取代苯酚的高效溴化體系探究

凌佳楠，陳婕妤，高明明，王滿菊，李 軍，杜文婷

（杭州醫(yī)學院，浙江 杭州 310053）

酚類化合物是指芳香烴中苯環(huán)上的氫原子被羥基取代所生成的化合物。根據(jù)所含羥基的數(shù)目和位置不同，其發(fā)生溴代反應的難易也有所差別。酚類化合物在消毒劑、醫(yī)藥中間體、阻燃劑等領域有重要的應用。而溴代酚類化合物（BPCs）在染料、材料、醫(yī)藥中間體、醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面的工業(yè)生產(chǎn)上扮演著重要角色[1]。尤其是在抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗血栓以及抗微生物等方面表現(xiàn)出良好的生物活性而受到科研工作者的廣泛關注[2]。傳統(tǒng)的酚類溴代方法包括以液溴或N-溴丁二酰亞胺（NBS）為溴代試劑進行的酚類溴代以及溴化氫或其他溴代試劑組成的復合溴代試劑進行的酚類溴代，如Pandule等[3]以液溴為溴源，通過La（NO3）3·6H2O 對酚類進行溴代；Wu 等[4]開發(fā)的利用硫酸促進NBS 區(qū)域選擇性的單溴化反應；Wang 等[5]用KBr 和ZnAl-BrO3－-層狀雙氫氧化物（ZnAl-BrO3--LDHs）作為溴化試劑，成功開發(fā)的酚類區(qū)域選擇性單溴化方法；Mirzaie 等[6]使用固定在氧化鎳納米顆粒上的硅鎢酸為非均相催化劑，KBr 為溴化劑，過氧化氫為氧化劑，室溫下在苯腈中進行苯酚的液相溴化等，見圖1。一些方法中使用的溴素具有強刺激性和強腐蝕性，并且產(chǎn)生大量的溴化氫，不利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護；而其他的溴代方法一般需要制備間接的溴代試劑對底物進行溴代反應，且過程比較復雜，成本較高。

圖1 傳統(tǒng)酚類溴代方法

芳香烴的親核溴代反應是有機化學領域中重要的基本反應之一[7-12]，廣泛應用于各種工業(yè)生產(chǎn)領域。鑒于溴代酚類化合物的多功能性，本文對取代苯酚的高效溴化體系進行研究，選用廉價的溴化鹽對不同酚類底物進行溴代反應，篩選溴化鹽（如溴化鈉、溴化鉀、溴化鋰）、催化劑類型和用量、反應溶劑類型和用量、反應溫度等，探究影響反應轉化率和化學選擇性的關鍵因素，優(yōu)化反應條件以形成高效、環(huán)境相對友好、選擇性可控的反應體系，并進行底物拓展。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

MS105DU 電子分析天平（METTLERTOLEDO）GC-2014C，氣相色譜儀（日本島津公司），MR-Hei-Tec 磁力攪拌器（德國海道夫公司），SHZ-A(III)循環(huán)水式多用真空泵（杭州明遠儀器有限公司），SGH-300A 氫氣發(fā)生器（杭州捷島科學儀器有限公司），WJK-6 凈化空氣源（杭州科曉化工儀器設備有限公司）。

三通接口、25 mL 反應管、樣品瓶、玻璃滴管、玻璃塞等玻璃儀器由蜀牛、夢樂、肖特等公司提供。

試驗中所用苯酚、鄰甲苯酚、對甲苯酚、鄰甲氧苯酚、對甲氧苯酚、鄰氯苯酚、對氯苯酚、鄰苯二酚、三水合硝酸銅、九水合硝酸鐵、溴化鉀、溴化鈉、溴化鋰、乙酸、二氯甲烷、乙腈、鄰溴苯酚、對溴苯酚、4-溴-2-甲基苯酚、4-溴-2-羥基苯酚等由伊諾凱、百靈威、邁瑞爾等試劑公司提供。

1.2 實驗操作

以苯酚為底物、溴化鉀為溴代試劑為例：將苯酚（188.22 mg，2 mmol），10%三水合硝酸銅（48.32 mg，0.2 mmol），與1.5 eq 的溴化鉀（357.00 mg，3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 的溶劑體系中，加入攪拌子，連接充好氧氣的氣球，進行換氣。氣球給氧狀態(tài)下，在磁力攪拌器上于100 ℃下反應15 h。反應結束后，用玻璃滴管在攪拌狀態(tài)下取樣于3 mL 的EP 管中，量不宜過多，2～3 滴即可。之后滴加1 mL 飽和亞硫酸氫鈉，充分振蕩除溴，最后加入1 mL 乙酸乙酯進行萃取，取上層液進行氣相色譜分析。

