合理用藥在惡性腫瘤患兒生育力保持中的意義及對(duì)策

王曼娜， 黃亮萍， 謝麗春， 陳運(yùn)彬， 馬廉△

1深圳市兒童醫(yī)院血液腫瘤科(廣東深圳 518038)； 2汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院(廣東汕頭 515041)； 3廣東省婦幼保健院(廣東廣州 511442)

惡性腫瘤是威脅兒童和青少年生命健康的重大疾病?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，全球兒童癌癥發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)，美國(guó)、加拿大和歐洲的年增長(zhǎng)率分別為0.6%、0.96%、0.4%[1-3]。最新的一份來(lái)自30個(gè)省份215個(gè)癌癥登記處的國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，0～19歲的中國(guó)兒童惡性腫瘤發(fā)病率為96.03/百萬(wàn)，低于國(guó)際兒童癌癥發(fā)病率第3卷(IICC-3)報(bào)告的結(jié)果，但卻以每年2.8%的速度增長(zhǎng)[1,4]。隨著近年早期診斷、聯(lián)合化療方案的優(yōu)化及靶向免疫治療等醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，兒童惡性腫瘤的5年無(wú)病生存率已超80%，20年生存率達(dá)44.9%，其中生殖系統(tǒng)腫瘤、霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病長(zhǎng)期存活比例分別占58%、48%和23%[5]。癌癥特異性不育是影響惡性腫瘤幸存者整體生活質(zhì)量的重要因素，惡性腫瘤患兒生育力保存已成為現(xiàn)代社會(huì)的重要公共衛(wèi)生及科學(xué)問(wèn)題[6]。根據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織報(bào)告，兒童惡性腫瘤的主要類(lèi)型是白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、淋巴瘤、交感神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、軟組織肉瘤、腎臟腫瘤、骨肉瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、上皮腫瘤/黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。其中，白血病所占比例最高(34.1%)，其次是腦癌和神經(jīng)系統(tǒng)癌癥(18.1%)[7]。目前兒童惡性腫瘤的治療方式，主要有化學(xué)藥物、放射治療、手術(shù)、造血干細(xì)胞移植(haematopoietic stem cell transplantation，HSCT)、靶向治療和免疫治療。治療目標(biāo)是提高生存率，同時(shí)最小化毒性和保持良好生活質(zhì)量，采取綜合治療方案有利于取得期望目標(biāo)。例如，手術(shù)干預(yù)和化療的使用提高了兒童實(shí)體腫瘤(如骨肉瘤)的生存率。聯(lián)合放療和化療可以提高霍奇金淋巴瘤患兒生存率。造血干細(xì)胞移植，在許多惡性腫瘤和骨髓功能缺陷性疾病中的作用被廣泛認(rèn)可[8]。對(duì)癌癥幸存者的調(diào)查表明，絕大多數(shù)幸存者是希望將來(lái)能建立家庭并擁有自己的子女，特別是進(jìn)入成年期的幸存者對(duì)生育能力的渴望更顯著，但大多數(shù)人在癌癥診斷時(shí)沒(méi)有就癌癥治療的不良反應(yīng)及關(guān)于生育力保存的選擇進(jìn)行充分的認(rèn)識(shí)和專業(yè)咨詢，從而錯(cuò)失了保存生育力的最佳時(shí)機(jī)?，F(xiàn)就當(dāng)前惡性腫瘤患兒治療方式對(duì)生育力保存的影響及其預(yù)防措施作簡(jiǎn)要概述。

