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    基于咳嗽敏感性增高探討風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”的物質(zhì)基礎(chǔ)及中醫(yī)治療

    2022-11-27 12:47:38欒哲宇師藝航李小娟
    關(guān)鍵詞:風(fēng)邪源性敏感性

    欒哲宇,楊 曉,師藝航,李 楊,陳 楊,李小娟

    (1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301617;2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津 300150)

    咳嗽是一種呼吸道常見(jiàn)癥狀,也是呼吸系統(tǒng)重要的防御反射,具有清除呼吸道異物和分泌物的保護(hù)性作用。咳嗽反射的敏感性(簡(jiǎn)稱(chēng)咳嗽敏感性)是指機(jī)體在接受物理、化學(xué)或溫度等刺激時(shí),所表現(xiàn)出來(lái)的咳嗽的沖動(dòng)程度以及咳嗽難易程度,反映了機(jī)體對(duì)外界刺激或傷害因素的反應(yīng)程度。慢性咳嗽患者常因無(wú)害或輕微的刺激而表現(xiàn)出反應(yīng)異常增高的咳嗽,這種頻繁而劇烈的咳嗽癥狀長(zhǎng)期存在的基礎(chǔ),可能與患者咳嗽敏感性增高密切相關(guān)[1]。由于咳嗽高敏感性在咳嗽患者中廣泛存在,近年來(lái)提出一個(gè)新的診斷名詞“慢性咳嗽高敏綜合征”(CHS),Birring[2-3]首先把咳嗽高敏感性引入CHS概念中,作為CHS的主要病理生理機(jī)制;2015年中國(guó)也將其寫(xiě)入指南意見(jiàn)且被臨床采納[4]。

    中醫(yī)對(duì)咳嗽的病因病機(jī)、治則用藥有著較為深刻的認(rèn)識(shí),早在《內(nèi)經(jīng)》便將咳嗽作為單獨(dú)疾病進(jìn)行詳細(xì)論述,后《景岳全書(shū)》首次把咳嗽分為外感與內(nèi)傷兩大類(lèi),并提出辛溫發(fā)散、甘平養(yǎng)陰為主的兩大治則,至今已沿用數(shù)百年??人悦舾行栽龈咚憩F(xiàn)出的癥狀,如無(wú)痰、少痰的干咳,咽喉發(fā)癢,刺激性、攣急性的咳嗽,常因由油煙、異味、冷風(fēng)、講話等誘發(fā),癥狀突發(fā)突止、變化迅疾,均反映了“風(fēng)善行數(shù)變”“風(fēng)性攣急”“無(wú)風(fēng)不作癢”等風(fēng)邪致病的特點(diǎn),故中醫(yī)常將其劃屬于“風(fēng)咳”范疇[5-6]。因此咳嗽敏感性增高的發(fā)生機(jī)制可能與風(fēng)咳的病因病機(jī)之間存在一定的相關(guān)性,從咳嗽敏感性增高角度探討風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”可能存在的物質(zhì)基礎(chǔ),將有利于為中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的機(jī)制研究提供導(dǎo)向。

    1 風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”

    風(fēng)咳,顧名思義,因風(fēng)致咳,多因氣候異常、風(fēng)邪傷肺而出現(xiàn)咳嗽,最早在《禮記》中就有所記述:“季夏行春令,則谷實(shí)鮮落,國(guó)多風(fēng)咳。”隋唐時(shí)期巢元方《諸病源候論》中言“又有十種咳,一日風(fēng)咳,欲語(yǔ)因咳,言不得竟是也”,將風(fēng)咳列于十咳之首。唐代孫思邈《備急千金要方》中曾提出“欲語(yǔ)因咳,言不得竟,謂之風(fēng)咳”,反映出風(fēng)咳發(fā)作迅速,難以自制的特點(diǎn)。清代沈金鰲《沈氏尊生書(shū)》言“風(fēng)邪襲人,不論何處感受,必內(nèi)歸于肺”,認(rèn)為風(fēng)邪易侵襲于肺,常為風(fēng)邪留伏之所?,F(xiàn)代醫(yī)家干祖望提出“喉源性咳嗽”,描述其癥狀為喉頭作癢,陣發(fā)性咳嗽,難以控制,不癢不咳,癢息咳止,與風(fēng)咳之癥狀頗為相似。當(dāng)代教科書(shū)中雖未對(duì)風(fēng)咳有所論述,但由于臨床此類(lèi)患者眾多,醫(yī)家多已約定俗成,多從風(fēng)而治。晁恩祥[7]認(rèn)為風(fēng)咳歷來(lái)有之,其不同于風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)燥等,具有風(fēng)證獨(dú)特的表現(xiàn),當(dāng)尊重臨床,從風(fēng)論治,賦予風(fēng)咳獨(dú)立的地位。此后,中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南中醫(yī)病證部分·咳嗽》[8]、《咳嗽中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)(2011版)》[9]均新增加了“風(fēng)盛攣急證”,當(dāng)為風(fēng)咳。

