兒童疾病規(guī)范化診治和合理用藥的管理思考

陳運(yùn)彬， 顏慧恒

廣東省婦幼保健院(廣東廣州 511442)

兒童在各個(gè)發(fā)育階段中，不但在解剖、生理、病理、免疫等方面具有相應(yīng)的特點(diǎn)，而且在疾病的發(fā)病、病因及臨床表現(xiàn)等方面均有明顯的差異。因此，對(duì)兒童疾病進(jìn)行規(guī)范化診治有著重要意義。在疾病的治療中，兒童用藥占有重要的比例，由于兒童有著其自身的特點(diǎn)，藥物在兒童體內(nèi)效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與成人并不完全相同，如果用藥不規(guī)范、不合理將影響患兒的生長發(fā)育與身心健康。國務(wù)院頒布的《中國兒童發(fā)展綱要(2011-2020年)》中就明確指出“規(guī)范兒科診療行為。鼓勵(lì)兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)，完善兒童用藥目錄”。2014年國衛(wèi)藥政發(fā)〔2014〕29號(hào)文件《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》指出“我國兒童用藥適宜品種少、適宜劑型和規(guī)格缺乏、不規(guī)范處方行為和不合理用藥等問題仍比較突出”，并提出了改進(jìn)意見。同年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究制定規(guī)范和進(jìn)行指導(dǎo)。然而，在兒童的臨床疾病診治及用藥上，仍存在一些問題。

1 兒童疾病診治的現(xiàn)況及兒童疾病診治

1.1 存在的問題

1.1.1 兒科醫(yī)療工作者數(shù)量的絕對(duì)數(shù)不足 孫錕團(tuán)隊(duì)[1]牽頭完成的一項(xiàng)全國多中心研究結(jié)果最近在《Pediatrics》發(fā)表。作為近期的一項(xiàng)對(duì)中國兒科醫(yī)生的全國性現(xiàn)狀調(diào)查報(bào)告，該研究在2015—2016年間，調(diào)查了全國共31個(gè)省份的54 214家醫(yī)院。結(jié)果顯示，我國有135 524名兒科醫(yī)生，每1萬名兒童僅有4名兒科醫(yī)生。兒科醫(yī)生的平均教育水平較低，高中畢業(yè)后只有3年大專以上學(xué)歷的，約占32%。隨著國家“三胎”政策的實(shí)施，兒童健康服務(wù)需求與目前分布不均及有限的兒科醫(yī)療資源間的矛盾顯得更為突出。

1.1.2 醫(yī)療資源分布不均 孫錕團(tuán)隊(duì)[1]的現(xiàn)狀調(diào)查報(bào)告中指出，我國兒科醫(yī)生的分布極度偏差，目前大多數(shù)兒科醫(yī)生(77.2%)在綜合醫(yī)院工作，大部分三級(jí)綜合醫(yī)院集中在城市地區(qū)(85.0%)，而基層醫(yī)院主要集中在農(nóng)村地區(qū)(77.0%)，基層醫(yī)院的兒科醫(yī)生非常緊缺。

1.2 兒童疾病規(guī)范化診治、醫(yī)聯(lián)體和雙向轉(zhuǎn)診現(xiàn)狀

1.2.1 分級(jí)診療 2016年，全國首部《兒科常見病分級(jí)診療指南》正式出版發(fā)行[2]?！秲嚎瞥Ｒ姴》旨?jí)診療指南》對(duì)兒科22大類近百個(gè)常見病種進(jìn)行詳細(xì)的闡述，依據(jù)疾病定義、輕重程度、手術(shù)分級(jí)、醫(yī)院設(shè)備條件、醫(yī)療技術(shù)、人力資源等多方面因素，以常見病、多發(fā)病、慢性病、危重疑難疾病為突破口，明確規(guī)定一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治范圍及雙向轉(zhuǎn)診條件。于是，各地區(qū)根據(jù)自身特點(diǎn)，發(fā)展起各有特色的分級(jí)診療模式。

2016年2月,上海由上海兒童醫(yī)學(xué)中心牽頭成立東部兒聯(lián)體，建立信息平臺(tái)，統(tǒng)一進(jìn)行人員培訓(xùn)、制定診療規(guī)范和轉(zhuǎn)診路徑等，效果顯著。董斌等[3]分?？平M和分級(jí)診療組進(jìn)行兒童哮喘管理, 6個(gè)月后評(píng)價(jià)兩組患兒的哮喘控制率、醫(yī)療費(fèi)用。結(jié)果顯示，?？平M的哮喘完全控制率由61.9%上升到78.6%, 分級(jí)診療組由65.8%上升到76.1%。?？平M和分級(jí)診療組與哮喘控制有關(guān)的平均治療費(fèi)用分別為350元和258元；參與分級(jí)診療的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，其兒科普通門診量同比增長20.3%。湖北省成立的兒科醫(yī)療聯(lián)盟3年發(fā)展成員單位186家，包括綜合醫(yī)院、婦幼保健院、中醫(yī)院、民營醫(yī)院等。肖翠萍等[4]調(diào)研顯示運(yùn)行3年該聯(lián)盟中三級(jí)醫(yī)院和二級(jí)醫(yī)院兒科整體服務(wù)能力得到提升，但一級(jí)醫(yī)院增速較遲緩；牽頭醫(yī)院的急危重癥救治能力提高，但上級(jí)醫(yī)院下轉(zhuǎn)患者仍然困難。

