異甾體生物堿類化合物及藥理活性研究進(jìn)展

王安汶，劉玉明,2*

1天津理工大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院；2天津市藥物靶向與生物成像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300384

異甾體生物堿(isosteroidal alkaloids)是屬于甾體生物堿中一類結(jié)構(gòu)多樣并具廣泛藥理活性的生物堿，主要分布于百合科貝母屬Fritillaria和藜蘆屬Veratrum植物中，為兩屬植物發(fā)揮藥理活性的主要成分。異甾體生物堿結(jié)構(gòu)小眾，數(shù)量不多，但是其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及藥理活性持續(xù)引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。鑒于2006年前有關(guān)天然來源異甾體生物堿類研究已有總結(jié)[1,2]，因此本文綜述了十五年間(2006～2020年)新發(fā)現(xiàn)異甾體生物堿(共80個(gè))的植物來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理活性，以期為異甾體生物堿類成分的進(jìn)一步研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 異甾體生物堿分類

異甾體生物堿通常具有C27骨架體系，基本骨架結(jié)構(gòu)具有5～6個(gè)碳環(huán)，其特征環(huán)型為C-nor-D-homo-[14(13→12)-abeo]環(huán)系，其中包含哌啶環(huán)單元。其化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變，可因羥基、羰基、雙鍵等取代基團(tuán)的位置和個(gè)數(shù)或構(gòu)型、20或25位上的甲基構(gòu)型、是否N-氧化物、D/E等環(huán)順反異構(gòu)、環(huán)系開裂或新環(huán)系形成等因素而使活性產(chǎn)生明顯差別?，F(xiàn)根據(jù)骨架結(jié)構(gòu)主要分為西藜蘆堿型(cevanine type)、藜蘆胺型(veratramine type)和介藜蘆型(jervine type)三類(見圖1)。

1.1 Cevanine(A)型生物堿

該類型生物堿的骨架為六個(gè)環(huán)共同駢合而成，其中A/B/D環(huán)為六元環(huán)，C環(huán)為五元環(huán)，E環(huán)或F環(huán)的18-、22-和26-位碳與同一氮原子相連。Cevanine型生物堿在貝母屬植物和藜蘆屬植物中所占比例為最多，近十五年間新發(fā)現(xiàn)的cevanine型生物堿共有35種，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2，名稱及來源見表1。

圖1 異甾體生物堿骨架結(jié)構(gòu)Fig.1 Basic skeletons of isosteroidal alkaloids

圖2 新發(fā)現(xiàn)cevanine型生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of new cevanine-type alkaloids

表1 新發(fā)現(xiàn)cevanine型生物堿的名稱及來源

1.2 Veratramine(B)型生物堿

Veratramine類型生物堿為五環(huán)架構(gòu)，與cevanine型異甾體生物堿的區(qū)別在于其E環(huán)的C-N鍵斷裂。在新發(fā)現(xiàn)的異甾體生物堿中所占比例最低，有20種，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3，名稱及來源見表2。

圖3 新發(fā)現(xiàn)veratramine型生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of new veratramine-type alkaloids

表2 新發(fā)現(xiàn)veratramine型生物堿的名稱及來源

續(xù)表2(Continued Tab.2)

1.3 Jervine(C)型生物堿

Jervine型生物堿骨架與cevanine型骨架相似，區(qū)別為E環(huán)為四氫呋喃環(huán)。在新發(fā)現(xiàn)的異甾體生物堿中，數(shù)量少于cevanine型結(jié)構(gòu)，為25種，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4，名稱及來源見表3。

圖4 新發(fā)現(xiàn)jervine型生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of new jervine-type alkaloids

