基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用機(jī)制

閆菲 史云 趙琦 王曉梅 高煥鵬 徐可 王亦姝 韓福國(guó) 劉清飛

摘要 目的：運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法探討中醫(yī)經(jīng)典名方桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）的作用機(jī)制。方法：在TCMSP、BATMAN-TCM、TCMID中篩選桂枝茯苓丸的成分和靶點(diǎn);并通過(guò)OMIM、GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)檢索EMS相關(guān)靶點(diǎn);取交集后得到桂枝茯苓丸和子宮內(nèi)膜異位癥的共同靶點(diǎn)，利用Cytoscape 3.6.1構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)-疾病作用圖;使用STRING網(wǎng)站完成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析，通過(guò)David數(shù)據(jù)庫(kù)完成基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）富集分析。結(jié)果：共篩選出桂枝茯苓丸82個(gè)成分和962個(gè)預(yù)測(cè)靶點(diǎn)，子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)1 158個(gè);通過(guò)比對(duì)桂枝茯苓丸和EMS共同靶點(diǎn)，篩選出246個(gè)潛在基因;這些共同靶點(diǎn)涉及對(duì)化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)、分子功能調(diào)節(jié)、信號(hào)受體結(jié)合等生物過(guò)程;生物學(xué)通路包括TNF、PI3K/AKT和MAPK信號(hào)通路等。結(jié)論：桂枝茯苓丸可能通過(guò)抑制血管生成、抗炎等途徑對(duì)EMS產(chǎn)生治療作用。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);桂枝茯苓丸;子宮內(nèi)膜異位癥;成分-靶點(diǎn)-疾病

Abstract Objective：To explore the mechanism of action of Guizhi Fuling Pills，a classic traditional Chinese medicine，in the treatment of endometriosis（EMS） by using the method of network pharmacology.Methods：TCMSP，BATMAN-TCM and TCMID were used to obtain the components，and EMS targets of GP were predicted by OMIM and Gene Cards and literature review.Cytoscape 3.6.1 software was used to construct the “component-target-disease” network.The STRING website was used for the analysis of protein-to-protein interaction（PPI） data.DAVID 6.8 was used to carry on GO analysis and KEGG pathway analysis.Results：A total of 82 active ingredients and 962 potential targets of GP were obtained from TCMSP，BATMAN and TCM-ID，1158 EMS related targets were retrieved from the disease database.Then 246 common targets were obtained.Biological processes were related to reaction to chemicals，molecular function regulation，signal receptor binding，etc.The biological pathways mainly included TNF，PI3K/AKT，and MAPK signaling pathways.Conclusion：Guizhi Fuling Pills may treat endometriosis by inhibiting angiogenesis，anti-inflammatory and other biological pathways.

Keywords Network Pharmacology; Guizhi Fuling Pills; Endometriosis; Component-target-disease

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.010

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMS）定義為子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮之外部位出現(xiàn)、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、反復(fù)出血的一類多發(fā)于育齡期女性的常見(jiàn)疾病，表現(xiàn)為繼發(fā)性痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、不孕等癥狀[1]。由于人群樣本和診斷方法存在差異，EMS的患病率不盡相同，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在育齡期女性中患病率為10%～15%，其中36%～87%異位病灶位于卵巢，不孕率更是高達(dá)40%[2-3]。目前，有關(guān)EMS病因尚未闡明，現(xiàn)有手段主要包括藥物、手術(shù)和輔助生殖等治療方式。口服激素類藥物可以改善患者臨床癥狀，減低病灶活性，但不良反應(yīng)多，停藥后易復(fù)發(fā);手術(shù)治療可切除病灶，恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)，但手術(shù)禁忌證多，適應(yīng)人群范圍窄;輔助生殖主要針對(duì)有生育要求但不具備自然受孕條件的患者群體。有臨床研究顯示，無(wú)論采用何種治療方法，大約50%EMS患者的癥狀將會(huì)在5年內(nèi)復(fù)發(fā)[4]。因此，尋找更有效的治療EMS的措施以盡可能延緩病情和減少?gòu)?fù)發(fā)成為了婦科學(xué)研究領(lǐng)域重要的臨床問(wèn)題。

