試談兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥治療決策

葉鐵真

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心血液腫瘤科(廣東廣州 510623)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，分為繼發(fā)性(由某種基礎(chǔ)疾病或藥物所致者)和原發(fā)性(指無(wú)其他可導(dǎo)致血小板減少的原因或疾病者)。兒童原發(fā)性ITP的年發(fā)病率約為(4～5)/10萬(wàn)，較成人略高。其主要臨床表現(xiàn)為出血，從病情較輕者的皮膚黏膜出血到病情較嚴(yán)重者的內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血，對(duì)生命造成威脅[1-2]。近年來(lái)，由于在ITP發(fā)病機(jī)制、臨床研究等方面取得的進(jìn)展，對(duì)其治療決策也產(chǎn)生相應(yīng)的影響。

1 近年ITP治療的主要進(jìn)展

近年來(lái)，對(duì)兒童ITP治療的進(jìn)展主要有兩方面：(1)更多的臨床研究顯示，對(duì)ITP的治療需要結(jié)合具體患兒及其家庭生活質(zhì)量進(jìn)行綜合衡量，不能僅以血小板計(jì)數(shù)和出血癥狀作為決策依據(jù)；(2)認(rèn)識(shí)到ITP的主要發(fā)病機(jī)制是人體對(duì)自身抗原的免疫失耐受，致使巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足及免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多，從而導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)下降。因此，ITP的治療，除既往僅有的阻止血小板過(guò)度破壞(如腎上腺皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等)外，近年不斷有新的促進(jìn)血小板生成的藥物問(wèn)世(如重組人血小板生成素、血小板生成素受體激動(dòng)劑等)，兩者已成為ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面。

2 制定ITP治療決策時(shí)需要考慮的因素

目前對(duì)于原發(fā)性ITP的診斷尚無(wú)有力的臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)。因此，確診前需排除其他各種原因引起的血小板減少。相對(duì)于成人，兒童尤應(yīng)注意排除先天性、遺傳性疾病所致者，并應(yīng)注意詢問(wèn)感染史、預(yù)防接種史。

ITP多為自限性，治療干預(yù)的取舍主要依據(jù)的是患者的出血癥狀，并非其血小板計(jì)數(shù)水平。

ITP治療的主要目標(biāo)不是使血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到正常，而是使其提高到安全水平(如預(yù)防嚴(yán)重出血)[2]?；谶@一目標(biāo)，決定ITP患兒是否需要治療，選擇什么方案治療等，需要綜合考慮患兒、家庭和社會(huì)諸因素，包括出血程度、年齡、病程、是否同時(shí)存在其他出血性疾病(如血小板功能異常、凝血因子缺乏等)、有無(wú)正在使用增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物(如阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物)、近期是否需要接受手術(shù)治療或有創(chuàng)性檢查、患兒的活動(dòng)程度與生活方式、特殊治療所致的并發(fā)癥、患兒對(duì)不良反應(yīng)的耐受程度、可能導(dǎo)致出血的潛在干預(yù)措施、當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平、患兒/家長(zhǎng)的期望，以及對(duì)疾病負(fù)擔(dān)的擔(dān)憂等[3-4]。

3 兒童ITP的治療時(shí)機(jī)和治療方案

根據(jù)美國(guó)血液學(xué)會(huì)的指南[4]：對(duì)于初診的ITP患兒，如血小板計(jì)數(shù)<20×109·L-1或≥20×109·L-1,且無(wú)或僅有輕度出血(皮膚出血)，建議門(mén)診觀察，而不使用腎上腺皮質(zhì)激素，也不推薦使用免疫球蛋白、抗-D免疫球蛋白等。但是，對(duì)于診斷未明、存在社會(huì)問(wèn)題、居住地離醫(yī)院較遠(yuǎn)、不能確保隨診觀察等患兒，則建議住院。最好的做法是24～72 h內(nèi)到兒童血液?？凭驮\，使患兒獲得正確的診斷，家長(zhǎng)得到合理的健康教育。

