活血化瘀法和補益法協(xié)同在腫瘤化療后骨髓抑制中的運用

譚彩 王理槐 馮君 王偉松 劉建和

〔摘要〕 骨髓抑制是惡性腫瘤化療后的常見不良反應?；熕幬锶胙?，損傷血絡(luò)，致血脈空虛、氣血瘀滯，加上化療后元氣虛衰，無力推動血液運行，致使血停而為瘀，影響新血生成，“瘀血不去，新血不生”。因此，臨證中在補益正氣的前提下，同時因人制宜、辨證活血化瘀，使益氣與行血并行，可祛瘀生新、推陳出新，促進骨髓造血，從而可有效改善骨髓抑制。

〔關(guān)鍵詞〕 腫瘤;化療;骨髓抑制;活血化瘀;補益;祛瘀生新

〔中圖分類號〕R259 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.016

〔Abstract〕 Myelosuppression is a common adverse reaction after chemotherapy for malignant tumors. Chemotherapy drugs enter the blood， injure the blood collateralization， cause empty blood vessels and stagnation of Qi and blood stasis. In addition， after chemotherapy， Yuan Qi deficiency and failure， unable to promote the movement of blood， resulting in blood stagnation and blood stasis， affecting the generation of new blood， "blood stasis is not removed， new blood is not born". Therefore， on the premise of replenishing vital Qi， we should according to individual conditions， syndrome differentiation for promoting blood circulation and removing blood stasis， so that Qi and blood circulation are in parallel. By removing blood stasis and generating new， pushing through the old and bringing forth the new to promote bone marrow hematopoiesis and effectively improve bone marrow suppression.

〔Keywords〕 tumor; chemotherapy; bone marrow suppression; promoting blood circulation and removing blood stasis; benefiting; removing blood stasis and generating new

近些年來惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率逐年上升，嚴重威脅人類健康[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學醫(yī)療水平的不斷提高，包括手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫治療等多種治療方式使得腫瘤治療手段逐漸多樣化[2]，但化療仍然是腫瘤治療的主要手段之一。然而由于化療藥物的選擇性低，在抑制、殺滅腫瘤細胞的同時，對機體正常組織細胞不可避免的造成損害，其中以骨髓抑制最為常見和多發(fā)[3]。嚴重的骨髓抑制可導致重度貧血、大出血甚至感染性休克，嚴重阻礙抗腫瘤治療的完成，影響患者預后。目前，包括各種集落刺激因子、成分輸血等措施是治療腫瘤化療后骨髓抑制常用的手段，其療效確切，但價格昂貴，患者經(jīng)濟負擔較重，而且存在有藥物過敏、肝炎、慢性纖維性肺炎、同種抗體形成的風險[4]。中醫(yī)藥在治療化療所致骨髓抑制方面療效穩(wěn)定，且不良反應小，價格相對便宜，臨床應用前景較好。

1 活血化瘀、去瘀生新理論依據(jù)

中醫(yī)并無“骨髓抑制”的病名，根據(jù)惡性腫瘤化療后骨髓抑制臨床主要表現(xiàn)為面色萎黃、心慌氣短、汗出、發(fā)熱、少氣懶言等癥狀，可將其歸入“血虛”“虛勞”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇。營血行于脈中，循環(huán)全身，化療藥物入血脈，損傷血絡(luò)，耗傷陰血，導致血脈空虛，氣失血之所載，血乏氣之所行，導致氣血瘀滯，脈道阻塞不通，產(chǎn)生瘀血。瘀血生成，致使骨髓失養(yǎng)而枯竭，血液生化無由，臟腑失于濡養(yǎng)，機能失常，影響新血生成。又云“血為氣之母”，血能載氣，瘀血形成，影響并加重氣機郁滯;“氣為血之帥”，氣機郁滯，又可引起血液運行不暢。瘀血成形后瘀滯于血管內(nèi)外，阻滯于經(jīng)脈，氣血運行不暢，脈絡(luò)瘀阻，可見口唇、爪甲青紫，舌有瘀斑、瘀點，脈澀不暢等。瘀血日久不散影響氣血運行，臟腑機能失常，新血生成受阻，即所謂“瘀血不去，新血不生”。《血證論·男女異同論》說：“瘀血不行，則新血斷無生理……蓋瘀血去則新血易生，新血生而瘀血自去?！币欢ǔ潭壬辖沂攫鲅铚托卵芍g的辨證關(guān)系。王清任言：“周身之氣通而不滯，血活而不瘀，氣通血活，何患疾病不除?！盵5]因此，舊血不去，阻礙氣血生化，破血通經(jīng)，猶如治瘡者，化腐而求生肌，女子月信下行，去舊而生新，祛瘀為生新之法，生新為祛瘀之法，生血之機如此者。加上惡性腫瘤患者久病體虛，正氣虧虛，且常存在血液高凝狀態(tài)[6]，容易產(chǎn)生瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物進一步雍滯血脈。因此，探討活血化瘀、去瘀生新法治療化療后骨髓抑制亦不失為可行的切入點。