中醫(yī)多根據(jù)EMS臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”等范疇，該病以血瘀為主要病因病機(jī)，同時(shí)兼夾腎虛、氣滯、寒凝、氣虛等次要病因病機(jī)[5]。桂枝茯苓丸是仲景《金匱要略》中的經(jīng)典方劑，主治婦女宿有癥塊、妊娠胎動(dòng)、漏下不止及瘀血所致的痛經(jīng)、癥瘕痞塊等癥，現(xiàn)代臨床多用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等的治療，臨床療效顯著[6-7]。臨床研究證明桂枝茯苓丸能有效改善EMS患者盆腔疼痛癥狀，對(duì)盆腔包塊及觸痛結(jié)節(jié)等體征有明顯改善作用[8-9];相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，桂枝茯苓丸對(duì)EMS大鼠性激素水平、血管生成、免疫功能均具有調(diào)節(jié)作用[10-11]。然而，有關(guān)桂枝茯苓丸治療EMS的機(jī)制研究多僅為單一通路、單一機(jī)制研究，對(duì)其治療EMS的主要組成成分和作用機(jī)制未能進(jìn)行系統(tǒng)闡釋。近年來(lái)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)憑借其能夠系統(tǒng)整合藥物“多成分-多靶點(diǎn)-多通路”的研究特征，能夠很好結(jié)合藥理機(jī)制、高通量測(cè)序和拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)分析等，從而能全方位、多角度、全面化展示中藥藥理學(xué)作用的研究性質(zhì)，成為研究中藥藥理的新興學(xué)科[12-13]。因此，本研究將運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探索桂枝茯苓丸治療EMS的核心化學(xué)成分和內(nèi)在藥理作用，全面揭示其內(nèi)在機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 桂枝茯苓丸潛在化學(xué)成分及作用靶點(diǎn)篩選 桂枝茯苓丸內(nèi)5種中藥的化學(xué)成分將從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）、中藥分子機(jī)制生物信息學(xué)分析工具（Bioinformatics Analysis Tool of Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine，BATMAN-TCM）、中藥分子機(jī)制綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（TCMID）中進(jìn)行檢索。一般認(rèn)為，口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18是化合物能否進(jìn)入體內(nèi)起效的核心指標(biāo)。根據(jù)檢索條件，將以上數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)成分合并，建立桂枝茯苓丸化合物-靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集。

1.2 EMS疾病靶點(diǎn)篩選 EMS相關(guān)作用靶點(diǎn)將在在線人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM，https：//www.omim.org/）和人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)（GeneCards，https：//www.genecards.org）中檢索，檢索關(guān)鍵詞為“Endometriosis”，刪除重復(fù)后合并數(shù)據(jù)集。將桂枝茯苓丸化合物對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)和EMS相關(guān)靶點(diǎn)取交集后，可得到桂枝茯苓丸和EMS共同靶點(diǎn)，并構(gòu)建桂枝茯苓丸成分靶點(diǎn)-EMS疾病靶標(biāo)映射關(guān)系，運(yùn)用Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建“成分-共同靶點(diǎn)”圖，成分和靶點(diǎn)用“節(jié)點(diǎn)”表示，節(jié)點(diǎn)之間關(guān)系用“邊”表示。

1.3 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將共同靶點(diǎn)上傳至STRING（https：//string-db.org/）在線數(shù)據(jù)庫(kù)中，選擇置信度分?jǐn)?shù)score≥0.700（高置信度）為條件進(jìn)行篩選，將無(wú)關(guān)聯(lián)的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行隱藏，其他參數(shù)不變，得到共同靶點(diǎn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，并在Cytoscape軟件中進(jìn)行可視化展示。

