麻黃-葛根藥對治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥理作用

梅景雁 沈創(chuàng)鵬 孫治中 曾麗盈 萬曉剛

摘要 目的：利用中藥整合藥理學(xué)平臺及分子對接研究探討麻黃-葛根藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的分子機制。方法：首先在疾病靶點篩選數(shù)據(jù)庫和中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）檢索獲取與糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）相關(guān)的靶標(biāo)基因及麻黃、葛根的活性成分;然后使用Excel查重獲得藥物與疾病的共同靶點，使用Cytoscape繪制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，對共同靶點進行基因本體（GO）富集分析，通過DAVID網(wǎng)站進行京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析;最后用Cytoscape軟件構(gòu)建“藥物-活性成分-關(guān)鍵靶點基因”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并用Systems Dock網(wǎng)站進行分子對接，評估活性成分及靶點結(jié)合的穩(wěn)定性。結(jié)果：麻黃-葛根藥對作用于DPN的活性成分有21個，共同靶點基因138個。該藥對治療DPN富集結(jié)果主要集中于去除超氧自由基等7個功能組別中，主要富集的通路包括蛋白激酶C通路、多元醇通路等，治療作用的靶標(biāo)主要是PKC、PTGS2、Nrf2等。結(jié)論：麻黃-葛根藥可能是通過對抗氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、減緩神經(jīng)髓鞘及施萬細胞的損害、改善微循環(huán)等途徑來治療DPN的。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對接;信號通路;關(guān)鍵靶點;麻黃;葛根;糖尿病周圍神經(jīng)病變

Abstract Objective：To explore the molecular mechanism of Herba Ephedrae and Radix Puerariae drug pair in the treatment of diabetic peripheral neuropathy by using the integrated pharmacology platform of traditional Chinese medicine and molecular docking research.Methods：Firstly searched the disease target screening database and TCMSP platform to obtain the related target genes of DPN，Herba Ephedrae and Radix Puerariae and the active ingredients of the latter; then use excel to checked the common targets of drugs and diseases，and used Cytoscape to draw PPI Network diagram，GO enrichment analysis of common targets，and KEGG pathway analysis through DAVID website; finally used Cytoscape software to construct a “drug-active ingredient-key target-Gene” relationship network，and use the Systems Dock website for molecular docking to evaluate the stability of active ingredients and target binding.Results：Herba Ephedrae and Radix Puerariae drug pair had 21 active ingredients that act on diabetic peripheral neuropathy，and 138 common target genes.The results of the drug′s treatment of DPN enrichment mainly focused on removal of Among the seven functional groups such as removal of superoxide radicals，the main enriched pathways included PKC signaling pathway，Polyol pathway activation，etc.The main therapeutic target is PKC，PTGS2，Nrf2，etc.Conclusion：Herba Ephedrae and Radix Puerariae may be treated by anti-oxidative stress and inflammatory response，slowing down the damage of nerve myelin and Schwann cells，and improving microcirculation.

Keywords Network pharmacology; Molecular docking; Signal pathway; Key target; Herba Ephedrae; Radix Puerariae; Diabetic peripheral neuropathy

中圖分類號：R282;R587.2文獻標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.009

麻黃，性溫，味辛、微苦，入肺、膀胱經(jīng)[1]，《神農(nóng)本草經(jīng)》里記載其“主上氣咳逆，結(jié)氣，喉痹吐吸，利關(guān)節(jié)”;葛根，性平，味甘、辛，入脾、胃經(jīng)[1]。古代醫(yī)方有二者共用者，如《傷寒論》中治療太陽經(jīng)脈不利之桂枝加葛根湯、葛根湯，又如《圣濟總錄》中治療傷寒溫病吐下、余熱未盡之麻黃葛根湯，皆取麻黃-葛根配伍后發(fā)散解表、通絡(luò)生津之效。

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病神經(jīng)病變最常見的類型，其發(fā)病與糖類物質(zhì)沉積于周圍微小血管壁，引發(fā)神經(jīng)組織供血匱乏等有關(guān)，臨床表現(xiàn)為四肢末端感覺障礙、麻木、刺痛等[2-3]。相關(guān)研究提示麻黃有保護胰島以及改善糖耐量異常的作用[4]，葛根素可改善DPN患者血液流變學(xué)及肌電圖[5]。臨床上取麻黃開腠發(fā)汗、葛根解肌舒經(jīng)之效，將此藥對用于DPN表現(xiàn)為四肢麻木、痹痛的患者，多有效果。