1 惡性腫瘤患兒治療效果

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是兒童期最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占所有兒童惡性腫瘤的25%[9]。2020年國(guó)家兒童腫瘤監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《國(guó)家兒童腫瘤監(jiān)測(cè)年報(bào)2020》顯示，我國(guó)兒童 ALL 發(fā)病率為(4～5)/百萬(wàn)，占兒童腫瘤發(fā)病率的第1位?；瘜W(xué)藥物治療仍是目前兒童ALL的主要治療方式，主要應(yīng)用于第一階段的誘導(dǎo)緩解治療，采用的方案有VDLP(D)：長(zhǎng)春新堿(VCR)、柔紅霉素(DNR)、左旋門(mén)冬酰胺酶(L-asp)、潑尼松(PDN)或地塞米松(DXM)。在新診斷的ALL兒童中，有95%經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)化療后達(dá)到完全緩解[10]。隨著目前化療方案的不斷完善，ALL患兒的總體生存率可達(dá)90%，長(zhǎng)期無(wú)病生存率達(dá)80%[11]。對(duì)于兒童成熟B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)(包括伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤)。目前國(guó)際上多采用FAB/ LMB 96一線治療方案，主要化療藥物包括COPAD (環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松+多柔比星)，經(jīng)過(guò)高強(qiáng)度、短療程的化療，成熟B細(xì)胞NHL患兒的2年總體生存率已接近90%[12]。目前一項(xiàng)國(guó)際性的前瞻性研究顯示，利妥昔單抗和化療聯(lián)合應(yīng)用可使中高?；純撼墒霣細(xì)胞NHL的無(wú)事件生存率顯著提高[13]。髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma，MB)是兒童最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，經(jīng)手術(shù)、放療和輔助化療等規(guī)范的綜合治療，目前標(biāo)危型的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為70%～80%，而高危型5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率約60%[14]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是影響兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤，約占兒童癌癥的8%。高劑量化療(high-dose chemotherapy，HDC)加自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell rescue，ASCR)已成為改善高危兒童癌癥預(yù)后的重要治療策略，尤其是高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤(high-risk neuroblastoma，HR-NB)，在確診病例中有35%為高危，長(zhǎng)期生存率在50%左右。國(guó)內(nèi)外報(bào)道，自體外周血造血干細(xì)胞移植(HSCT)治療能改善HR-NB患兒的預(yù)后，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為82.1%[15-16]。

2 惡性腫瘤幸存者生育力現(xiàn)狀

惡性腫瘤治療顯著提高患者的生活質(zhì)量，幫助他們積極面對(duì)自身疾病，并給患者提供未來(lái)生育希望，是目前惡性腫瘤治療的策略之一。近40年，兒童惡性腫瘤的生存率才出現(xiàn)大幅提高，也就是說(shuō)，長(zhǎng)期影響直到現(xiàn)在才逐漸暴露，惡性腫瘤患兒的生育力評(píng)估越來(lái)越受到重視。惡性腫瘤幸存者在一生均面臨著惡性腫瘤本身或者是治療所致的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。2017年一篇刊登在《Lancet》雜志上的隊(duì)列研究表明，多達(dá)99.9%的兒童惡性腫瘤幸存者罹患至少一種長(zhǎng)期疾病，包括性腺損害，可能導(dǎo)致永久性無(wú)精子癥或卵巢功能不全[17]。2016年國(guó)外一項(xiàng)孕產(chǎn)情況比較隊(duì)列研究，共納入兒童時(shí)期患惡性腫瘤的10 938例生存者與其無(wú)惡性腫瘤病史的3 949例兄弟姐妹，報(bào)告顯示，惡性腫瘤存活者中位隨訪8年(IQR 4-12)的受孕率是38%，而其健康兄弟姐妹中位隨訪10年(IQR 6-15)的受孕率是62%[18]。也有研究表明，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病女性幸存者的懷孕或出生率低于普通人群，同時(shí)接受放療和化療的男女性幸存者懷孕率顯著降低[19-20]。一項(xiàng)德國(guó)隊(duì)列研究顯示，在存活5年或更長(zhǎng)時(shí)間的霍奇金淋巴瘤女性患兒中，接受盆腔放療比沒(méi)接受過(guò)盆腔化療的患兒生育率低(HR0.76，95%CI0.61～0.95；P=0.01)[21]。Green等[6]在一份兒童癌癥幸存者報(bào)告指出，與年齡匹配的無(wú)腫瘤病史的兄弟姐妹對(duì)照組相比，兒童期罹患惡性腫瘤的成年男性幸存者后代減少了50%。St Jude終生隊(duì)列研究報(bào)道，在214例未經(jīng)放療的兒童癌癥成年男性幸存者中，環(huán)磷酰胺當(dāng)量劑量(cyclophosphamide equivalent dose，CED)與精子濃度呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)生育力受損還體現(xiàn)在精子運(yùn)動(dòng)能力下降和形態(tài)學(xué)改變[22]。