1.4 基因本體和京都基因與基因組百科全書(shū)富集分析 David在線數(shù)據(jù)庫(kù)是研究蛋白質(zhì)功能的重要數(shù)據(jù)庫(kù)，能夠?yàn)槎喾N基因及蛋白質(zhì)提供功能注釋信息。我們將共同靶點(diǎn)上傳至David數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）和京都基因與基因組百科全書(shū)（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）功能富集分析。GO分析能夠注釋基因功能，主要包括分子功能（Molecular Function，MF）、細(xì)胞組分（Cell Component，CC）和生物過(guò)程（Biological Process，BP）3種方式。KEGG分析主要根據(jù)最小二乘法計(jì)算得到目的蛋白在有關(guān)通路的富集結(jié)果。使用氣泡圖對(duì)GO和KEGG功能富集分析結(jié)果進(jìn)行可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 桂枝茯苓丸化學(xué)成分與作用靶點(diǎn)篩選 通過(guò)對(duì)TCMSP、BATMAN、TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選，并結(jié)合文獻(xiàn)篩選，最終得到桂枝茯苓丸潛在活性化合物82個(gè)，包括桂枝5個(gè)，茯苓18個(gè)，桃仁24個(gè)，赤芍31個(gè)，牡丹皮13個(gè)，共預(yù)測(cè)潛在靶點(diǎn)962個(gè)。

2.2 EMS潛在疾病靶點(diǎn)篩選 從OMIM、GeneCards疾病數(shù)據(jù)庫(kù)檢索EMS相關(guān)靶點(diǎn)，合并后得到EMS靶標(biāo)1 158個(gè)。將化合物靶點(diǎn)和疾病靶標(biāo)取交集后，最終獲得AKT1、IL6、MMP9、VEGFR、MAPK8、TNF等246個(gè)潛在核心靶標(biāo)。

2.3 “化合物-共同靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將共同靶點(diǎn)及相關(guān)桂枝茯苓丸化合物相關(guān)關(guān)系導(dǎo)入Cytoscape，建立“成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)圖1。用Degree表示網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的中心性，Degree越高表示節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中越重要。在本網(wǎng)絡(luò)中，Quercetin（槲皮素）Degree為87，Kaempferol（山柰酚）為34，Baicalein（黃芩苷）為20，Beta-sitosterol（β-谷甾醇）為19，Dehydroeburicoic acid（去氫齒孔酸）為18，位于前5位。見(jiàn)表1。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 上傳共同靶點(diǎn)至STRING在線平臺(tái)，獲得靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系，并下載PPI.tsv，導(dǎo)入Cytoscape進(jìn)行PPI展示。圖中越靠近圓形中心Degree值越高，因此AKT1、TP53、EGF、VEGFR、IL6、TNF位于核心基因位置。見(jiàn)圖2～3。

2.5 桂枝茯苓丸-EMS-基因的GO富集分析 GO富集分析結(jié)果顯示桂枝茯苓丸-EMS-基因的BP顯著富集在對(duì)含氧化合物的反應(yīng)、對(duì)有機(jī)物質(zhì)的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)化學(xué)刺激的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)有機(jī)化合物刺激的反應(yīng)、對(duì)化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng);MF主要富集在信號(hào)受體結(jié)合、受體調(diào)節(jié)活性、受體配體活性、分子功能調(diào)節(jié)劑、酶結(jié)合上;CC主要富集在細(xì)胞外空間、細(xì)胞外區(qū)域、膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)域上。見(jiàn)圖4～6。

2.6 桂枝茯苓丸-EMS-靶點(diǎn)KEGG分析 KEGG分析獲得相關(guān)核心通路62條，通過(guò)查閱文獻(xiàn)排除明確不相關(guān)富集結(jié)果，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，按P值排序挑選出重要性前20條信號(hào)通路使用氣泡圖展示。KEGG富集結(jié)果包括TNF、PI3K/AKT、Toll樣受體、MAPK信號(hào)通路和凋亡相關(guān)信號(hào)通路等。見(jiàn)圖7～8。富集前10位細(xì)節(jié)見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 桂枝茯苓丸組方分析 EMS是現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)古籍中將其歸屬為“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕癥”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)本病理解雖略有不同，但總以血瘀為核心病因病機(jī)。桂枝茯苓丸出自《金匱要略》婦人病篇，原方主治婦人素有癥疾，而致妊娠胎動(dòng)不安或漏下不止之癥。全方共由5味中藥組成，其中桂枝辛甘而溫為君藥，溫通血脈行瘀滯，臣以桃仁活血化瘀破血結(jié)，加入一味牡丹皮，涼血祛瘀同時(shí)可清退瘀久所化之熱，芍藥緩急止痛以對(duì)癥治療，同時(shí)可柔肝理脾調(diào)氣血，佐以茯苓淡滲下行利水濕，健脾益胃，以助消癥之功，丸以蜂蜜。全方寒溫并用，有活血化瘀、緩消癥塊之功用，對(duì)于瘀血阻滯胞宮之類病證，如子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、子宮肌瘤等臨床療效顯著[14]。

