2型糖尿病腎?、笃诨颊邭怅巸商?、瘀毒互結(jié)證與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)性分析

彭亞軍 胡淑娟 張偉寧 劉秀 王誠喜 喻嶸

〔摘要〕 目的 分析2型糖尿病腎?、笃诨颊邭怅巸商?、瘀毒互結(jié)證與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的相關(guān)性，為糖尿病腎病早期腎臟損傷的中醫(yī)辨證提供一定的客觀化依據(jù)。方法 選取2020年10月至2021年4月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌、腎病門診及住院就診的病人，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病腎?、笃跉怅巸商?、瘀毒互結(jié)證患者20例，2型糖尿病患者20例，檢測(cè)兩組患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)性指標(biāo)，并分析兩組各項(xiàng)指標(biāo)的差異。結(jié)果 兩組患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)指標(biāo)比較，2型糖尿病腎?、笃跉怅巸商摗龆净ソY(jié)證組血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1， ET-1）均較2型糖尿病組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）及一氧化氮（nitric oxide， NO）較2型糖尿病組稍有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘連蛋白（VE-cadherin）、神經(jīng)型鈣粘連蛋白（N-cadherin）較2型糖尿病組表達(dá)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)指標(biāo)與尿微量白蛋白/肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio， UACR）相關(guān)性分析結(jié)果顯示，UACR與VEGF（r=0.921）、UACR與ET-1（r=0.852）、UACR與VE-cadherin（r=0.918）、UACR與N-cadherin（r=0.884）具有相關(guān)性（P<0.05）。而UACR與eNOS（r=0.271）、UACR與NO（r=0.731）無明顯相關(guān)性。結(jié)論 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙且血清學(xué)指標(biāo)變化可能是早期腎損害的敏感指標(biāo);內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與中醫(yī)氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證之間可能存在一定的相關(guān)性，可以作為客觀辨識(shí)2型糖尿病腎?、笃跉怅巸商?、瘀毒互結(jié)證的部分生物學(xué)基礎(chǔ)及依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 2型糖尿病腎?、笃?氣陰兩虛;瘀毒互結(jié);內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

〔中圖分類號(hào)〕R259 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.025

〔Abstract〕 Objective To analyze the correlation of the syndrome of deficiency of both Qi and Yin and intertwined blood stasis and toxin in type 2 diabetic nephropathy （DN）-stage Ⅲ with endothelium dysfunction and thereby provide a certain objective basis for the traditional Chinese medicine （TCM） syndrome differentiation of early kidney damage in DN. Methods Patients with endocrinology and nephropathy outpatients and inpatients in The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from October 2020 to April 2021 were selected， including 20 patients with The syndrome of deficiency of both Qi and Yin and intertwined blood stasis and toxin with type 2 DN-stage Ⅲ， and 20 patients with type 2 diabetes. Endothelium dysfunction-related indicators of two groups of patients were measured， and the difference between two groups were analyzed. Results According to comparison of related indicators of endothelial cell dysfunction between the two groups， the syndrome of deficiency of both Qi and Yin and the intertwined blood stasis and toxin with type 2 DN-stage Ⅲ group showed higher vascular endothelial growth factor （VEGF） and endothelin-1 （ET-1） than the type 2 diabetes group， the difference was statistically significant （P<0.05）， the endothelial nitric oxide synthase （eNOS） and nitric oxide （NO） were slightly lower than the type 2 diabetes group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）， the VE-cadherin and N-cadherin expression was lower than the type 2 diabetes group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The results of correlation analysis between indicators related to endothelial dysfunction and urine albumin-to-creatinine ratio （UACR） showed that， UACR was correlated with VEGF （r=0.921）， UACR was correlated with ET-1 （r=0.852）， UACR was correlated with VE-cadherin （r=0.918）， UACR was correlated with N-cadherin （r=0.884） （P<0.05）. There was no significant correlation between UACR and eNOS （r=0.271）， UACR and NO （r=0.731）. Conclusion Endothelium dysfunction and changes in serological indicator may be sensitivity indicators of early kidney damage. Endothelium dysfunction shows certain correlation to the syndrome of deficiency of both Qi and Yin and the intertwined blood stasis and toxin according to TCM. Therefore， it may serve as a partial biological basis for the objective identification of the syndrome of deficiency of both Qi and Yin and the intertwined blood stasis and toxin in type 2 DN-stage Ⅲ.