目前西醫(yī)治療DPN的途徑主要集中在控制血糖、改善微循環(huán)、改善代謝紊亂、營養(yǎng)神經(jīng)等[6]。但由于中藥成分的復(fù)雜多樣性，針對中藥作用于DPN的分子機制的相關(guān)論述研究仍然較少。本研究運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法[7]，從靶點及通路探索麻黃-葛根藥對與DPN的現(xiàn)代藥理學(xué)聯(lián)系，以期為進一步研究提供基礎(chǔ)理論支持。

1 資料與方法

1.1 麻黃與葛根化學(xué)成分和成分靶點信息獲取及收集

使用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）（version 2.3），設(shè)定藥物成分口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%、類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18和藥物半衰期（Half Life，HL）≥4分析篩選出麻黃、葛根中具有良好的OB、DL和藥物HL的化合物及其靶點。將TCMSP篩選出的成分靶點全稱輸入DrugBank獲取基因簡稱。

1.2 麻黃-葛根藥治療DPN潛在靶點的獲取及收集

以關(guān)鍵詞“Diabetic peripheral neuropathy”在DisGeNET、GeneCards和Drugbank這3個疾病靶點篩選數(shù)據(jù)庫檢索獲取與DPN相關(guān)的靶標(biāo)基因，合并數(shù)據(jù)去重，將最后篩選出的靶點基因全稱輸入DrugBank、UniProt獲取基因簡稱。將獲取的藥物成分靶點及疾病靶點導(dǎo)入Excel查重，這些重復(fù)的靶點即為麻黃-葛根作用于DPN的可能靶點。再將上述靶點與對應(yīng)的活性成分導(dǎo)入Cytoscape 3.6.0進行匹配映射，并繪制成分靶點圖。

1.3 潛在靶點蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

利用string數(shù)據(jù)庫，檢索以上潛在治療靶點之間的關(guān)系，導(dǎo)入Cytoscape 3.6.0軟件，生成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 功能富集分析與通路富集分析

使用Cytoscape中GlueGO功能對獲取的靶點進行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析，通過DAVID網(wǎng)站進行京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，設(shè)定P<0.01，選擇gene值在前20的通路，利用OmicShare網(wǎng)站將結(jié)果以氣泡圖的形式呈現(xiàn)。

1.5 藥物活性成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

將以上獲得的通路，結(jié)合麻黃-葛根的活性成分及DPN治療靶標(biāo)，使用Cytoscape軟件（Version3.6.0）構(gòu)建“藥物-活性成分-關(guān)鍵靶點基因”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)展示了藥物活性成分-DPN靶標(biāo)-KEGG通路之間的聯(lián)系。

1.6 分子對接

運用Systems Dock網(wǎng)站對Degree值排名前5名的預(yù)測靶標(biāo)與藥物活性成分進行分子對接，通過比較Docking Score值來評估活性成分及靶點結(jié)合的穩(wěn)定性。若Docking Score值在4.25分以上，則認為分子與靶點有一定的結(jié)合活性，大于5.0說明有較好的結(jié)合活性，大小7.0說明具有強烈的結(jié)合活性。

2 結(jié)果

2.1 DPN疾病靶點的收集

基于DisGeNET，GeneCards，Drugbank數(shù)據(jù)庫共收集DPN相關(guān)靶點基因共2 722個，刪除重復(fù)靶點后得到DPN疾病作用靶點2 680個，得到的靶點信息進行基因名的標(biāo)準(zhǔn)化。

2.2 麻黃-葛根活性成分的篩選

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫以O(shè)B≥30%、DL≥0.18和HL≥4為條件檢索的麻黃潛在活性成分17個，葛根潛在活性成分4個。見表1。

2.3 麻黃-葛根藥治療DPN潛在靶點

將麻黃、葛根2味藥物與DPN重復(fù)的138個靶點基因及其對應(yīng)的21個活性成分導(dǎo)入Cytoscape軟件進行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化。見圖1。

2.4 靶點PPI網(wǎng)絡(luò)圖

將上述138個靶點，導(dǎo)入string數(shù)據(jù)庫分析靶點之間的相互作用，利用Cytoscape 3.6.0軟件生成PPI網(wǎng)絡(luò)圖。利用Cytoscape 3軟件中network analysis功能分析靶點的degree值，以degree二倍中位值作為篩選條件，選取核心靶點共47個，構(gòu)建出核心靶點網(wǎng)絡(luò)圖，圖中節(jié)點顏色越深、大小越大表示該靶點的degree值越高、與其他靶點相關(guān)性越大。其中連接度前5的關(guān)鍵靶點基因為PKC（蛋白激酶C）、PTGS2（前列腺素G/H合成酶2）、Nrf2、IGF-1（胰島素樣生長因子1）、glu-LDL（糖基化低密度脂蛋白）。見圖2。