表3 新發(fā)現(xiàn)jervine型生物堿的名稱及來源

植物中異甾體生物堿的含量受多種因素影響，包括溫度、產(chǎn)地、部位和種類等。研究表明暗紫貝母隨著海拔升高，生物堿含量隨之上升，溫度的降低有利于植物體內(nèi)生物堿含量的積累，但超過一定范圍后不利于植物的生長(zhǎng)[42]。除溫度外，不同產(chǎn)地同種植物中生物堿含量亦有不同，在六個(gè)浙貝母產(chǎn)區(qū)中，磐安(0.53%)、縉云(0.52%)、象山(0.52%)產(chǎn)區(qū)生物堿含量較高，而東陽(yáng)(0.44%)、鄞州(0.41%)、舟山(0.38%)產(chǎn)區(qū)較低，且差距達(dá)到0.15%[43]。此外，浙貝母不同部位含生物堿總量也有差別，Chen等[44]測(cè)定和比較了浙貝母花、莖、鱗莖的總生物堿含量，結(jié)果顯示花為0.182 %，莖為0.047 %，鱗莖為0.341 %，這也與大多采用貝母鱗莖作為藥用部位相符。還有不同種類貝母所含生物堿總量有著極大的差異，相關(guān)研究[45]比較了平貝母、太白貝母、松貝、青貝、爐貝的總生物堿含量，測(cè)定結(jié)果顯示太白貝母(野生)>平貝母>青貝>松貝>爐貝>太白貝母(栽培)，其中太白貝母的野生品種(0.221 8%)與栽培品種(0.057 6%)的差距近四倍。總之，植物中異甾體生物堿含量稀少，且受內(nèi)部因素與外部因素影響而差異不小，了解這種差異對(duì)品種選育和栽培研究極具價(jià)值。目前未見對(duì)藜蘆屬植物的相關(guān)研究報(bào)道。

2 異甾體生物堿的化學(xué)合成

部分異甾體生物堿對(duì)腫瘤干細(xì)胞有抑制作用，其中最著名的當(dāng)為Hedgehog(Hh)信號(hào)途徑傳導(dǎo)抑制劑環(huán)巴胺。天然異甾體生物堿幾乎都來源于貝母屬和藜蘆屬植物，而從中提取分離困難重重，得率不盡如人意，這使得異甾體生物堿的合成成為必然。異甾體生物堿本身的C-nor-D-homo-[14(13→12)-abeo]環(huán)型對(duì)合成有著相當(dāng)大的難度，藜蘆屬植物中異甾體生物堿的生源途徑?jīng)Q定了工業(yè)合成幾乎難以做到[46]。目前合成研究最多的是環(huán)巴胺及其相關(guān)衍生物，早前Giannis等[47]便使用去氫表雄酮為原料合成環(huán)巴胺，反應(yīng)過程共有20步，接近1%的總產(chǎn)率。Mousavizadeh等[48]重復(fù)了該過程，得到了相同的結(jié)果。此外Mousavizadeh及其同事還使用了路易斯酸介導(dǎo)的Nazarov Cyclization法，用以[C-nor-D-homo]-生物堿的一般合成以及相關(guān)轉(zhuǎn)化方法(圖5)。值得注意的是，反應(yīng)最后一步轉(zhuǎn)化使用的路易斯酸僅TiCl4取得成功，其他如FeCl3、Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、AlCl3、BF3·OEt2及Brφnsted酸(TsOH、TFA)均以失敗告終。在此之前，Heretsch等[49]便介紹了另一種合成[C-nor-D-homo]-生物堿的方法(圖6)，區(qū)別在于使用Sch?necker’s C-H活化/羥化手段脫去原料中的C-12羥基，重排形成C-nor-D-homo-環(huán)結(jié)構(gòu)，并在C-12與C-13間形成碳碳雙鍵，其他相似物質(zhì)的合成結(jié)果表明該方法同樣適用。C/D環(huán)的構(gòu)建是異甾體生物堿合成的關(guān)鍵，Heretsch的方法針對(duì)具有特定結(jié)構(gòu)的底物，而Mousavizadeh等給出的轉(zhuǎn)化方法采用簡(jiǎn)單的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，在異甾體生物堿的合成上具有一定意義。環(huán)巴胺的合成也可以從已知相似結(jié)構(gòu)的生物堿修飾得到，如將貝母辛轉(zhuǎn)化為環(huán)巴胺(圖7)，其過程簡(jiǎn)單，并且反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，轉(zhuǎn)化率可達(dá)93%，原料獲取較為容易[50]。還有研究報(bào)道[51]以ketone(±)-4化合物為原料，合成去氫表雄酮，這不僅為環(huán)巴胺的合成原料提供了一種解決方案，也為環(huán)巴胺的工藝路線提供了新的思路。