    關(guān)于風(fēng)咳之病因病機(jī),晁恩祥教授認(rèn)為風(fēng)咳所表現(xiàn)出的急迫性、攣急性咳嗽是由“風(fēng)邪伏肺”所引發(fā),主張“有是證用是藥”,認(rèn)為風(fēng)咳的發(fā)病機(jī)制為風(fēng)邪犯肺、肺氣失宣、氣道攣急,此外晁恩祥在臨床中觀察到風(fēng)咳的寒熱之象較為平和,故在臨床的潛方用藥常無(wú)明顯的寒熱偏性[10]。朱佳教授認(rèn)為風(fēng)咳之病因主要為風(fēng)邪,包括外風(fēng)、內(nèi)風(fēng)及一些致敏因素,風(fēng)咳患者素體肺虛,常為外風(fēng)所擾,呈現(xiàn)“肺虛邪戀”的狀態(tài),風(fēng)邪伏留于肺內(nèi),化為“內(nèi)風(fēng)”,如遇冷空氣、異味或飲食等刺激,易觸動(dòng)內(nèi)風(fēng),致咳嗽反復(fù)遷延不愈[11]。鄭進(jìn)教授與其觀點(diǎn)不謀而合,認(rèn)為風(fēng)咳以五臟氣血虧虛為本,風(fēng)邪犯肺為標(biāo),而風(fēng)邪又可分為內(nèi)風(fēng)與外風(fēng),“內(nèi)風(fēng)”多責(zé)之于“風(fēng)邪伏肺”,其又可隨“外風(fēng)”引觸而共同致病[12]。宋康教授認(rèn)為患者因個(gè)人體質(zhì)因素差異或基礎(chǔ)疾病致肺氣不足,受風(fēng)后無(wú)法鼓邪外出,風(fēng)邪伏肺,導(dǎo)致氣道攣急,氣道敏感性增高,成為“宿風(fēng)”,終致咳嗽反復(fù)發(fā)作,纏綿不愈[13],可見(jiàn)“風(fēng)邪伏肺”當(dāng)為風(fēng)咳的關(guān)鍵病因病機(jī)。

    2 咳嗽敏感性增高的發(fā)生機(jī)制

    目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為咳嗽敏感性增高及其相關(guān)通路改變可能為咳嗽發(fā)生的主要病理機(jī)制。而氣道炎癥、瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential, TRP)通路激活、氧化應(yīng)激、咳嗽中樞的易化及P2X3受體激活等被認(rèn)為參與了咳嗽高敏感性的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[14]。

    2.1氣道炎癥 氣道炎癥常引起氣道上皮損傷,破壞上皮表面的磷脂與正常纖毛運(yùn)動(dòng),大量暴露咳嗽感受器,使之易受物理、化學(xué)等刺激的激發(fā);另一方面,炎癥介質(zhì)也能直接或間接刺激咳嗽感受器,導(dǎo)致咳嗽敏感性增高,引起咳嗽[15]。氣道炎癥根據(jù)其病因,通常分為變應(yīng)性炎癥、神經(jīng)源性炎癥和感染性炎癥三類(lèi)。

    2.1.1神經(jīng)源性炎癥 神經(jīng)源性炎癥是指由軸索反射釋放神經(jīng)肽所引起的炎癥[16]。氣道上皮損傷常暴露出過(guò)多的感覺(jué)神經(jīng)元末梢,大量有害的環(huán)境和內(nèi)部刺激會(huì)強(qiáng)烈激活Ca2+的流入,從而刺激感覺(jué)神經(jīng)元釋放多種神經(jīng)肽如P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、神經(jīng)激肽A(NKA)等,這些神經(jīng)肽能夠作用于氣道平滑肌、黏液腺等,引起氣道收縮、血管舒張、黏液過(guò)度分泌、白細(xì)胞及血漿蛋白外滲等,并可激活炎癥細(xì)胞、釋放炎癥介質(zhì),誘發(fā)炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致咳嗽敏感性增高[17]。氣道神經(jīng)源性炎癥的持續(xù)存在是咳嗽遷延反復(fù)的重要原因之一[18]。

    2.1.2變應(yīng)性炎癥 變應(yīng)原能夠通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞激活Th2細(xì)胞,進(jìn)而激活B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體IgE。IgE可與肥大細(xì)胞表面的IgE受體特異性結(jié)合,促進(jìn)炎性細(xì)胞釋放炎性因子,導(dǎo)致氣道炎癥,同時(shí)IgE與受體結(jié)合后還能夠引起氣道結(jié)構(gòu)損傷,暴露咳嗽感受器,引起咳嗽敏感性增高,影響患者肺功能[19]。