2.5 GO富集分析

應(yīng)用Cytoscape中GlueGO功能，進行GO富集中的生物過程分析，得到7個功能組別，主要集中在Regulation of mononuclear cell migration（調(diào)節(jié)單核細胞遷移）、Removal of superoxide radicals（去除超氧自由基）、Negative regulation of epithelial cell apoptotic process（上皮細胞凋亡過程的負調(diào)控）、Synaptic transmission dopaminergic（突觸傳遞多巴胺能）、Negative regulation of muscle contraction（肌肉收縮的負調(diào)節(jié)）、Positive regulation of macrophage differentiation（巨噬細胞分化的正調(diào)節(jié)）、Activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway（凋亡信號通路中半胱氨酸型內(nèi)肽酶活性的活化）上。見圖3～4。

2.6 KEGG通路富集分析

通過KEGG通路富集分析，根據(jù)P值篩選出與糖尿病相關(guān)的富集通路共20條，其中PKC signaling pathway（蛋白激酶C通路）占比最大，其余主要富集的通路還有Polyol pathway activation（多元醇通路）、AGEs signaling pathway（晚期糖基化終末產(chǎn)物通路）、RAGE signaling pathway（晚期糖基化終末產(chǎn)物受體通路）、Phosphatidylinositol signal pathway（肌醇代謝通路）等。見圖5。

2.7 藥物活性成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

結(jié)合以上得到的靶點及通路分析結(jié)果，使用Cytoscape軟件（Version 3.6.0）構(gòu)建關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，展示藥物活性成分-DPN靶標(biāo)-KEGG通路之間的聯(lián)系，通過構(gòu)建這一網(wǎng)絡(luò)探析麻黃-葛根治療DPN的作用機制。麻黃-葛根治療DPN與槲皮素（quercetin），β-谷甾醇（beta-sitosterol）等活性成分有關(guān)，與PKC、PTGS2等靶點有關(guān)，與Polyol pathway activation、AGEs signaling pathway等通路有關(guān)，通路主要集中作用在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、周圍神經(jīng)損害、微循環(huán)障礙4個方面。見圖6。

2.8 分子對接

運用Systems Dock網(wǎng)站，選取Degree值排名前5的預(yù)測靶標(biāo)與麻黃-葛根活性成分進行分子對接，分析Docking Score值，再使用GraphPiad Prisn 7.0軟件制作出熱圖。大部分Docking Score值可高于4.25，所選取麻黃-葛根的活性成分與預(yù)測靶標(biāo)有一定結(jié)合能力。見圖7。

3 討論

3.1 靶點分析

根據(jù)以上分析結(jié)果，本研究得到麻黃-葛根藥對中可能作用于DPN的活性成分主要包括槲皮素（quercetin），β-谷甾醇（beta-sitosterol），芒柄花黃素（formononetin），山柰酚（kaempferol）等。而可能發(fā)揮治療作用的靶標(biāo)主要是蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）、前列腺素G/H合成酶2（Prostaglandin G/H Synthase 2，PTGS2）、Nrf2、胰島素樣生長因子-1（Insulin-like Grown Factor-1，IGF-1）、糖基化低密度脂蛋白（glu-LDL）等。PKC是一種分布在細胞質(zhì)的酶，在第二信使的作用下能被激活參與包括糖代謝在內(nèi)的生化反應(yīng)。例如體內(nèi)過多的三酰甘油就可激活PKCθ，抑制胰島素受體底物酪氨酸的磷酸化，從而導(dǎo)致2型糖尿病的胰島素抵抗[8]。有研究表明，PKC-β選擇性抑制劑可以改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠周圍神經(jīng)的血流量及傳導(dǎo)速度[9]。另一關(guān)鍵靶點基因PTGS2也稱COX-2，是一種誘導(dǎo)性酶，它與眾多炎癥介質(zhì)表達相互作用，是細胞炎癥反應(yīng)過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[10-11]。有研究用藥物抑制COX-2活性，阻斷脊髓背角pERK的活化和IL-1β/COX-2/PGE2通路，能減輕神經(jīng)根炎性疼痛[12]、減少高炎癥水平導(dǎo)致的胰島B細胞的功能損傷、減少胰島B細胞的凋亡[13]。Nrf2因子是抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑，它在高糖環(huán)境下的調(diào)節(jié)紊亂會導(dǎo)致氧化應(yīng)激失衡及高血糖損害[14]，有研究證實，糖尿病大鼠的坐骨神經(jīng)中Nrf2的表達較正常大鼠下調(diào)[15]。IGF-1是一種與胰島素分子結(jié)構(gòu)相似的多肽蛋白質(zhì)，Chu等[16]的實驗證明提高IGF-1的循環(huán)水平可以改善STZ治療糖尿病小鼠的高痛覺過敏和神經(jīng)元功能，若通過基因療法進一步提高血清IGF-1水平，還能改善其運動功能。另外IGF-1還能通過胰島素受體磷酸化來磷酸化PI3-K，從而激活A(yù)KT通路，促進周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞——施萬細胞成活，阻止其凋亡[17]。DPN與血脂代謝異常相關(guān)[18]，糖基化低密度脂蛋白是低密度脂蛋白（LDL）糖基化后形成的產(chǎn)物，它可被糖基化末端產(chǎn)物受體內(nèi)化，釋放三酰甘油及游離脂肪酸，啟動炎癥信號途徑，同時消耗NADPH產(chǎn)生超氧自由基啟動氧化應(yīng)激反應(yīng)[19]。其他的相關(guān)靶點，如COX-2、TNF-α、DRP1等，則涉及炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元細胞凋亡、血管內(nèi)皮損傷等多個病理過程。

