝散還可顯著影響下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸，調(diào)節(jié)卵巢分泌的雌激素、孕激素等[20-21]。

性激素水平、卵巢體積、卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度均是臨床上評估卵巢儲備功能，診斷卵巢早衰的重要指標[22]。臨床研究顯示，與正常人相比卵巢早衰患者體內(nèi)雌激素水平顯著降低，且卵巢體積以及卵泡數(shù)顯著減少，子宮內(nèi)膜厚度較薄[23]。隨著卵巢早衰病程發(fā)展，會導致女性生育能力的喪失，進而導致患者變得抑郁或焦慮，而長期在不良情緒困擾和刺激下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與HPO軸功能失調(diào)，又進一步導致性激素異常分泌，加重卵巢早衰[24]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者中醫(yī)癥狀、卵巢功能、負性情緒、性激素水平改善情況均顯著優(yōu)于對照組，且治療后研究組總有效率顯著高于對照組。提示相較于單一激素療法，補腎疏肝方聯(lián)合激素替代療法可更好地緩解卵巢早衰患者臨床癥狀，有效調(diào)節(jié)性激素水平，改善患者卵巢功能和焦慮、抑郁負面情緒。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。