3.2 桂枝茯苓丸活性成分分析 通過(guò)分析得到桂枝茯苓丸治療EMS的活性成分82個(gè)，包括槲皮素、山柰酚、黃芩苷、β-谷甾醇、二氫齒孔酸、茯苓酸、柳杉酚、藿香黃酮醇、鞣花酸、茯苓酸B等。槲皮素、山柰酚是主要的類黃酮醇類的功能性物質(zhì)，有一定的抗炎、抑制血管增生的功效。有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素不僅可以誘導(dǎo)EMS模型大鼠的異位內(nèi)膜萎縮[15-16]，還可以抑制異位癥細(xì)胞End1/E6E7的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，通過(guò)DNA斷裂、線粒體膜電位損失和活性氧產(chǎn)生而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17]。黃芩苷可以呈劑量依賴性地降低人體異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的體外成活，并對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生調(diào)控作用[18]。鞣花酸可以對(duì)體外子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞黏附、遷移和細(xì)胞周期均產(chǎn)生抑制作用。因此我們認(rèn)為以上化合物是桂枝茯苓丸治療EMS的重要活性成分[19]。

3.3 關(guān)鍵靶點(diǎn)分析 PPI分析得到前10位核心靶點(diǎn)包括VEGFA、IL6、MMP9、AKT1、MAPK8、PTGS2、INS、TNF。血管生成是EMS發(fā)病的關(guān)鍵步驟，新生血管的形成在EMS病變的形成和進(jìn)展中具有基礎(chǔ)性作用[20]。VEGFA是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF家族的組成蛋白，在機(jī)體內(nèi)復(fù)雜血管系統(tǒng)形成和血管穩(wěn)態(tài)調(diào)控中具有關(guān)鍵作用。有臨床研究表明，EMS患者腹腔液和異位病灶中的VEGFA水平顯著高于正常組[21]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用高效孕激素——目前用于ENS治療的一線藥物，對(duì)腹腔移植有子宮內(nèi)膜細(xì)胞的裸鼠進(jìn)行干預(yù)后，異位組織VEGFA水平明顯下降，病灶中微血管密度也顯著下降[22]。EMS是一種具有免疫相關(guān)的慢性炎癥性疾病，子宮內(nèi)膜中的炎癥環(huán)境和異常免疫應(yīng)答被認(rèn)為在內(nèi)膜病變的發(fā)生和進(jìn)展中起到重要作用，尤其是子宮內(nèi)膜細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的分子交流，免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)因子IL-6就被認(rèn)為是其中重要的炎癥介質(zhì)[23-25]。EMS患者原代子宮內(nèi)膜細(xì)胞的體外培養(yǎng)中的炎癥介質(zhì)分泌濃度顯著高于非EMS患者，其中IL-6的表達(dá)含量更是與培養(yǎng)體系中的細(xì)胞數(shù)量強(qiáng)相關(guān)[26]?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）是細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解調(diào)節(jié)中的2個(gè)重要因子，其中又以MMP-9及其抑制劑TIMP-1最為重要，正常生理?xiàng)l件下二者以一定比例存在于子宮內(nèi)膜組織中，而相關(guān)臨床報(bào)道發(fā)現(xiàn)，EMS患者異位子宮內(nèi)膜里MMP/TIMP系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)，失衡程度與疾病進(jìn)展及分期密切相關(guān)[27]。在EMS大鼠模型中也可以發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常子宮內(nèi)膜，異位內(nèi)膜病灶表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞分化、增殖及組織侵襲能力，進(jìn)行免疫熒光檢測(cè)證實(shí)病灶中的MMP-9、TIMP-1的熒光強(qiáng)度也顯著高于正常子宮內(nèi)膜[28]。