3.2 通路分析

KEGG通路富集分析顯示，麻黃-葛根治療DPN的關(guān)鍵靶點基因富集程度靠前的通路包括PKC signaling pathway（蛋白激酶C通路）、Polyol pathway activation（多元醇通路）、AGEs signaling pathway（晚期糖基化終末產(chǎn)物通路）、RAGE signaling pathway（晚期糖基化終末產(chǎn)物受體通路）、Phosphatidylinositol signal pathway（肌醇代謝通路）等。查閱相關(guān)文獻資料后可發(fā)現(xiàn)，排名前5的通路對DPN作用主要集中在神經(jīng)本身的損害及氧化應(yīng)激2個方面。當(dāng)體內(nèi)處于高糖環(huán)境時，Polyol代謝通路被施萬細胞中的醛糖還原酶激活，生成山梨醇，山梨醇在施萬細胞內(nèi)大量堆積，使得細胞內(nèi)呈高滲狀態(tài)，從而加快了神經(jīng)細胞的水腫、變性及壞死，進一步則引起神經(jīng)髓鞘脫失及神經(jīng)纖維再生延遲[20]。同時，Polyol通路生成的三酰甘油還能激活PCK通路，PCK通路則通過影響核因子κB、血管內(nèi)皮生長因子等，導(dǎo)致組織缺氧、微循環(huán)障礙，最終降低DPN患者的血流速度和神經(jīng)傳導(dǎo)速度并引起疼痛[21]。RAGE即AGEs受體，AGEs與RAGE結(jié)合后，可破壞神經(jīng)髓鞘的完整性，影響神經(jīng)組織的微管蛋白，導(dǎo)致軸突萎縮、變性，使神經(jīng)的再生和修復(fù)受阻[22-23]。肌醇與葡萄糖的結(jié)構(gòu)極其相似，在高血糖狀態(tài)下葡萄糖可競爭性抑制神經(jīng)組織攝取肌醇，使得Na+-K+-ATP酶活性的下降，引起異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及血管改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu)被破壞。

另一方面，由于Polyol通路中醛糖還原酶過度的活躍及果糖過量的生成，還原型輔酶Ⅱ被大量消耗，ROS清除不足，可誘發(fā)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注的DPN大鼠中應(yīng)用醛糖還原酶抑制劑后，大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)癥狀都能得到一定程度的改善[25]。AGEs/RAGE信號通路的激活同樣可以釋放活性氧（ROS）誘發(fā)氧化應(yīng)激，還可通過激活Nox-1和核因子κB、降低SOD-1的表達來增加氧化應(yīng)激，從而促進糖尿病介導(dǎo)的血管鈣化及神經(jīng)營養(yǎng)不足[26]。除上述通路外，關(guān)鍵靶點還富集于核因子κB、PPAR、Hexosamine、PI3K等眾多通路上，表明麻黃-葛根治療DPN是各通路協(xié)調(diào)作用的結(jié)果。

綜上所述，麻黃-葛根藥對治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可能是通過對抗氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、減緩神經(jīng)髓鞘及施萬細胞的損害、改善微循環(huán)等途徑來取得治療效果的，這是一個中藥活性成分作用于疾病的多靶點、多通路的過程。

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（2020-10-20收稿 本文編輯：楊覺雄）