地塞米松治療重度新生兒急性呼吸窘迫綜合征臨床療效研究

白瑞苗,楊 冬,李清紅,柯 華,李占魁，郭金珍，曾軍安

(西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710061)

新生兒急性呼吸窘迫綜合征(Neonate acute respiratory distress syndrome，NARDS)是由多種因素引起的一種嚴(yán)重威脅新生兒生命的呼吸危重癥，其起病的臨床損傷因素包括[1]：直接肺損傷因素、間接肺損傷因素。直接肺損傷因素：嚴(yán)重肺部感染，肺出血，呼吸機(jī)高壓力高容量通氣，低氧血癥，氧中毒，胎糞、消化液、血性羊水吸人，嗆奶，溺水，有毒氣體吸人和肺部挫傷等；間接肺損傷因素：新生兒敗血癥，壞死性小腸結(jié)腸炎，窒息，寒冷損傷，腦損傷，低血壓，輸血、換血，體外循環(huán)，彌漫性血管內(nèi)凝血，頻繁呼吸暫停，心胸外科手術(shù)等。其主要臨床表現(xiàn)為不同程度的低氧血癥、雙肺彌漫性透光度下降、嚴(yán)重肺水腫、炎性滲出伴肺順應(yīng)性下降[2]。國(guó)際多中心NARDS研究報(bào)告，NARDS總體病死率在20%左右[3]。國(guó)內(nèi)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院?jiǎn)沃行膱?bào)道NARDS病死率為9.6%[4]，NARDS蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)[5]根據(jù)氧合指數(shù)(Oxygenation Index，OI)進(jìn)行氧合障礙嚴(yán)重程度分度，OI≥16診斷為重度。NARDS病死主要發(fā)生在重度氧合障礙患者，治療重度NARDS主要方法有高頻震蕩通氣(High-frequency oscillatory ventilation,HFOV)、一氧化氮吸入(inhalation nitrogen oxygen ,iNO)、肺泡表面活性物質(zhì)(PS)肺內(nèi)滴入以及治療原發(fā)病等；尹曉娟等[6]報(bào)道糖皮質(zhì)激素(布地奈德)肺內(nèi)滴入聯(lián)合上述綜合療法治療重度NARDS能夠減少氣漏及氣道高反應(yīng)的發(fā)生。因重度NARDS絕大部分合并肺水腫，劉斌等[7]報(bào)道全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(地塞米松)治療高原性肺水腫可明顯加速肺水腫吸收時(shí)間，改善預(yù)后；2015版《新生兒機(jī)械通氣常規(guī)》[8]建議對(duì)于有脫機(jī)困難的患兒可以短療程使用地塞米松，我院自2018年起，使用地塞米松干預(yù)重度NARDS，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧 2018 年 1 月至 2020 年12月于我院新生兒科病房住院的全部NARDS患兒的臨床資料，依據(jù)NARDS蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)(2017年版本)[5]診斷為 NARDS患兒列為觀察對(duì)象，依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)分度為重度NARDS患者納入研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確或可疑臨床損傷后出現(xiàn)了急性呼吸窘迫癥狀(呼吸急促、呼吸困難、呻吟)、低氧血癥及肺殘氣量下降，需要呼吸機(jī)輔助呼吸以利于肺復(fù)張；②排除與NARDS 有不同的病理生理基礎(chǔ)的原發(fā)性新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺以及PS合成相關(guān)基因缺陷所致急性呼吸窘迫；③肺部影像學(xué)示雙側(cè)彌漫性不規(guī)則的透光度下降、滲出或白肺，這些改變不能被局部積液、肺不張、新生兒原發(fā)性呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺等病因解釋；④肺水腫引起的呼吸衰竭排除由心力衰竭引起；⑤OI≥16診斷為重度NARDS；⑥均在干預(yù)治療前經(jīng)床旁超聲檢查診斷為肺水腫，超聲診斷肺水腫依據(jù)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)超聲專業(yè)委員會(huì)頒布的“新生兒肺臟疾病超聲診斷指南”[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：中度以下NARDS患者(OI<16)、24 h內(nèi)放棄治療、有先天畸形及青紫型先天性心臟病者，肺臟超聲排除肺水腫者，以及在干預(yù)前出現(xiàn)氣胸、肺出血、多臟器功能障礙患者。所有入組患兒均接受了HFOV、PS肺內(nèi)滴入及iNO聯(lián)合治療，同時(shí)積極治療原發(fā)病，根據(jù)是否全身用地塞米松分為干預(yù)組(地塞米松治療組)及對(duì)照組(非地塞米松治療組)。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)患兒父母簽署知情同意書、西北婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 干預(yù)方法。干預(yù)組：地塞米松磷酸鈉注射液0.125 mg/kg+5%葡萄糖注射液5 ml,1次/12 h，經(jīng)靜脈30 min推注，連用48～72 h停藥；對(duì)照組：未使用地塞米松磷酸鈉注射液，其余治療同干預(yù)組。