3.4 核心信號(hào)通路分析 通過(guò)查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)KEGG富集結(jié)果中TNF、PI3K/AKT、Toll樣受體、MAPK信號(hào)通路和凋亡相關(guān)信號(hào)通路等與EMS密切相關(guān)。EMS是一類復(fù)雜的免疫炎癥性疾病，越來(lái)越多的研究證明，EMS相關(guān)性不孕與盆腔的炎癥微環(huán)境導(dǎo)致的卵巢排卵失常密切相關(guān)，而TNF信號(hào)通路是核心炎癥信號(hào)通路。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，ENS相關(guān)性不孕患者與非EMS相關(guān)性不孕患者比較，腹腔液中的TNF-α及其他炎癥介質(zhì)顯著升高[29-30]。運(yùn)用全基因組技術(shù)對(duì)EMS模型大鼠及正常對(duì)照組的卵巢對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)腹膜液中的TNF-α可以通過(guò)影響卵巢早期生長(zhǎng)因子EGR1的表達(dá)而影響排卵，繼而導(dǎo)致不孕[31]。PI3K/AKT信號(hào)通路是體內(nèi)重要通路，能夠調(diào)節(jié)多種生物過(guò)程如凋亡、增殖、自噬、血管生成、代謝等[32]。相關(guān)研究證明，PI3K/AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)與EMS的進(jìn)展分期、相關(guān)坐骨神經(jīng)痛密切相關(guān)[33-34]，改變PI3K/AKT通路可以對(duì)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、子宮內(nèi)膜細(xì)胞ESC的增殖和侵襲過(guò)程產(chǎn)生重要影響[35-36]。某些相關(guān)單體如蘿卜硫素、人參皂苷Rg3的使用，更是可以通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡、抑制病灶擴(kuò)長(zhǎng)、粘連和血管生成，進(jìn)而減緩病程進(jìn)展[37-38]。EMS作為一類激素依賴性的慢性炎癥性疾病，子宮內(nèi)膜細(xì)胞向腹膜表面的遷移過(guò)程可受到雌激素、各類生長(zhǎng)因子及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路的快速激活，被認(rèn)為是腹膜型及卵巢EMS發(fā)生的關(guān)鍵[39]。MAPK信號(hào)通路可以被多種類固醇激素和生長(zhǎng)因子激活，在基因表達(dá)、細(xì)胞增殖、凋亡、惡變及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中起到重要作用，由于其在性激素及炎癥之間的特殊調(diào)節(jié)作用，使其在EMS病變研究中越來(lái)越重要[40-41]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇（E2）可以激活MAPK信號(hào)通路，使得EMS患者腹膜液中某些趨化蛋白如CCL2（一種具有趨化作用并激活單核細(xì)胞核巨噬細(xì)胞的特異性因子）的生成明顯高于正常組，進(jìn)而影響異位細(xì)胞的成活、增殖及侵襲功能，繼而影響EMS的發(fā)病進(jìn)展[42]。此外，MAPK信號(hào)通路還參與了EMS相關(guān)性盆腔痛，在疼痛的敏感性中起到重要作用[43]。

綜上所述，桂枝茯苓丸治療EMS的內(nèi)在作用機(jī)制可能與血管生成、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑相關(guān)。本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從多層面、多角度對(duì)桂枝茯苓丸治療EMS內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行了初步探索，今后還需借助動(dòng)物與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對(duì)桂枝茯苓丸治療EMS的化學(xué)成分和內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行深入研究，為臨床應(yīng)用提供更重要的證據(jù)支持。

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（2020-08-23收稿 本文編輯：魏慶雙）