圖5 [C-nor-D-homo]-生物堿的合成Fig.5 Synthesis of a C-nor-D-homo-steroid

圖6 C-nor-D-homo-環(huán)合成Fig.6 C-nor-D-homo-cyclosynthesis

圖7 貝母辛轉(zhuǎn)化為環(huán)巴胺Fig.7 The conversion of peimisine to cyclopamine

Hh信號(hào)途徑被發(fā)現(xiàn)后，環(huán)巴胺一直是備受關(guān)注的抗癌候選物，而對(duì)其相似化合物亦多有研究。環(huán)巴胺的缺點(diǎn)是酸不耐受、易水解成有毒的藜蘆胺。鑒于此Rabe等[52]設(shè)計(jì)了對(duì)Hh信號(hào)途徑有著類似作用活性的類似結(jié)構(gòu)，與環(huán)巴胺不同的是F環(huán)采用的是哌啶結(jié)構(gòu)，并去除了C-21甲基，同樣經(jīng)由去氫表雄酮原料合成得到。另為尋找酸耐受的環(huán)巴胺類似物，在環(huán)巴胺C-13位進(jìn)行改性研究，其合成的類似物bis-exo-cyclopamine在C-13和C-25位均改為碳碳雙鍵，其余與環(huán)巴胺相同，在pH=1的酸性條件下，24 h后結(jié)構(gòu)依然穩(wěn)定，總產(chǎn)率可達(dá)18%[53]。

3 藥理活性

3.1 抗炎作用

炎癥癥狀程度分輕度與重度，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)會(huì)引起病理改變，給人帶來紅腫熱痛等痛苦，甚至造成臟器功能受損和破壞，故關(guān)于炎癥的治療研究意義重大。NF-κB是已知炎癥相關(guān)的重要因素，調(diào)控著不同促炎蛋白的表達(dá)。Zhou等[54]使用基于UPLC-Q/TOF MS的綜合策略，通過PCA和ANN分析方法對(duì)五種貝母屬植物(浙貝、松貝、平貝、青貝、爐貝)的生物堿進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)浙貝中生物堿可有效抑制炎癥反應(yīng)，在高劑量10 mg/mL和中劑量3 mg/mL的情況下，能夠有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的HEK 293細(xì)胞中的NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，且劑量越高，效果越明顯，并優(yōu)于其他貝母組。其分析結(jié)果表明cevanine型生物堿C-6羥基、C-20羥基和C-6羰基是抑制NF-κB信號(hào)通路的有效基團(tuán)。Wu等[55]對(duì)RAW 264.7巨噬細(xì)胞促炎性介質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，川貝中西貝素和貝母素乙能夠抑制NF-κB信號(hào)通路，從而達(dá)到抑制NO的產(chǎn)生和促炎因子的過表達(dá)，其機(jī)制在于兩化合物可以通過抑制IκBα磷酸化來抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄活性，實(shí)驗(yàn)表明兩化合物活性在0～150 μM濃度范圍內(nèi)呈正量效關(guān)系。值得關(guān)注的是西貝素和貝母素乙兩者都有C-6羰基和C-20羥基取代，差別在于前者為D/E順式構(gòu)型，后者是反式構(gòu)型，但在抑制NO、TNF-α、IL-1β、COX-2及IκBα等促炎因子活性上無明顯差異。另在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細(xì)胞研究[56]表明：五種異甾體生物堿(imperialine、verticinone、verticine、delavine和peimisine)均能減少NO、TNF-α和IL-6產(chǎn)生，抑制TNF-α和IL-6的mRNA轉(zhuǎn)錄，同時(shí)這五種異甾體生物堿抗炎機(jī)制還與抑制絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路磷酸化有關(guān)。其中cevanine型生物堿因同時(shí)具有C-6羰/羥基和C-20羥基而具有較好的抗炎效果，且強(qiáng)于jervine型生物堿，同樣其D/E順反異構(gòu)對(duì)抗炎作用沒有明顯影響。