    2.1.3感染性炎癥 病毒等感染??梢l(fā)氣道的廣泛炎癥,因宿主免疫系統(tǒng)激活而釋放大量的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì),常見(jiàn)的有IL-1、IL-6、TNF-α、GRO-α、IL-8、IL-11、GM-CSF等[20]。炎癥反應(yīng)可以使氣道上皮細(xì)胞發(fā)生重塑,并可誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞化生及黏液基因表達(dá)使黏膜過(guò)度分泌,逆流的分泌物可對(duì)咽喉部產(chǎn)生刺激,致咳嗽敏感性增高,誘發(fā)咳嗽[21]。

    2.2TRP通路激活 TRP通道由6個(gè)跨膜多肽亞單位組成,該類(lèi)型的通道蛋白廣泛表達(dá)于絕大部分細(xì)胞,能夠感受細(xì)胞內(nèi)外的機(jī)械刺激、化學(xué)刺激以及溫度和滲透壓的改變[22]。目前已有較多研究證實(shí)咳嗽敏感性增高與TRP通道的TRPV1和TRPA1關(guān)系較為密切。相關(guān)研究顯示,健康人的支氣管上皮TRPV1表達(dá)量明顯低于慢性咳嗽患者,并且經(jīng)由辣椒素激發(fā)的咳嗽敏感性越高,TRPV1表達(dá)量也越高[23]。Andre等[24]研究發(fā)現(xiàn)吸入TRPA1激動(dòng)劑肉桂醛、異硫氰酸烯丙酯能夠使豚鼠咳嗽敏感性增高誘發(fā)咳嗽,而且豚鼠的咳嗽效應(yīng)能夠被TRPA1選擇性拮抗劑HC-030031有效抑制,提示TRP通道的激活可能在咳嗽敏感性增高中發(fā)揮關(guān)鍵效應(yīng)。

    2.3氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài),是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用,被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。有害因素刺激可引起體內(nèi)氧化還原產(chǎn)物活性氧(ROS)等產(chǎn)生過(guò)多或代謝障礙,致氧化與抗氧化失衡,引起蛋白質(zhì)變性、脂質(zhì)過(guò)氧化甚至基因突變,損傷線粒體、溶酶體等細(xì)胞器,形成細(xì)胞的氧化損傷[25]?,F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明,機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致體內(nèi)ROS過(guò)多,可顯著增加與咳嗽有關(guān)的氣道C纖維的活性,導(dǎo)致遷延反復(fù)的咳嗽[26]。Ji等[27]運(yùn)用PM2.5成功誘導(dǎo)出咳嗽敏感性增高的豚鼠模型,造模過(guò)程中伴隨著ROS、MDA含量升高,而T-AOC 、GSH-Px含量降低,提示咳嗽敏感性增高過(guò)程伴隨著氧化-抗氧化失衡。

    2.4P2X3受體激活 P2X3受體是滲透鈉、鉀和鈣的膜離子通道[28],其作為連接ATP與慢性致敏的主要底物,介導(dǎo)著迷走神經(jīng)C纖維和Aδ纖維活化,是誘發(fā)咳嗽和致敏的核心,目前相關(guān)研究表明慢性咳嗽、瘙癢、神經(jīng)性疼痛等均與P2X3受體激活密切相關(guān)[29]。有研究發(fā)現(xiàn)P2X3拮抗劑AF-219能夠通過(guò)阻斷ATP激活P2X3受體產(chǎn)生的鈣離子內(nèi)流,從而有效降低咳嗽頻率[30]。

    綜上所言,在咳嗽敏感性增高中發(fā)揮關(guān)鍵效應(yīng)的相關(guān)因子與通路,如神經(jīng)源性炎癥相關(guān)神經(jīng)肽、特異性抗體IgE、相關(guān)炎癥細(xì)胞因子,以及TRP通道、P2X3受體激活,氧化應(yīng)激中過(guò)多的ROS等可能為風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”主要的物質(zhì)基礎(chǔ)。