3 導(dǎo)致生育力損害的因素

3.1 惡性腫瘤對(duì)生育力的影響 惡性腫瘤細(xì)胞本身及其浸潤(rùn)，可以直接導(dǎo)致生殖腺、生殖干細(xì)胞和支持細(xì)胞的損害，細(xì)胞在惡變過(guò)程中表達(dá)或過(guò)表達(dá)腫瘤抗原，產(chǎn)生自身免疫抗體，攻擊機(jī)體的正常組織細(xì)胞，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)能損傷卵母細(xì)胞DNA雙鏈，導(dǎo)致紡錘體缺陷、染色體錯(cuò)位和非整倍性，進(jìn)而阻礙配子形成[23]。在女性腫瘤的研究中，有發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞還能通過(guò)microRNA介導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡降低卵母細(xì)胞質(zhì)量，如小兒急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞高分泌的miR-181a能靶向抑制去乙酰化酶SIRT1的活性誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡損害卵泡發(fā)育[24]。白血病細(xì)胞能損害睪丸正常的生精功能，使精子的數(shù)目減少、活力低下和形態(tài)異常[25]。Petersen等[26]的研究表明，與普通人群相比，睪丸生殖細(xì)胞腫瘤患者的精子計(jì)數(shù)較低。睪丸癌患者的精子濃度中位數(shù)為2 200萬(wàn)/mL，每次射精的精子總量中位數(shù)為4 200萬(wàn)，而對(duì)照組精子濃度在(5 000～10 000)萬(wàn)/mL之間。睪丸原位腫瘤高表達(dá)與不育癥相關(guān)的基因：KITLG、 BMP7、HOXD，這些基因既是致病基因，也是與不育癥相關(guān)的基因[27]；睪丸原位腫瘤患者高表達(dá)與細(xì)胞凋亡、壞死、癌變等相關(guān)的蛋白，如CCT3、CCT6B、PSME4、S100A9等，睪丸腫瘤患者的精液蛋白組學(xué)異常是睪丸患者生育力低下的另一重要原因[28]。惡性腫瘤疾病本身的浸潤(rùn)和治療不僅直接導(dǎo)致睪丸/卵巢生殖細(xì)胞的損害，也導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞、卵巢顆粒細(xì)胞等損害。一項(xiàng)大型兒童惡性腫瘤幸存者研究中指出，在癌癥診斷后平均隨訪22年后，睪丸間質(zhì)細(xì)胞衰竭和睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能障礙的患病率分別為6.9%和14.7%[29]。