我國(guó)2019年頒布的《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范》建議：對(duì)于有出血癥狀的患兒，不管此時(shí)其血小板計(jì)數(shù)水平如何，都應(yīng)該采取積極的治療措施。進(jìn)行口腔科檢查、拔牙或補(bǔ)牙、小手術(shù)、大手術(shù)時(shí)，對(duì)應(yīng)的血小板計(jì)數(shù)的參考值分別為：≥20×109·L-1、≥30×109·L-1、≥50×109·L-1、≥80×109·L-1。

3.1 緊急治療[1]如果患兒有胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動(dòng)性出血或需要進(jìn)行急診手術(shù)，且其血小板計(jì)數(shù)<10×109·L-1，則應(yīng)該迅速將患兒的血小板計(jì)數(shù)提升至50×109·L-1以上。

3.1.1 血小板輸注 隨機(jī)供者的血小板輸注可用于病情十分危急、需要立即提升血小板計(jì)數(shù)的患兒。由于血小板輸注治療對(duì)ITP患兒無(wú)治本之效果，且血小板輸注會(huì)加大后續(xù)治療的難度。因此，對(duì)處于非危重癥急救狀態(tài)、無(wú)威脅生命的出血癥狀的患兒，建議不進(jìn)行血小板輸注治療。

3.1.2 靜脈輸注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg) 靜脈輸注免疫球蛋白1.0 g/(kg·d)，共2～3 d。

3.1.3 甲潑尼松 可單獨(dú)或與IVIg聯(lián)合使用，10～30 mg/(kg·d)，最大劑量為1.0 g/d，連用3 d。

3.1.4 其他 可聯(lián)用促血小板生成藥物。其他治療措施包括：局部加壓止血，口服避孕藥控制月經(jīng)過(guò)多，控制高血壓，停用抑制血小板功能的藥物，給予6-氨基已酸、止血環(huán)酸等纖溶抑制劑；如仍不能有效控制嚴(yán)重出血，則可以考慮使用重組人活化因子Ⅶ。

3.2 一線治療 根據(jù)美國(guó)血液學(xué)會(huì)的指南[4]：對(duì)于初診ITP患兒，如無(wú)或僅有輕度出血，建議觀察，而不使用腎上腺皮質(zhì)激素；如無(wú)危及生命的出血和(或)生活質(zhì)量下降，推薦腎上腺皮質(zhì)激素療程≤7 d；如無(wú)危及生命的黏膜出血和(或)生活質(zhì)量下降，建議使用潑尼松2～4 mg/(kg·d)，每天最大劑量<120 mg，療程5～7 d。

我國(guó)2019年頒布的《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范》中，對(duì)于一線治療的建議[1]如下。

3.2.1 糖皮質(zhì)激素 (1)潑尼松：療程一般為4～6周。起始治療劑量為1.5～2.0 mg/(kg·d)，晨起頓服，最大劑量需<60 mg/d。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥100×109·L-1后繼續(xù)治療至其水平穩(wěn)定1～2周后，開(kāi)始逐漸減少劑量直至停藥。可以使用等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素制劑替代治療。如治療4周后仍無(wú)反應(yīng)視為治療失敗，應(yīng)迅速減量至停藥。(2)大劑量地塞米松沖擊治療：劑量為0.6 mg/(kg·d)，最大劑量為40 mg×4 d，口服用藥或靜脈滴注。治療效果不滿意者可再次應(yīng)用(前次用藥后24 d，28 d為1個(gè)療程)，依次可反復(fù)治療2～5次，待血小板計(jì)數(shù)水平穩(wěn)定后停藥。