3.2 鎮(zhèn)痛作用

鎮(zhèn)痛藥能為患者緩釋痛苦、減輕疼痛，是臨床常用藥物，但含異甾體生物堿成分的止痛藥少見。近年研究發(fā)現(xiàn)異甾體生物堿具有良好的止痛效果。Li等[25,37]對(duì)藜蘆屬植物大理藜蘆中提取出的異甾體生物堿進(jìn)行了抗炎止痛研究，所得到的異甾體生物堿均顯示出良好的止痛作用，發(fā)現(xiàn)五種異甾體生物堿的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于常用藥哌替啶。其中jervine型生物堿的鎮(zhèn)痛效果均好于哌替啶，C-1和C-3羥基取代可能對(duì)抑制活性有較大影響，如失去兩個(gè)羥基基團(tuán)的dihydrojervine鎮(zhèn)痛活性低于其他同類生物堿，不過C-6位上羥基取代后會(huì)使活性減弱；而在veratramine型生物堿中C-3取代基種類及構(gòu)型、C-6羰基取代及其共軛體系可能起主要作用。

3.3 降壓作用

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)普遍存在于人身體多個(gè)部位，位于肺部的ACE含量豐富且活性最高，其可強(qiáng)烈收縮血管，增高血壓。An等[57]評(píng)估蒲圻貝母中異甾體生物堿降壓作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)veratramine型生物堿對(duì)ACE具有一定的抑制作用，其中C-6位羰基與雙鍵C-7(8)及C-14(12)形成的長(zhǎng)共軛體系應(yīng)是發(fā)揮ACE抑制作用的關(guān)鍵因素。另有研究[58]表明實(shí)驗(yàn)中jervine型生物堿均有一定的降壓效果，A環(huán)和B環(huán)中羥基較多的verdine生物堿顯示出更強(qiáng)的降壓作用，尤其是B環(huán)6位羥基存在時(shí)降壓效果顯著；而相比較cevanine型生物堿的降壓活性不明顯。

3.4 平喘作用

哮喘是全球人群飽受折磨的呼吸道疾病，可由多種因素引起，病情頑固且難以根除，嚴(yán)重時(shí)可造成生命危險(xiǎn)，如何有效改善和解決哮喘疾病是目前世界性疾病難題之一。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是參與哮喘發(fā)生的重要通路，Wnt信號(hào)通路的配體Wnt5a和Wnt7b在調(diào)控氣管及肺部平滑肌中必不可少，而β-catenin在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖以及穩(wěn)態(tài)維持起著重要作用。當(dāng)支氣管過度收縮或拉伸時(shí)，會(huì)激活β-catenin進(jìn)而促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞外基質(zhì)生產(chǎn)，使組織修復(fù)、纖維化以及哮喘氣道重塑[59]。近年發(fā)現(xiàn)伊貝母內(nèi)異甾體生物堿A22和A23均有良好的平喘作用，其平喘能力強(qiáng)弱為氨茶堿(pA2=7.32±0.08；EC50=0.05±0.00 μM)>A22(6.19±0.02；0.65±0.02 μM)>A23(5.58±0.09；3.00±0.68 μM)>硝苯地平(5.22±0.08；6.50±1.00 μM)，其可能的平喘作用機(jī)制即是通過抑制Wnt5a或者Wnt7b的蛋白表達(dá)，從而抑制β-catenin激活，進(jìn)而阻止了哮喘氣道炎癥和氣道重塑的發(fā)生發(fā)展[15,59]。還有托里貝母中新發(fā)現(xiàn)的異甾體生物堿A20對(duì)ACE誘導(dǎo)的氣管收縮表現(xiàn)出明顯的舒張作用，其pA2值為5.97±0.92 μM，EC50值為3.40±4.90 μM，舒張能力與氨茶堿相當(dāng)[14]。另外Cui等[60]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合分子對(duì)接的研究方法，發(fā)現(xiàn)浙貝母花中異甾體生物堿貝母素甲和貝母素乙可通過作用于PTGS2、AKT1等靶點(diǎn)而抑制呼吸道炎癥，減少黏液分泌，抑制氣管重塑。以上表明，cevanine型生物堿應(yīng)是異甾體生物堿中具有抗哮喘功效的主要結(jié)構(gòu)類型，C-6位羰基以及C-20位羥基結(jié)構(gòu)應(yīng)是發(fā)揮抗哮喘活性不可或缺的存在，而3位羥基的糖苷化會(huì)使得活性減弱，氮氧化物的存在也會(huì)削弱其平喘作用。