3.2 化療對(duì)生殖系統(tǒng)的影響 惡性腫瘤對(duì)患兒生育力的影響主要還是后續(xù)治療引起的生殖損害。青春期前睪丸似乎比成人睪丸對(duì)腫瘤治療更敏感，因?yàn)椴G丸內(nèi)的早期生殖細(xì)胞處于不斷更新的狀態(tài)[30]。惡性腫瘤男童青春期精子發(fā)生的建立受到腫瘤治療對(duì)精原干細(xì)胞(spermatogonial stem cells，SSCs)的直接損害或者對(duì)支持細(xì)胞和Leydig細(xì)胞間接損害的影響，SSCs完全耗竭則會(huì)造成永久性無(wú)精子癥[31-32]。不同化療藥物對(duì)睪丸生發(fā)上皮的細(xì)胞毒性作用以及對(duì)生育能力造成的受損程度受化療的劑量和持續(xù)時(shí)間、患者年齡及其敏感度的影響[22]。化療藥物根據(jù)對(duì)生殖功能的損害程度分為高危(>80%致不育率)、中危和低風(fēng)險(xiǎn)藥物(<20%致不育率)[33-34]。高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別包括烷化劑，如環(huán)磷酰胺、美法侖和異環(huán)磷酰胺，與鉑類(lèi)的機(jī)制一樣，它們?cè)诿撗鹾颂呛怂?DNA)鏈之間形成共價(jià)鍵，干擾DNA復(fù)制過(guò)程中的裂解，導(dǎo)致細(xì)胞分裂中斷。中危類(lèi)藥物包括紫杉類(lèi)微管抑制劑，以及蒽環(huán)類(lèi)抗生素，前者通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制解聚影響紡錘體的形成，使有絲分裂停滯，后者是通過(guò)將蒽環(huán)平面嵌入DNA堿基對(duì)中使DNA鏈裂解從而阻礙RNA轉(zhuǎn)錄，各種化療藥物的性腺毒性風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)見(jiàn)表1。用高累積劑量的環(huán)磷酰胺治療青春期前男孩可引起睪丸損傷、SSCs耗竭和曲細(xì)精管生殖指數(shù)(含精原細(xì)胞的管狀截面百分比)降低[35-37]?；貧w分析表明，兒童急性白血病的治療中，環(huán)磷酰胺當(dāng)量劑量>4 000 mg/m2的兒童急性白血病治療會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)生障礙、精子耗竭和生育力下降[36-37]。Chow等[18]的研究提示，異環(huán)磷酰胺劑量超過(guò)25 000 mg/m2、丙卡嗪劑量超過(guò)3 000 mg/m2、順鉑劑量超過(guò)475 mg/m2的男性幸存者與未接觸異環(huán)磷酰胺的人相比，致孕率和活產(chǎn)率顯著降低。目前的普遍研究認(rèn)為，累積劑量的化療藥物可直接破壞卵母細(xì)胞并導(dǎo)致卵泡耗竭，還可引起皮質(zhì)纖維化和血管損傷。據(jù)推測(cè)，環(huán)磷酰胺暴露會(huì)激活PI3K信號(hào)通路，導(dǎo)致原始卵泡過(guò)早激活，從而導(dǎo)致卵泡池過(guò)早耗竭[38]。在青春期前接受化療的ALL女性患兒中，有報(bào)道卵巢功能早衰發(fā)病率為10%[33]。而且隨著累積劑量的增加，化療藥物對(duì)惡性腫瘤女性幸存者的性腺毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，活產(chǎn)率降低，但就目前的化療藥物來(lái)說(shuō)，暫時(shí)沒(méi)有一個(gè)明確的致“不孕癥”的安全劑量下限[18,22]。

表1 根據(jù)各種化療藥物的性腺毒性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)

3.3 放療對(duì)性腺的毒性損害 放射治療也與不孕癥有關(guān)，因?yàn)槁殉埠筒G丸對(duì)輻射的有害影響都非常敏感，而且在相對(duì)低劑量下有可能導(dǎo)致永久性不育癥。低劑量輻射可損害生精上皮，影響精原細(xì)胞，導(dǎo)致少精子癥，而高劑量放射(>20 Gy)可進(jìn)一步影響間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致血清睪酮降低，血清促性腺激素升高[39]。在青春期前的男性患者中，給睪丸6 Gy的輻射劑量可導(dǎo)致永久性無(wú)精子癥，而在成年男性患者中，這一閾值是2.5 Gy。研究表明，全身照射超過(guò)7.5 Gy會(huì)增加惡性腫瘤男童幸存者的不育率[6,34]。當(dāng)卵巢直接處于輻射場(chǎng)中時(shí)，低劑量的輻射也會(huì)影響卵巢功能。在青春期前的女性患者中，>15 Gy的輻射劑量與不孕癥有關(guān)，在青春期后以及成年女性中，閾值分別是>10 Gy和>6 Gy[34]。此外，青春期前子宮對(duì)放療輻射也比成年子宮更敏感，有研究顯示，放療對(duì)6歲以下惡性腫瘤患兒的子宮損傷比卵巢嚴(yán)重[40]。