反應的換氣與給氧具體步驟包括：首先將充滿氧氣的氣球通過三通玻璃裝置與反應體系相連通，三通裝置的第三端連接油泵；然后通過調(diào)節(jié)三通閥門，當油泵通過三通裝置與反應體系連通時，利用油泵抽走反應體系中的空氣，當氣球與反應體系連通時，氣球中的氧氣灌入反應體系中；反復切換調(diào)節(jié)三通閥門，完成換氣和給氧的操作，最終使反應體系充滿氧氣。

2 結果與討論

借鑒前期對傳統(tǒng)酚類溴代的合成經(jīng)驗，有針對性地選擇了溴化鹽、催化劑、催化劑量、溶劑體系、給氧方式和反應時間，并進行篩選優(yōu)化，見表1。從氣相結果分析可知，在不同的反應條件下，得到溴代產(chǎn)物均是以對位溴代產(chǎn)物為主。以苯酚為反應物之一，在其他條件相同下，對另一反應物NaBr、KBr 和LiBr 進行篩選優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)溴化鉀的溴代結果最佳（序號1～3）。在催化劑方面，發(fā)現(xiàn)三水合硝酸銅可使產(chǎn)率得到顯著提高（序號4～5）；而10%三水合硝酸銅比5%三水合硝酸銅更為適宜（序號6～7）。對溶劑體系的篩選優(yōu)化結果，發(fā)現(xiàn)在相同條件下反應8 h，在乙酸-二氯甲烷-水溶劑體系中原料和對溴苯酚的摩爾比約為0.93；而在乙酸-乙腈-水溶劑體系中原料和對溴苯酚的摩爾比約為1.58。在此基礎上繼續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)反應14 h 后乙酸-二氯甲烷-水溶劑體系中原料和對溴苯酚比的摩爾比約為0.27，而乙酸-水溶劑體系中原料和對溴苯酚的摩爾比約為1.00。根據(jù)上述結果，得出V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 更為適宜（序號8～11）。給氧方式的不同也會影響產(chǎn)率，在乙酸-二氯甲烷-水溶劑體系下，給氧更有利于產(chǎn)物的生成（序號12～13）。另外，在探索反應時間這一影響下，結果顯示反應15～20 h 期間原料大量減少，而對溴苯酚產(chǎn)率并沒有顯著提升，因此反應15 h 更為適宜（序號14～16）。初步確定了最佳反應體系：將2 mmol的酚類化合物（分別為苯酚、鄰甲苯酚、鄰苯二酚），10%催化劑（三水合硝酸銅0.2 mmol），與1.5 eq 的溴化鉀（3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1mL：1 mL 的溶劑體系中，氣球給氧狀態(tài)下，在磁力攪拌器上于100 ℃下反應15 h，可提高對溴苯酚這一產(chǎn)物的產(chǎn)率。

表1 苯酚溴代的反應條件篩選優(yōu)化

在上述最佳反應體系下，應用不同取代酚進行溴代，通過底物的初步探索，結果表明反應溫度和反應時間過長都會對溴代產(chǎn)生顯著影響，因此對不同類型的底物在反應時間、反應溫度方面進行進一步條件探索和優(yōu)化。在優(yōu)化條件下，收率為45.5%～78.2%，見表2。該方法使取代苯酚的對溴苯酚產(chǎn)率明顯提高。

表2 不同取代酚溴代方法的底物拓展

3 結論

本研究中，氣球在給氧狀態(tài)下，將2 mmol 的酚類化合物（分別為苯酚、鄰甲苯酚、鄰苯二酚）與1.5 eq 的溴化鉀（3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 的溶劑體系中，以10%三水合硝酸銅（0.2 mmol）為催化劑，磁力攪拌，在100 ℃下反應15 h，是一種高效的溴代苯酚反應體系。與傳統(tǒng)的酚類溴代方法不同，這是優(yōu)化反應條件以形成高效、環(huán)境相對友好、選擇性可控的反應體系，并拓展了底物。將最佳反應體系應用于各種類型酚，考察反應體系的適用性。通過對溴代結果的氣相分析，發(fā)現(xiàn)該方法適用于多數(shù)酚類溴代反應，且具有綠色安全、高選擇性和溴利用率高等優(yōu)點，是一種新型的酚類溴代方法。