1.2.2 其他治療。肺泡表面活性物質(zhì)治療：豬肺磷脂注射液(生產(chǎn)批號(hào)1096363，注冊(cè)證號(hào)H20181201)，每次200 mg/kg 氣管插管導(dǎo)管內(nèi)滴入。 抗感染治療：根據(jù)血白細(xì)胞、血小板、C反應(yīng)蛋白、 降鈣素原、痰(或血、腦脊液)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)選用敏感抗生素給予治療。呼吸支持：HFOV使用指征： 常頻通氣條件動(dòng)脈血?dú)夥治霾荒芫S持正常，PaO2<55 mmHg，PaCO2>60 mmHg、且pH值<7.20。血管活性藥物治療：①低血壓，多巴胺5～15 μg/(kg·min)；②低血壓伴肺動(dòng)脈高壓/心功能不全，多巴酚丁胺5～15 μg/(kg·min)+米力農(nóng)[負(fù)荷量 30 μg/kg，30 min，維持量 0.5～0.75 μg/(kg·min)]+ iNO。

1.3 觀察指標(biāo) 機(jī)械通氣時(shí)間、干預(yù)前后血?dú)夥治?、OI、氣胸、肺出血發(fā)生率、病死率、住院時(shí)間，存活患兒隨訪異常發(fā)生率等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒用藥前后動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果及OI比較 用藥之前兩組動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H值、PCO2、PO2及OI指數(shù)等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。用藥之后兩組比較干預(yù)組血?dú)鈖H值、PCO2、PO2改善更明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但干預(yù)組OI指數(shù)下降更快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒用藥前后動(dòng)脈血?dú)饧癘I指數(shù)比較

2.2 兩組患兒并發(fā)癥及臨床結(jié)局比較 干預(yù)組病死率低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。兩組存活患兒并發(fā)癥比較：干預(yù)組氣漏發(fā)生率、肺出血發(fā)生率、總機(jī)械通氣(CMV)時(shí)間、一氧化氮吸入時(shí)間及住院時(shí)間與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患兒并發(fā)癥及臨床結(jié)局比較

3 討 論

3.1 NARDS發(fā)病機(jī)制 新生兒肺發(fā)育成熟度低，免疫功能發(fā)育不成熟，在感染、窒息缺氧、胎糞吸入以及人工正壓通氣等過程中極易受到各種損傷而產(chǎn)生炎性因子，炎性因子在NARDS發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，在多種致病因素的共同作用下，引起肺部炎性反應(yīng)、肺泡表面活性物質(zhì)繼發(fā)性減少和(或)滅活、使新生兒肺泡上皮細(xì)胞及肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損及通透性增加，影響細(xì)胞間質(zhì)及鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，大量富含蛋白液體進(jìn)入肺泡組織形成急性肺水腫,而后形成透明膜，導(dǎo)致肺不張，臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重缺氧、高碳酸血癥、氣道痙攣、肺動(dòng)脈高壓等導(dǎo)致低氧血癥加重形成惡性循環(huán)、最終導(dǎo)致多臟器衰竭及死亡[10-12]。