3.4 HSCT對(duì)生育功能的影響 HSCT會(huì)增加患者不育癥的風(fēng)險(xiǎn)。一份來(lái)自歐洲7個(gè)兒童造血干細(xì)胞移植中心的344例患者的治療和生育數(shù)據(jù)顯示，兒童期接受HSCT的惡性腫瘤幸存者男、女性的不育癥發(fā)生率分別為69%和83%[41]。HSCT治療后約57%的青春期前/青春期兒童出現(xiàn)無(wú)青春期發(fā)育或發(fā)育停滯[42]。兒童期HSCT治療后的女性惡性腫瘤幸存者出現(xiàn)進(jìn)行性卵巢功能喪失和絕經(jīng)期提前風(fēng)險(xiǎn)較大，僅有10%～14%的幸存者出現(xiàn)青春期發(fā)育和月經(jīng)初潮，不到3%的HSCT幸存者能夠懷孕，即使成功懷孕，還會(huì)面臨流產(chǎn)、早產(chǎn)和低出生體重等不良危險(xiǎn)因素[43]。一項(xiàng)關(guān)于兒童異基因造血干細(xì)胞移植后男性性腺功能的橫斷面研究顯示，在98例研究對(duì)象中僅有31%的精液樣本觀察到精子[44]。移植后生育能力的恢復(fù)與移植前的處理方案有關(guān)，同時(shí)還可伴有急、慢性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)和長(zhǎng)期免疫抑制劑的應(yīng)用，進(jìn)一步加重生育能力的損害。

4 生育力保存的防治策略

4.1 治療方案的優(yōu)化與選擇 大多數(shù)情況下，細(xì)胞毒性治療對(duì)精子發(fā)生和卵泡發(fā)育造成的損害是暫時(shí)的，少數(shù)導(dǎo)致不育。化療產(chǎn)生的性腺毒性在很大程度上取決于所使用的藥物組合和給予的藥物累積劑量。烷化劑常與其他化療藥物聯(lián)合使用，大大增加其生殖細(xì)胞毒性作用細(xì)胞毒性藥物。MOPP療法(氮芥、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、潑尼松)是霍奇金病的經(jīng)典治療方案，但有很高的致永久不育癥風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，另一種ABVD方案(阿霉素、博萊霉素、長(zhǎng)春花堿、達(dá)卡巴嗪)致永久不育風(fēng)險(xiǎn)要小一些[45]。阿霉素(770 mg/m2)、長(zhǎng)春新堿(8 g/m2)和長(zhǎng)春花堿(50 g/m2)如果與強(qiáng)毒性藥劑聯(lián)合時(shí)可以起到附加作用，但是單獨(dú)使用時(shí)只會(huì)引起暫時(shí)性的精子數(shù)量減少[46]?；熕幬锏念?lèi)別、放療與否、手術(shù)方式和時(shí)機(jī)均會(huì)影響惡性腫瘤患兒的生育力，這些因素在治療方案制定時(shí)就應(yīng)該被納入。

4.2 生殖細(xì)胞保護(hù)性藥物的合理應(yīng)用 有幾種實(shí)驗(yàn)性和已建立的技術(shù)可用于保存惡性腫瘤兒童的生育能力。細(xì)胞保護(hù)劑可能在未來(lái)的生育保護(hù)策略中發(fā)揮重要作用。粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)已被證明能顯著減少環(huán)磷酰胺、白消安和順鉑對(duì)原始卵泡的破壞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明可提高生育率。免疫調(diào)節(jié)劑AS101通過(guò)作用于PI3K/PTEN/Akt通路減少原始卵泡損傷，并且最新的研究表明AS101與環(huán)磷酰胺具有協(xié)同抗腫瘤活性。凋亡通路抑制劑鞘氨醇-1-磷酸(S1P)可作為放療前的卵巢保護(hù)劑[47]。臨床試驗(yàn)證實(shí)，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)通過(guò)阻止原始卵泡的募集和發(fā)育成熟減少被細(xì)胞毒性藥物暴露，但對(duì)人類(lèi)卵巢作用的機(jī)制和效果尚不明確，而且該方法在青春期前的女性患兒這一人群中幾乎沒(méi)有應(yīng)用的意義[48]。