〔Keywords〕 type 2 diabetic nephropathy-stage Ⅲ; deficiency of both Qi and Yin; intertwined blood stasis and toxin; endothelium dysfunction

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease， DKD）是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅糖尿病患者生命健康。2015年至2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)在全國31個(gè)省的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%[1]。其中，21.3%的糖尿病患者伴有慢性腎臟疾病，DKD已超過腎小球腎炎成為我國住院患者慢性腎臟疾病的首要病因[2]。DKD具有發(fā)病隱匿的特點(diǎn)，早期可表現(xiàn)為微量蛋白尿期，一旦進(jìn)入臨床顯性蛋白尿期，相對(duì)其他腎臟疾病進(jìn)入終末期腎病進(jìn)展快且預(yù)后更差[3]。因此，進(jìn)行早期2型DKD診斷，有利于早期治療，能夠延緩DKD的進(jìn)展。本課題組在十余年的前期臨床、文獻(xiàn)調(diào)研與實(shí)驗(yàn)研究[4-5]中發(fā)現(xiàn)：2型DKDⅢ期的主要病理機(jī)制為氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證。本項(xiàng)研究通過觀察分析2型DKDⅢ期患者氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的相關(guān)性，為糖尿病早期腎臟損傷的中醫(yī)辨證提供一定的客觀化依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 ?研究對(duì)象

40例患者均來自2020年10月至2021年4月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌、腎病門診及住院就診的病人，按照就診先后順序納入2型DKDⅢ期氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證組（簡(jiǎn)稱DKDⅢ期組）20例，其中男8例、女12例，年齡（55.93±2.24）歲，病程（5.05±1.24）年;2型糖尿病組（簡(jiǎn)稱T2DM組）20例，其中男11例、女9例，年齡（49.62.85±3.09）歲，病程（6.05±1.03）年。兩組患者性別、年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核同意（審批號(hào)HN-LL-LW-2021-056），所有患者均知情同意，自愿參加本研究。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ?2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國2型糖尿病防治指南（2020版）》[6]。DKDⅢ期診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南（2019版）》[7]及Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2.2 ?中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn) ?參照《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南（2011版）》[9]氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)型。主癥：神疲乏力，氣短懶言，尿頻尿多，手足心熱。次癥：咽干口燥，尿濁，肢體麻木。舌象：舌體瘦薄，質(zhì)紅或淡紅，苔少而干，脈沉細(xì)無力;舌色暗，舌下靜脈迂曲，瘀點(diǎn)瘀斑，脈沉弦澀。具備以上主癥中的2項(xiàng)+次癥1項(xiàng)+舌象1項(xiàng)即可確診。

1.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）DKDⅢ期診斷標(biāo)準(zhǔn)：3個(gè)月內(nèi)至少2次隨機(jī)晨尿尿白蛋白（urine albumin creatine ratio， UACR） 30～300 mg/g，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證;（3）既往無高血壓病史;腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate， GFR）≥90 mL/（min·1.73 m2）;（4）年齡30～70歲;（5）空腹血糖控制在6～8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8～10 mmol/L。

1.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠或哺乳期婦女;（2）近一個(gè)月有糖尿病酮癥酸中毒及嚴(yán)重感染者;（3）有嚴(yán)重的心腦血管病、肝臟及造血系統(tǒng)等并發(fā)癥;（4）其他原因繼發(fā)性腎臟病。

1.5 ?觀察指標(biāo)

1.5.1 ?尿液檢測(cè) ?使用一次性尿液采集管收集中段隨機(jī)尿標(biāo)本5 mL，標(biāo)本采集后2 h內(nèi)采用速率散射比濁法分別測(cè)定隨機(jī)尿中微量白蛋白與肌酐水平并計(jì)算UACR值。

1.5.2 ?生化檢測(cè) 患者血液標(biāo)本均為空腹靜脈血，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科自動(dòng)生化儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FG）、餐后2 h血糖（2hPBG），以及肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（CH）]、腎功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）、血尿酸（UA）、腎小球?yàn)V過率（eGFR）]、血脂[甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）]檢測(cè)。

1.5.3 ?內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) ?患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下取靜脈血5 mL，血液用離心機(jī) 4 ℃，2 500 r/min 離心5 min，取上層清液，與受檢者血清存于-20 ℃冰箱保存，收集完畢后，統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial

growth factor， VEGF）（批號(hào)：YD-11554）、內(nèi)皮素-1（en？鄄

dothelin-1， ET-1）（批號(hào)：YD-11095）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）（批號(hào)：YD-13667）、一氧化氮（nitric oxide， NO）（批號(hào)：YD-11627）、血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘連蛋白（VE-cadherin）（批號(hào)：YD-12196）、神經(jīng)型鈣粘連蛋白（N-cadherin）（批號(hào)：YD-12432）表達(dá)。試劑均來自廈門侖昌碩生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照說明書完成。

1.6 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 23.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用“x±s”表示。兩組間比較，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ?兩組患者生化檢測(cè)及UACR比較