3.5 抗血栓作用

Song等[61]發(fā)現(xiàn)黑藜蘆總生物堿有著不俗的抗血栓能力，其中分出的藜蘆?；灞P花胺是唯一在各個(gè)劑量都強(qiáng)于總生物堿的化合物，可能為總生物堿中起抗血栓活性的主要成分。值得注意的是，cevanine型生物堿都表現(xiàn)出或強(qiáng)或弱的抗血栓活性。從初步構(gòu)效關(guān)系來看，cevanine型骨架可能是抗血栓活性所必需，而C-3位酯基的取代能夠增強(qiáng)其抗血栓作用。鑒于血栓與血小板的血管聚集程度相關(guān)聯(lián)，Tang等[62]對(duì)興安藜蘆進(jìn)行了研究，從中得到的五種cevanine型生物堿都表現(xiàn)出抑制血小板聚集活性，其中15-angyloylgermine生物堿在花生四烯酸誘導(dǎo)的培養(yǎng)基上顯示了最強(qiáng)的抑制作用(200 μM時(shí)為100%，100 μM時(shí)為95.4%)。與之對(duì)應(yīng)的veratramine型生物堿抑制率較低，僅介藜蘆胺的抑制率略高。故cevanine型生物堿可能具有普遍的抗血栓活性，可進(jìn)一步作為抗血栓藥物的先導(dǎo)物開發(fā)，不過目前尚缺乏后續(xù)的藥代動(dòng)力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)。

3.6 膽堿酯酶抑制作用

乙酰膽堿酯酶(AChE)與丁酰膽堿酯酶(BChE)活性的增加是反映阿爾茨海默病(AD)的重要指標(biāo)。AChE抑制劑是目前臨床主要使用的抗AD藥物，而對(duì)AD中后期來說BChE則是更有價(jià)值的藥物作用靶標(biāo)。近年研究[11]發(fā)現(xiàn)cevanine型生物堿對(duì)BChE的抑制活性強(qiáng)于AChE，不過對(duì)這兩種酶抑制活性的強(qiáng)弱順序一致；與之相反jervine型生物堿則為選擇性AChE抑制劑。值得注意的是，cevanine型生物堿C-6位β羥基取代后的抑制活性強(qiáng)于α羥基取代，而C-20位羥基取代會(huì)導(dǎo)致其抑制活性消失。另外jervine型生物堿中N-αH取向、末端雙鍵和C-12羥基的存在對(duì)AChE選擇性抑制具有重要影響。再有研究表明[63]cevanine型生物堿hupeheninoside和chuanbeinone均為選擇性BChE抑制劑(IC50=2.1 μM和0.7 μM)，而C-20羥基取代的cevanine型生物堿均未表現(xiàn)出ChE抑制作用，N-甲基化后也極大地削弱了其抑制活性。比較特殊的是，sinpeinine A和chuanbeinone結(jié)構(gòu)相近，其為cevanine型生物堿E/F環(huán)的順反異構(gòu)體，但結(jié)果表明chuanbeinone抑制活性遠(yuǎn)高于sinpeinine A，提示E/F順式構(gòu)型(22-βH)有利于膽堿酯酶抑制作用。

3.7 抗病毒作用

流感病毒可引起具高發(fā)病率和高死亡率的呼吸系統(tǒng)疾病。Kim等[64]評(píng)估了F.thunbergii提取物對(duì)流感病毒(H1N1)感染的治療效果，體外研究結(jié)果表明：與oseltamivir對(duì)照相比(CC50：733 μg/mL；EC50：3.3 μg/mL)，F(xiàn).thunbergii提取物CC50值高達(dá)7 500 μg/mL，EC50為148.2 μg/mL，說明其具有中等抗流感H1N1病毒效果，且毒性很低。且在以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)F.thunbergii治療流感的潛在成分中，確立了兩個(gè)化合物天竺葵色素和β-谷甾醇及其與流感相關(guān)的九個(gè)靶基因(BCL2、CASP3、HSP90AA1、ICAM1、JUN、NOS2、PPARG、PTGS1和PTGS2)之間的相互關(guān)系，建立了成分-流感等網(wǎng)絡(luò)，揭示了F.thunbergii成分發(fā)揮流感治療作用的內(nèi)在聯(lián)系[65]。除流感病毒外，Li等[21]報(bào)道了異甾體生物堿抗番茄黃化曲葉病毒(TYLCV)的活性，顯示40 μg/mL時(shí)3-angeloylzygermine和3-angeloylgermine對(duì)TYLCV抑制率分別為74.6%和63.4%，強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照寧南霉素(51.4%)。