1.2.2 醫(yī)聯(lián)體的建設(shè) 根據(jù)國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥管理局制定的《醫(yī)療聯(lián)合體管理辦法(試行)》，目前我國兒科醫(yī)聯(lián)體共有4種模式：城市醫(yī)療集團(tuán)、縣域醫(yī)共體、?？坡?lián)盟、遠(yuǎn)程醫(yī)療協(xié)助。陳永超等[5]收集31省(區(qū)、市)最早建省級(jí)層面兒科醫(yī)聯(lián)體的相關(guān)資料，對(duì)我國兒科醫(yī)療聯(lián)合體建設(shè)現(xiàn)狀進(jìn)行分析。結(jié)果顯示31省(區(qū)、市)除西藏外至少建立一個(gè)省級(jí)層面兒科醫(yī)聯(lián)體，兒科醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟是主要形式。成員單位方面,婦幼保健機(jī)構(gòu)和基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與度不夠，兒科醫(yī)聯(lián)體內(nèi)健康檢查結(jié)果互認(rèn)、科研合作和專家號(hào)源共享等仍需要加強(qiáng)。目前大部分兒科醫(yī)聯(lián)體存在活動(dòng)次數(shù)少，活動(dòng)內(nèi)容匱乏，凝聚力有限等情況。

1.2.3 轉(zhuǎn)診制度 由于優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的集中性分布，轉(zhuǎn)診制度的建立及完善有助于將危重患兒從醫(yī)療水平較低的基層醫(yī)院轉(zhuǎn)運(yùn)至有搶救治療條件的三級(jí)醫(yī)院。早在1994年起，廣東省婦幼保健院新生兒科(廣東省新生兒護(hù)理搶救中心)便率先在國內(nèi)率先建立危重新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)在廣東省各地建立了38家廣東省危重新生兒護(hù)理搶救分中心。在該轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)絡(luò)成立10年時(shí)進(jìn)行的遠(yuǎn)期隨訪調(diào)查顯示[6]，對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)過來的智力發(fā)育障礙嬰兒全部由該院兒童保健科和神經(jīng)康復(fù)?？漆t(yī)生進(jìn)行針對(duì)性治療,總異常率由3個(gè)月時(shí)的14.52%下降到2歲時(shí)的3.27%(P<0.01)，絕大部分轉(zhuǎn)運(yùn)的危重新生兒生長發(fā)育正常，體現(xiàn)了牽頭醫(yī)院的業(yè)務(wù)能力。為建立及進(jìn)一步完善轉(zhuǎn)診系統(tǒng)，對(duì)于危重新生兒，我國新生兒專家已在2013版《中國新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)指南》基礎(chǔ)上進(jìn)行更新與完善，形成新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)工作指南 (2017版)。

而雙向轉(zhuǎn)診制度，在兒童疾病的轉(zhuǎn)診制度中也占有重要地位。我國兒科醫(yī)療資源有著明顯地域差異性，將患有危重疾病的兒童轉(zhuǎn)診至有條件的三級(jí)醫(yī)院治療，在病情緩解時(shí)候再轉(zhuǎn)回基層醫(yī)院繼續(xù)治療，是對(duì)醫(yī)療資源的合理利用，同時(shí)也減輕患病兒童家庭的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但目前下轉(zhuǎn)兒科患兒除個(gè)別醫(yī)聯(lián)體內(nèi)醫(yī)院開展外，基本沒展開，主要是不少縣級(jí)以下醫(yī)院的醫(yī)療水平達(dá)不到患者要求(以三甲醫(yī)院兒科的技術(shù)水平來衡量，相差甚遠(yuǎn)，患者受到的不規(guī)范治療問題尤為突出)。