4.3 生殖細(xì)胞的保存 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)關(guān)于癌癥患者生育能力保存的指南提出了幾種適合腫瘤患者保持生殖功能的方法。比如生殖器官遮擋、GnRH-a等預(yù)防措施，以及生殖細(xì)胞凍存、睪丸/卵巢組織保持等治療措施。該指南還指出，所有進(jìn)入青春期并能在治療開(kāi)始前提供精液樣本的男性患兒，都應(yīng)將精子冷凍保存作為保留生育力的唯一手段。但據(jù)報(bào)告顯示，精子冷凍在青少年惡性腫瘤男性患兒中的應(yīng)用率不高，且凍存后的精子臨床妊娠率只有23%～53%[34,49-50]。對(duì)于在青春期前無(wú)法產(chǎn)生精液樣本的男性而言，可以選擇睪丸組織冷凍保存(testicular tissue cryoprservation，TTC)，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)侯進(jìn)行自體移植完成完全的精子發(fā)生，有部分情況是睪丸細(xì)胞懸液中的SSCs數(shù)量少而需要進(jìn)一步體外擴(kuò)增。目前該技術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)階段，在人類(lèi)尚未得到證實(shí)，值得注意的是，在自體睪丸組織移植過(guò)程中，特別是對(duì)于白血病、NAL和轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的幸存者，有再次引入惡性腫瘤細(xì)胞的潛在風(fēng)險(xiǎn)[50-52]。對(duì)于女性腫瘤患者，胚胎冷凍保存是唯一被美國(guó)生殖學(xué)會(huì)(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)認(rèn)可的生育力保存方法，但顯然該方法不適合兒童。成熟卵母細(xì)胞凍存需要卵巢刺激，同樣不適用于青春期前的女孩。卵巢組織冷凍保存(ovarian cryopreservation，OTC)通過(guò)手術(shù)采取卵巢組織無(wú)時(shí)間限制，不耽誤治療，被認(rèn)為是最具有可行性的生育力保存方法，但同樣存在引入惡性細(xì)胞污染組織的可能[49,52-53]。生殖干細(xì)胞(germline stem cells，GSCs)具有多項(xiàng)分化潛能，可發(fā)育成成熟配子產(chǎn)生可育后代。該技術(shù)可為人類(lèi)提供精子和卵母細(xì)胞的新來(lái)源，在腫瘤患者保存生育力或移植治療不孕不育中有廣闊前景。已有研究報(bào)道提出其他來(lái)源的干細(xì)胞，如人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、人骨髓干細(xì)胞等對(duì)生育力恢復(fù)具有重要促進(jìn)作用，有望成為生殖細(xì)胞耗竭無(wú)GSCs的惡性腫瘤患兒生育力保存的種子細(xì)胞[50-52]。

惡性腫瘤患兒的治療重點(diǎn)從單純地提高生存率到同時(shí)重視生育力保存，反映了我們?cè)卺t(yī)學(xué)治療方面的進(jìn)步。對(duì)于兒童期特別是青春期前患兒來(lái)說(shuō)，可選擇的生育力保存方式是有限的，喪失生育能力進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致心理問(wèn)題，表現(xiàn)為社會(huì)適應(yīng)困難、生活質(zhì)量降低。因此，腫瘤生殖治療是迫切且必要的。幸運(yùn)的是，自體干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而來(lái)的生殖細(xì)胞不僅攜帶有患者自身遺傳基因，而且無(wú)瘤、純化、避免污染，給睪丸/卵巢耗竭無(wú)生殖干細(xì)胞的患者帶來(lái)了福音，是未來(lái)生育力保存發(fā)展的主要方向。

利益相關(guān)聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：王曼娜執(zhí)筆撰寫(xiě)，黃亮萍、謝麗春文獻(xiàn)整理，陳運(yùn)彬、馬廉通信作者構(gòu)思設(shè)計(jì)及指導(dǎo)論文撰寫(xiě)。