    3 中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的療效與機(jī)制研究

    經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié),中醫(yī)藥在治療風(fēng)咳方面確具有較好的臨床療效。張書(shū)明[31]臨床將咳嗽變異性哮喘患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組口服博利康尼片與氨茶堿治療,治療組采用風(fēng)咳湯治療,每10 d為1個(gè)療程,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組有效率為97%,顯著高于對(duì)照組的75%。葛陽(yáng)濤[32]將臨床診斷為咳嗽變異性哮喘風(fēng)咳證患者隨機(jī)分為2組,治療組予蘇黃止咳膠囊,對(duì)照組予舒利迭吸入治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組咳嗽評(píng)分均較治療前顯著下降,有效率2組無(wú)明顯差異。鄒丹[33]研究發(fā)現(xiàn)雙參鎮(zhèn)咳湯能夠顯著改善風(fēng)咳患者的咳嗽、咽癢、氣急、咳痰等癥狀,且其療效相較美敏偽麻溶液組要更為明顯。孫麗麗[34]將咳嗽風(fēng)邪伏肺證的患者隨機(jī)分為宣肺止嗽湯組與阿斯美組各35例,分別從治療前后的咳嗽頻度、咳嗽強(qiáng)度、咳痰、咽癢、遇冷熱空氣誘發(fā)、遇異味誘發(fā)、外感加重等方面進(jìn)行評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)2組患者的癥狀與證候均改善,且在藥物起效時(shí)間及癥狀緩解方面,宣肺止嗽湯組要更優(yōu)于阿斯美組。

    在療效得到肯定的基礎(chǔ)上,關(guān)于中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的機(jī)制研究也逐步展開(kāi)。張曉雅[35]將咳嗽風(fēng)邪犯肺證患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各60例,治療組予過(guò)敏煎合止嗽散臨證加減,對(duì)照組予蘇黃止咳膠囊治療,結(jié)果顯示2組均具有較好的療效,且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組,研究還發(fā)現(xiàn)過(guò)敏煎合止嗽散可改善PM2.5引起的大鼠肺組織病理?yè)p害,降低IL-8、IL-17,升高IL-10含量,提示調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子水平可能為過(guò)敏煎合止嗽散治療風(fēng)咳的作用機(jī)制之一。王謙[36]在臨床研究中發(fā)現(xiàn),祛風(fēng)宣肺方對(duì)于咳嗽變異性哮喘“風(fēng)邪伏肺”證候、患者咳嗽自主感覺(jué)、咳嗽晝夜程度都有明顯改善,且療效顯著優(yōu)于安慰劑組,并通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明了祛風(fēng)宣肺方能夠通過(guò)調(diào)控感覺(jué)神經(jīng)元及氣道上皮細(xì)胞RAS-RAF-MAPK通路相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)改善氣道神經(jīng)源性炎癥。與之相似,姜振君[37]研究發(fā)現(xiàn),感染后咳嗽患者血清P物質(zhì)水平較正常人明顯升高,而祛風(fēng)宣肺湯治療后可以顯著降低患者血清P物質(zhì)水平,在短期內(nèi)恢復(fù)到接近正常人水平;王穎等[38]研究發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)宣肺方能夠下調(diào)咳嗽高敏感豚鼠組肺組織TRPV1、SP、CGRP基因表達(dá),提示TRPV1通道激活與神經(jīng)源性炎癥相關(guān)神經(jīng)肽可能為“風(fēng)邪伏肺”的物質(zhì)基礎(chǔ)。李穎等[39]運(yùn)用風(fēng)咳方治療風(fēng)咳犯肺型咳嗽變異性哮喘,研究發(fā)現(xiàn)其療效與舒利迭相當(dāng),且能明顯降低患者血嗜酸性粒細(xì)胞、IgE含量,提示其機(jī)制可能與減輕IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性炎癥有關(guān)。綜上研究提示,中醫(yī)藥確能夠從多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)“風(fēng)邪伏肺”的物質(zhì)基礎(chǔ),達(dá)到緩解咳嗽的效用。

    4 小 結(jié)

    對(duì)于CHS,西醫(yī)現(xiàn)主要予神經(jīng)調(diào)節(jié)因子類(lèi)及鎮(zhèn)咳類(lèi)藥物治療,旨在降低咳嗽高敏感性,臨床藥物選擇十分有限[40]。相較西醫(yī)治療,中醫(yī)藥具有標(biāo)本兼治、整體觀念的優(yōu)勢(shì),對(duì)于疾病的發(fā)生機(jī)制,中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)干預(yù)的特點(diǎn)。探討風(fēng)咳“風(fēng)邪伏肺”的物質(zhì)基礎(chǔ),有利于為中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的機(jī)制研究提供導(dǎo)向作用,為“祛風(fēng)止咳”賦予理論內(nèi)涵,豐富臨床對(duì)于高敏感性咳嗽的治療手段。然而現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)開(kāi)展的中醫(yī)藥治療風(fēng)咳的機(jī)制研究仍尚少,為數(shù)不多的報(bào)道多集中于中藥對(duì)相關(guān)神經(jīng)肽或炎癥細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)研究,且實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)常較為單一,仍有大量的研究工作有待完成。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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