1.2.4 兒童疾病規(guī)范化診治、醫(yī)聯(lián)體和雙向轉(zhuǎn)診的建議

1.2.4.1 規(guī)范化診治 目前二級(jí)以上醫(yī)院的兒科都已經(jīng)開展比較規(guī)范的兒科規(guī)培工作，針對(duì)縣級(jí)以下的醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)中兒科從業(yè)人員的規(guī)范化診治，可以考慮交由省級(jí)醫(yī)師協(xié)會(huì)進(jìn)行管理。首先建立省級(jí)專家團(tuán)隊(duì)，然后由省級(jí)專家團(tuán)隊(duì)培訓(xùn)市級(jí)師資；制定統(tǒng)一的診療規(guī)范教程、人員培訓(xùn)要求(不同級(jí)別的醫(yī)院設(shè)定不同的培訓(xùn)時(shí)間)，對(duì)轉(zhuǎn)崗人員和全科醫(yī)生要增加培訓(xùn)時(shí)間，對(duì)兒科醫(yī)生實(shí)行準(zhǔn)入制，對(duì)不適合的兒科醫(yī)生可以進(jìn)行淘汰。

1.2.4.2 醫(yī)聯(lián)體 按照國家醫(yī)療衛(wèi)生改革的要求建立省級(jí)兒科醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟，衛(wèi)生主管部門要加強(qiáng)管理，避免出現(xiàn)目前大部分醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟只掛牌無實(shí)質(zhì)內(nèi)容的情況。要強(qiáng)化醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟的工作內(nèi)涵，制定具體的可操作的工作內(nèi)容，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)可以同時(shí)建立幾個(gè)醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟，盟主單位要真正起到學(xué)科引領(lǐng)作用，每3年進(jìn)行1次評(píng)估，對(duì)不達(dá)標(biāo)的盟主單位要給予更換。

1.2.4.3 雙向轉(zhuǎn)診 對(duì)適宜雙向轉(zhuǎn)診的兒科疾病制定雙向轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，為患者提供診療服務(wù)，兒科患者慢性病比較少，由于大部分的兒科慢性病(如早產(chǎn)兒、白血病、慢性腎炎、腫瘤、行為障礙等)基層醫(yī)院沒有收治能力，很難下轉(zhuǎn)到基層醫(yī)院，可以鼓勵(lì)醫(yī)聯(lián)體或?qū)？坡?lián)盟盟主單位加強(qiáng)與成員單位間聯(lián)系，在有專科醫(yī)生指導(dǎo)進(jìn)一步治療的前提下將一些兒科慢性病患者轉(zhuǎn)至基層醫(yī)院做好連續(xù)診療服務(wù)。

2 兒童用藥的現(xiàn)況及建議

2.1 兒童用藥現(xiàn)況

2.1.1 兒童用藥適宜品種少、適宜劑型和規(guī)格缺乏 《WHO兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單(2015年版)》中的藥物劑型45種，而我國《國家基本藥物目錄(2012年版)》中兒童可用藥物清單中，兒童藥物劑型僅27種?！禬HO兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單(2015年版)》中的口服劑型和注射劑型制劑數(shù)分別為227和131個(gè)；我國《國家基本藥物目錄(2012年版)》中兒童可用藥物清單中分別為190和133個(gè)，值得注意的是我國兒童可用藥物清單中以注射劑型占比較大，注射劑型兒童用藥依從性較差。

王曉玲等[7]對(duì)15家醫(yī)院進(jìn)行調(diào)查，納入調(diào)查的藥品共6 020種, 其中兒童專用藥品只有253種,篩去重復(fù)的品種, 兒童專用藥品只有45種 (處方藥22種, 非處方藥23種) ;其他可用于兒童的藥品(未篩去重復(fù)的品種)僅1 053種 (處方藥873種, 非處方藥180種) 。

2.1.2 不規(guī)范處方行為和不合理用藥 由于目前兒童常用藥物存在可用品種少、劑型不足、劑量不明確等原因，導(dǎo)致兒科醫(yī)生在臨床用藥的過程中難免出現(xiàn)不規(guī)范處方、超說明書用藥的問題。以微生態(tài)制劑為例，趙志超等[8]對(duì)21個(gè)省市的36家醫(yī)院進(jìn)行調(diào)查問卷分析，在213份有效調(diào)查問卷中，存在超說明書用藥的高達(dá)207份(97.18%)，其中：超適應(yīng)證用藥184份(86.38%)、超給藥途徑用藥4份(1.88%)、超用法用量191份(89.67%)、超人群用藥134份(62.91%)。

沈怡萱等[9]回顧性分析2 640張兒科門診處方，按藥品種類、用藥醫(yī)囑和處方分類，超說明書用藥發(fā)生率依次為91.61%、46.76%、35.55%。研究發(fā)現(xiàn)超說明書用藥在以下幾種臨床用藥中較為常見:(1)藥品說明書未涉及兒童用藥信息(34.28%);(2)給藥頻次不合理(28.45%);(3)劑量超標(biāo)(16.42%)。超說明書用藥居前3位藥品種類分別為呼吸系統(tǒng)藥物(33.50%)、中成藥(18.74%)、全身用抗感染藥物(17.95%)。超說明書用藥居前2位的年齡段分別為青少年(50.00%)和嬰幼兒(47.64%)。