兩組患者的ALB、AST、ALT、CREA、BUN、FG、2hPBG、HbA1c、eGFR、UA、TG、CH、HDL、LDL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與T2DM 組相比，DKDⅢ期組UACR增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ?兩組患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)指標(biāo)比較，DKDⅢ期組VEGF、ET-1均較T2DM組有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），eNOS及NO較T2DM組稍有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），VE-cadherin、N-cadherin較T2DM組表達(dá)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 ?內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)指標(biāo)與UACR相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，UACR與VEGF（r=0.921）、UACR與ET-1（r=0.852）、UACR與VE-cadherin（r=0.918）、UACR與N-cadherin（r=0.884）具有相關(guān)性（P<0.05）。而UACR與eNOS（r=0.271）、UACR與NO（r=0.731）無明顯相關(guān)性（P>0.05）。見圖1。

3 討論

DKD歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”之“下消”范疇，國醫(yī)大師呂仁和認(rèn)為當(dāng)為“消渴病腎病”[10]。本課題組在十余年的前期研究中發(fā)現(xiàn)：2型DKD的主要病理機(jī)制為氣陰兩虛，夾熱毒瘀血（虛、毒、瘀），病由脾主運(yùn)化轉(zhuǎn)輸功能失司，機(jī)體氣機(jī)代謝失常，“五臟之傷，窮必及腎”，久病及腎而腎元虧虛（此為脾腎虧虛、氣陰兩虛的本虛證）;同時(shí)陰虛燥熱、血中伏火，濁毒壅滯成瘀（此為毒、瘀蘊(yùn)積的標(biāo)實(shí)證）。已有研究表明[11]，高血糖、高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝障礙等所致的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病及其腎臟并發(fā)癥“毒瘀蘊(yùn)積”病機(jī)具有一致性，而毒、瘀作為病變過程中的病理性產(chǎn)物則可進(jìn)一步損傷腎體，腎元虧虛則腎失固攝，精微下泄，而出現(xiàn)蛋白尿。

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是病理性血管重構(gòu)的始動(dòng)環(huán)節(jié)[12]。同樣也是是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的起始因素之一[13]。內(nèi)皮細(xì)胞暴露于循環(huán)高血糖狀態(tài)，特別容易受到高血糖的損傷，以致細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)改變，導(dǎo)致其功能障礙[14]。微血管內(nèi)皮功能受到VEGF、ET、血管生成素及NO等的共同調(diào)節(jié)[15]。DKD是糖尿病患者的微血管并發(fā)癥之一，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可引起蛋白尿，最終導(dǎo)致腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化[16]。DKD患者的高糖狀態(tài)以及糖基化的終末產(chǎn)物等因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，循環(huán)血中VEGF表達(dá)增加，VEGF與腎小球基底膜具有較高親和力，以致腎小球的基底膜通透性升高，從而促使產(chǎn)生ET等，腎臟血流動(dòng)力學(xué)也相應(yīng)發(fā)生改變，出現(xiàn)蛋白尿而發(fā)展為DKD[17]。本研究中2型DKDⅢ期氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證組VEGF、ET-1均較T2DM組有升高，提示DKD微量蛋白尿期氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證已經(jīng)出現(xiàn)了內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。eNOS釋放基礎(chǔ)量的NO可調(diào)節(jié)正常的血管張力及血栓阻力，維持內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[18]，本研究結(jié)果顯示，2型DKDⅢ期氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證組eNOS、NO均較糖尿病組表達(dá)有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能存在早期DKD VEGF-NO失偶聯(lián)的原因[19]。

鈣粘蛋白是內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞黏附連接的一個(gè)組成部分，在維持血管完整性方面起著關(guān)鍵作用[20]。本研究結(jié)果顯示，2型DKDⅢ期氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證組較T2DM組VE-cadherin、N-cadherin表達(dá)有所下降（P<0.05）。同樣EL-Dawla等[21]研究表明，DKD患者中UACR與VE-cadherin呈負(fù)相關(guān)且血清 E-鈣粘蛋白被認(rèn)為是參與DKD發(fā)病機(jī)制并與其階段相關(guān)的可靠生物標(biāo)志物。Feng C L[22]研究提示，在高血糖可引起的內(nèi)皮細(xì)胞中N-cadherin減少，可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞死亡。

綜上所述，2型DKDⅢ期患者內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙且血清學(xué)指標(biāo)變化可能是早期腎損害的敏感指標(biāo)，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與中醫(yī)氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證之間可能存在一定的相關(guān)性，可以作為客觀辨識(shí)2型DKDⅢ期氣陰兩虛、瘀毒互結(jié)證的部分生物學(xué)基礎(chǔ)及依據(jù)。

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