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖、血壓、眼壓的變化；保護(hù)胃黏膜，觀察胃腸道反應(yīng)；注意預(yù)防及治療感染；由于長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死(尤其是>10歲年長(zhǎng)兒)等不良反應(yīng)，因此在治療過(guò)程中應(yīng)定期進(jìn)行檢查，及時(shí)給予二膦酸鹽預(yù)防治療；此外，糖皮質(zhì)激素應(yīng)慎用于HBV-DNA復(fù)制水平較高的患兒。

3.2.2 IVIg治療 常用劑量為400 mg/(kg·d)，連用3～5 d，或0.8～1.0 g/(kg·d)，共1～2 d，必要時(shí)可重復(fù)使用。IgA 缺乏、糖尿病和腎功能不全等患兒慎用IVIg治療。

3.3 二線治療 根據(jù)美國(guó)血液學(xué)會(huì)的指南[4]：對(duì)于無(wú)危及生命的黏膜出血和(或)生活質(zhì)量下降，且對(duì)一線治療無(wú)反應(yīng)的患兒，建議使用血小板受體激動(dòng)劑(TPO-RAs)，而不選擇利妥昔單抗；在利妥昔單抗和脾切除術(shù)之間，則建議選擇前者；如需行脾切除術(shù)，應(yīng)確保術(shù)前適當(dāng)免疫治療，術(shù)后合理預(yù)防性使用抗生素，并對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行健康教育，使之能在術(shù)前和術(shù)后根據(jù)指引識(shí)別和處理發(fā)熱等情況。

2019年頒布的《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范》建議的二線治療[1]如下：

3.3.1 重組人血小板生成素(hrTPO) 使用方式為皮下注射，治療劑量為300 IU/(kg·d)。當(dāng)患兒血小板計(jì)數(shù)水平達(dá)100×109·L-1以上時(shí)可考慮停藥，應(yīng)用14 d后如果血小板計(jì)數(shù)不升高則視為治療無(wú)效，可考慮停藥。

3.3.2 抗CD20單克隆抗體藥物 利妥昔單抗(Rituximab)為抗CD20單克隆抗體，小劑量治療方案為100 mg/次， 1次/周(共4次)，或375 mg/m2單次應(yīng)用；標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為375 mg/m2，1次/周(共4次)，靜脈滴注。在一般情況下，治療效果會(huì)于首次治療4～8周內(nèi)出現(xiàn)。雖然多數(shù)兒童對(duì)利妥昔單抗的耐受性良好，但是在治療過(guò)程中有可能出現(xiàn)血清病、獲得性體液免疫功能低下等表現(xiàn)，需要注意。

3.3.3 艾曲泊帕 是一種口服血小板生成素受體激動(dòng)劑。(1)6～17歲,且體重≥27 kg的患兒的起始劑量為50 mg/次，1次/d；(2)1～5歲,或體重<27 kg)的患兒的起始劑量為1.5 mg/kg，1次/d。均按血小板計(jì)數(shù)水平調(diào)整劑量，使血小板計(jì)數(shù)水平維持在50×109·L-1以上。最大劑量≤75 mg/d。

使用艾曲泊帕的建議：(1)空腹口服(餐前1 h或餐后2 h服藥)；如果進(jìn)食含有多價(jià)陽(yáng)離子(如鐵、鈣、鋅、鎂、鋁、硒等)的礦物質(zhì)及乳制品的食物，則應(yīng)至少于餐前2 h或餐后4 h以上服藥。(2)需要同時(shí)服用其他藥物者：則應(yīng)至少于服藥前2 h或服藥后4 h以上服用他藥。(3)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)：用藥期間需每周檢測(cè)1次，患兒無(wú)出血癥狀且血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定后可改為每月檢測(cè)1次。(4)肝功能監(jiān)測(cè)：于用藥前、劑量調(diào)整階段每2周檢測(cè)1次肝功能，在確定劑量后改為每個(gè)月檢測(cè)1次肝功能。如果患兒出現(xiàn)肝功能異常，則應(yīng)該每周檢測(cè)1次肝功能，必要時(shí)降低治療劑量或者停藥。(5)如果出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，應(yīng)該降低治療劑量或者停藥。