目前兒科臨床藥物經(jīng)常使用上存在超說明書用藥，大部分醫(yī)院通過藥治委討論后同意使用，依據(jù)是經(jīng)過廣泛臨床觀察(現(xiàn)實(shí)世界研究)，并且有文獻(xiàn)和循讓醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，所以并不屬于試驗(yàn)性用藥、不合理用藥或違法用藥。 2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)臨床藥理學(xué)組在《中華兒科雜志》發(fā)布了《中國兒科超說明書用藥專家共識(shí)》[10]。目前我國對(duì)超藥品說明書用藥雖然沒有明言禁止，但由于沒有對(duì)其合法性進(jìn)行規(guī)定，所以兒科醫(yī)生超說明書用藥實(shí)際是存在一定法律風(fēng)險(xiǎn)的。

2.2 兒童合理用藥的管理建議

2.2.1 政府加強(qiáng)支持力度 在國家《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》中指出，建議針對(duì)國外已上市使用但國內(nèi)缺乏且臨床急需的兒童適宜品種、劑型、規(guī)格，加快申報(bào)審評(píng)進(jìn)度。全淑燕等[11]，對(duì)中國《國家基本藥物目錄》(2012年版)、《中國國家處方集》(兒童版)(2013版)與《WHO兒童基本藥物示范目錄》(第4版)進(jìn)行比較，從中遴選出兒童用基本藥物國外上市但國內(nèi)缺乏、兒童適宜且臨床急需的劑型、規(guī)格有112個(gè)，Ⅰ級(jí)需求(即十分急需)0個(gè)，Ⅱ級(jí)需求(即急需)27個(gè)，Ⅲ級(jí)需求(即一般急需)85個(gè)。建議將需求程度Ⅱ級(jí)的27個(gè)藥物劑型規(guī)格納入快速審評(píng)通道。

2.2.2 開展高質(zhì)量藥物臨床試驗(yàn)

2.2.2.1 兒童藥物開發(fā)滯后的一個(gè)重要原因是兒童藥物臨床試驗(yàn)(GCP)開展困難 自2013年起相繼出臺(tái)《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《兒科用藥非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等4個(gè)技術(shù)指南，為兒科臨床藥物試驗(yàn)提供了良好的政策支持。但在兒科藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)際工作中，仍存在不少困難：如對(duì)未成年人進(jìn)行臨床試驗(yàn)，必須獲得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意，如何使其法定監(jiān)護(hù)人同意就是其中較困難的一環(huán)；另外，實(shí)際操作實(shí)施如樣本的采集，兒童要經(jīng)受因?yàn)樵囼?yàn)操作帶來的疼痛和不適，這些對(duì)兒童來說也可能是不可接受的；還有臨床實(shí)驗(yàn)中客觀資料的收集和實(shí)驗(yàn)的持續(xù)是藥物臨床試驗(yàn)工作的重要一環(huán)，兒童患者資料的準(zhǔn)確性和連貫性比較難于保證。因此，對(duì)于如何開展高質(zhì)量的兒童藥物臨床試驗(yàn)，便是今后臨床藥事管理的一個(gè)重要方向。應(yīng)該盡量選擇進(jìn)行多中心的開放性試驗(yàn)、做到資源共享以獲得大數(shù)據(jù)，利用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行一些數(shù)據(jù)標(biāo)本的收集，多采用無創(chuàng)的檢驗(yàn)指標(biāo)等。

2.2.2.2 鼓勵(lì)(或者強(qiáng)制)現(xiàn)有中成藥進(jìn)行上市后的兒童藥物臨床試驗(yàn)(Ⅳ期臨床試驗(yàn)) 進(jìn)一步評(píng)價(jià)兒童的使用利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，觀察使用條件下的不良反應(yīng)、精準(zhǔn)的使用劑量等，以便更好地指導(dǎo)中成藥的臨床應(yīng)用。

2.2.2.3 加強(qiáng)對(duì)兒童合理用藥的管理 各醫(yī)院要定期對(duì)院內(nèi)兒童用藥情況進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)，嚴(yán)格執(zhí)行5R原則(正確的患者、正確的藥品、正確的劑量、正確的用法、正確的時(shí)間)。按照兒童合理用藥的10項(xiàng)基本原則進(jìn)行管理，尤其是合理使用抗生素，制定兒童抗生素使用規(guī)范，避免濫用、隨便用高等級(jí)抗生素；限制和減少不合理的輸液和血液制品的使用。

利益相關(guān)聲明：文章所有作者共同認(rèn)可文章無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：顏慧恒進(jìn)行了起草論文、文獻(xiàn)查閱，陳運(yùn)彬進(jìn)行了論文的修改與指導(dǎo)。