3.2 糖皮質(zhì)激素治療NARDS及肺水腫的價(jià)值 國(guó)內(nèi)外近期研究報(bào)道“布地奈德”聯(lián)合PS治療NARDS能夠能夠減少氣胸，以及氣道高反應(yīng)的發(fā)生，且無高血壓、電解質(zhì)紊亂以及水腫等不良反應(yīng)[13-14];尹曉娟等[6]報(bào)道布地奈德干預(yù)治療重度NARDS能夠減少氣胸及氣道高反應(yīng)，但未降低病死率及體外膜肺(ECMO)使用比例；地塞米松作為一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)大的抗炎、抗過敏、抗休克作用，能減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，并能夠抑制炎性細(xì)胞在炎癥部位的集聚，抑制炎癥化學(xué)介物的合成和釋放，從而減輕炎癥的表現(xiàn)，還可以阻斷引起Ⅲ型超敏反應(yīng)的病理生理環(huán)節(jié)，而且能降低肺微血管壁的通透性，阻止血漿成分向肺泡腔滲出，增加肺泡腔內(nèi)液體的回吸收,其治療成人ARDS歷史較長(zhǎng)[15];林彥等[16]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道地塞米松對(duì)大鼠急性肺損傷有一定改善作用，李素芝等[17]報(bào)道地塞米松聯(lián)合吸氧以及氨茶堿等治療可快速改善高原型肺水腫癥狀及體征，改善缺氧癥狀，但地塞米松在治療新生兒NARDS及肺水腫方面鮮有報(bào)道。關(guān)于地塞米松在新生兒的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)有兩部指南[8,18]建議在超過1周機(jī)械通氣難以撤機(jī)以及確診早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良難以脫氧情況下使用，其他呼吸系統(tǒng)疾病未推薦使用；對(duì)于重度NARDS幾乎都合并有肺水腫，本研究在使用地塞米松之前全部完成肺部超聲檢查確診為存在肺水腫才建議家屬使用地塞米松進(jìn)行干預(yù)治療，部分重度NARDS患者通過傳統(tǒng)的HFOV輔助通氣，PS替代治療，iNO治療以及其他綜合治療后低氧血癥依然嚴(yán)重，中國(guó)新生兒呼吸衰竭體外膜肺支持指南[19]建議當(dāng)積極呼吸支持下，病情仍迅速惡化，嚴(yán)重的低氧血癥(PaO2<40 mmHg)或者OI>20超過24 h可考慮使用ECMO,但ECMO治療技術(shù)難度要求較高，花費(fèi)巨大，全國(guó)能開展的醫(yī)院寥寥無幾，大部分家長(zhǎng)經(jīng)濟(jì)條件難以承受，使用地塞米松治療目的是減輕肺部炎性反應(yīng)以及肺水腫，改善通氣換氣功能，降低呼吸機(jī)支持力度，避免病情發(fā)展到需要使用ECMO地步，而且本研究通過臨床觀察的確起到快速改善血?dú)饨Y(jié)果的目的，干預(yù)組與對(duì)照組相比OI下降更明顯，需要iNO吸入時(shí)間更短，住院時(shí)間也更短，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，干預(yù)組與對(duì)照組相比，病死率更低，而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然樣本量較少，且為單中心研究，證據(jù)力度有限，但有一定臨床推廣價(jià)值；早產(chǎn)兒在生后14 d之內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致遠(yuǎn)期體格生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常概率增加[20]，本研究絕大部分患兒為足月兒，使用激素之前已做詳細(xì)風(fēng)險(xiǎn)告知，并且出院后進(jìn)行了長(zhǎng)期門診隨訪，目前存活患兒體格及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估均無異常。

通過本研究，對(duì)于重度NARDS合并肺水腫患者，如果高頻震蕩通氣、PS替代治療、iNO治療情況下，OI短期內(nèi)沒有改善趨勢(shì)，可嘗試使用地塞米松治療以達(dá)到減輕肺水腫，迅速改善氧合的作用，降低病死率，無不良近遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。