3.3.4 脾切除 對(duì)于兒童患者應(yīng)嚴(yán)格掌握脾切除的適應(yīng)證，術(shù)前必須重新對(duì)患兒的ITP診斷進(jìn)行評(píng)價(jià)，需再次明確ITP診斷的患兒，方可考慮進(jìn)行脾切除術(shù)。同時(shí)盡可能推遲切脾的時(shí)間。

脾切除的手術(shù)指征如下：(1)年齡在5歲以上、病程在1年以上，藥物治療無(wú)效或需依賴大劑量糖皮質(zhì)激素(劑量為30 mg/d以上)治療來(lái)維持，并且存在反復(fù)嚴(yán)重出血者；(2)經(jīng)上述正規(guī)治療后，仍存在嚴(yán)重出血危及生命，或急需進(jìn)行外科手術(shù)者；(3)有糖皮質(zhì)激素使用禁忌證者。建議在進(jìn)行脾切除術(shù)前進(jìn)行肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌、嗜血流感桿菌疫苗注射。

脾切除術(shù)后注意進(jìn)行感染指標(biāo)監(jiān)測(cè)，對(duì)可疑感染者應(yīng)積極進(jìn)行抗感染治療。對(duì)于切脾治療無(wú)效，或最初有效隨后復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)進(jìn)一步檢查是否有副脾的存在。

3.3.5 其他二線治療藥物 可酌情選擇環(huán)孢素A、長(zhǎng)春新堿、硫唑嘌呤及雷帕霉素等。對(duì)于兒童ITP患者，該類藥物的療效不肯定，而毒性不良反應(yīng)卻較多，因此應(yīng)慎重選擇，且使用過(guò)程中進(jìn)行密切觀察。

4 目前兒童ITP治療決策中尚存在的問(wèn)題

首先，原發(fā)性ITP是排他診斷性疾病，目前尚無(wú)確診的臨床和(或)實(shí)驗(yàn)室檢查金標(biāo)準(zhǔn)。因此，在“排他”的過(guò)程中，尚存在有待明確的問(wèn)題。例如，ITP的發(fā)生與感染、預(yù)防接種、藥物及其他基礎(chǔ)疾病之間的關(guān)系如何？如何解讀血小板疾病相關(guān)的基因檢測(cè)結(jié)果？等等。

其次，在制定治療決策時(shí)，如何界定治療干預(yù)的血小板計(jì)數(shù)值？如何更準(zhǔn)確地判斷出血程度和生活質(zhì)量？能否預(yù)測(cè)一線治療的效果和病程的轉(zhuǎn)歸？能否更全面、準(zhǔn)確地綜合患兒、家庭、社會(huì)等因素制定治療方案？等等，尚待更有力的臨床研究結(jié)果支持。

第三，對(duì)于二線治療的選擇，例如hrTPO、TPO-RAs等藥物，尚待基于藥代動(dòng)力學(xué)、大樣本的臨床研究的數(shù)據(jù)支持。

第四，對(duì)于病例的管理，尚待通過(guò)專科醫(yī)師、護(hù)士和家長(zhǎng)的培訓(xùn)，規(guī)范兒童ITP的治療，落實(shí)有關(guān)診治措施；通過(guò)信息化平臺(tái)的建設(shè)，完善患兒的信息管理，確保信息的真實(shí)性、完整性、可用性，以為修訂診療方案提供有力的依據(jù)。

相信隨著有關(guān)原發(fā)性ITP的基礎(chǔ)研究的不斷深入，各臨床機(jī)構(gòu)的廣泛、深入的協(xié)作，數(shù)據(jù)管理和共享，上述問(wèn)題將會(huì)得到逐步解決。

利益相關(guān)聲明：文章不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：葉鐵真構(gòu)思設(shè)計(jì)及執(zhí)筆撰寫(xiě)。