3.8 抗腫瘤作用

轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP-1)調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)編碼基因，參與許多細(xì)胞功能，包括增殖、轉(zhuǎn)化、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和凋亡。研究表明，veratramine型生物堿能對(duì)AP-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑選擇性抑制或直接與AP-1中目標(biāo)DNA序列的特定位點(diǎn)結(jié)合。AP-1下游基因位點(diǎn)Cd14、Mmp9、Il6等在AP-1蛋白被激活時(shí)，可受到veratramine型生物堿的抑制；而其他基因位點(diǎn)Fos、Jun和Myc等則受其調(diào)節(jié)激活，即veratramine型生物堿與AP-1位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，調(diào)控著AP-1家族蛋白的表達(dá)。而且veratramine型生物堿也能有效抑制SUV(太陽(yáng)紫外線)誘導(dǎo)的AP-1活化，可在UV誘導(dǎo)的皮膚炎癥和致癌中起著重要作用[66]。天目貝母中veratramine型生物堿B18和B19均對(duì)HepG2細(xì)胞增殖有抑制作用(B18：IC50=1.73 μM；B19：IC50=1.41 μM)，且B19也顯著抑制Hela細(xì)胞增殖(IC50=0.23 μM)[12]。另外環(huán)巴胺及其衍生物的腫瘤抑制與NF-κB信號(hào)通路、Shh信號(hào)通路和Bcl-2的下調(diào)等相關(guān)，并能通過拮抗Smo受體阻斷Hh通路達(dá)到抗癌效果。環(huán)巴胺及其衍生物CUR0199691能夠抑制雌激素受體(ER)的陽(yáng)性細(xì)胞或ER陰性乳腺癌細(xì)胞兩者之一的增殖揭示了其多靶向性抗癌優(yōu)勢(shì)[67]。目前研究發(fā)現(xiàn)異甾體類生物堿抗腫瘤的作用機(jī)制多與Hedgehog信號(hào)通路、caspase-3凋亡、細(xì)胞周期和自噬有關(guān)[68]。

3.9 其他生物活性

除上述藥理活性外，異甾體生物堿還具有抗糖尿病[22]、抑制氧化應(yīng)激[69]、抗錐蟲[70]等生物活性。

4 結(jié)語與展望

異甾體生物堿是百合科貝母屬和藜蘆屬植物的主要次生代謝產(chǎn)物，其在抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、平喘、抗血栓、膽堿酯酶抑制、抗病毒和抗腫瘤等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。但多數(shù)異甾體生物堿類成分在植物中含量過低、分離難度大制約著異甾體生物堿構(gòu)效關(guān)系的深入開展；還有研究?jī)?nèi)容大多停留于單一靶點(diǎn)和單一活性，缺乏對(duì)其多靶向作用機(jī)制的系統(tǒng)研究。為此，筆者建議以下幾個(gè)研究方向的探索需加以深究：(1)繼續(xù)對(duì)成分不明的同屬植物開展化學(xué)研究，提升異甾體生物堿結(jié)構(gòu)多樣性；探討同種植物不同部位化學(xué)成分及其藥用價(jià)值，尤其是貝母屬藥材的研究部位幾乎都是鱗莖，花、果、莖、葉等其他部位研究鮮見涉及；基于molecular networking 、LC-MS 、ligand fishing等技術(shù)手段進(jìn)行目標(biāo)化合物群的精準(zhǔn)分離。(2)有效異甾體生物堿(如環(huán)巴胺)的簡(jiǎn)短全合成路線和方法亟需攻克，高含量異甾體生物堿與高活性異甾體生物堿間半合成的轉(zhuǎn)化修飾值得研究。(3)加強(qiáng)異甾體生物堿其他藥理活性的篩選，擴(kuò)大該類成分的應(yīng)用范圍，實(shí)行“一物多篩”；對(duì)具抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用的單一成分進(jìn)行共同作用機(jī)制溝通環(huán)節(jié)的探究，以利發(fā)現(xiàn)新穎靶標(biāo)或未知活性。目前異甾體生物堿的研究仍處于初級(jí)階段，隨著新發(fā)現(xiàn)的異甾體生物堿不斷增多和藥理活性的再評(píng)價(jià)，異甾體生物堿的藥用價(jià)值定能得以充分開發(fā)和利用。