2 因人制宜，辨證化瘀

化療藥物多屬于藥毒，入血可損傷人體正氣、耗損陰血。縱觀目前各類臨床及實驗研究，中醫(yī)藥治療化療骨髓抑制得到大家一致公認的治法是扶正祛邪，目前尤其以健脾益腎，補益氣血法最為常見[7-10]。常用藥物以阿膠、熟地黃等補血類藥物，黃芪、人參等健脾益氣類藥物，補骨脂、枸杞子等補益肝腎類藥物為主。方劑以如四君子湯、八珍湯、歸脾湯類為主，臨床上亦取得了一定療效[11-14]。但臨床過程中卻發(fā)現(xiàn)健脾益腎、補氣養(yǎng)血法存在一定局限性。首先，各種集落刺激因子、成分輸血等措施在治療腫瘤化療后骨髓抑制方面起效時間較快，而且療效確切[15-16]，可在最大程度上保證化療及后續(xù)治療的順利進行，而中醫(yī)藥起效時間相對緩慢，療效亦不及各種集落刺激因子明確。其次，部分骨髓抑制的患者通過扶正益氣養(yǎng)血之法干預后骨髓抑制情況改善并不明顯，而且過度予以補益藥物反而導使得化療后虛弱的脾胃功能進一步損傷，致使脾胃雍滯，運化失常，進一步加重惡心、嘔吐等胃腸道反應。臨床上有患者出現(xiàn)化療相關(guān)性骨髓抑制主要表現(xiàn)為全身乏力、唇甲青紫、舌紫暗或伴有瘀斑瘀點、苔白、脈弦澀等瘀血存內(nèi)表現(xiàn)。

縱觀瘀血的成因主要可分為虛實兩方面：一方面為人之元氣虛衰，無力推動血液運行，致使血停留于血管內(nèi)而為瘀，王清任言“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”即為此理;另一方面邪氣與血所結(jié)而為瘀，包括寒邪、熱邪和瘟毒之邪等?！把芎畡t凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”。臨床上導致瘀血的病因有很多，氣滯、氣虛、血寒、血熱、痰濁、外傷等皆會影響血液正常運行，引起血液運行不暢，導致血瘀。因此，活血化瘀法應根據(jù)病人的實際情況，通過四診合參，準確辨證，因人制宜，辨證化瘀，通而化瘀，而非狹隘的使用活血化瘀的藥物去除體內(nèi)淤積之血。對于氣滯所致瘀者可酌情予以枳實、木香、陳皮等理氣藥物使所滯之氣運行如常，氣機通暢，理氣而化瘀;氣虛所致瘀者加用黨參、黃芪等補氣健脾之品使元氣充沛，血有所載，生化有源，補氣而化瘀;血寒所致瘀者可予以肉桂、吳茱萸等溫熱之品溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血通絡(luò)，溫而化瘀;血熱所致瘀者常予以牡丹皮、赤芍、生地黃等清熱涼血藥物使熱散血寧，滋陰涼血，清熱而化瘀;痰濁內(nèi)阻而致瘀者常予以陳皮、法半夏、生姜、浙貝母等化痰之品使痰消氣行，脈管通暢，祛痰而化瘀。而在臨床中發(fā)現(xiàn)氣虛導致的血瘀相對更多見?！端貑栠z篇·刺法論》及《素問·評熱病論》言：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，氣必虛”。惡性腫瘤的形成本來就是在機體正氣虧虛的情況下與瘀血、痰飲及癌毒等病理因素互相膠結(jié)而形成。腫瘤患者本身正氣虧虛，加上在化療過程中藥物損傷正氣，因此，在臨證中活血化瘀的前提是補益正氣，在大劑量補氣藥的基礎(chǔ)上配以雞血藤、川芎、當歸、全蝎等活血通絡(luò)化瘀藥，使益氣與行血并行，人體氣血調(diào)達，從而推陳出新，瘀去新生，有效改善骨髓抑制。

3 活血化瘀藥研究

瘀血不去、新血不生，許多活血化瘀藥物能促進造血干/祖細胞的分化、增殖和粒細胞集落刺激因子等內(nèi)源性因子的分泌，從而保護和改善骨髓造血微環(huán)境的條件，提高造血干/祖細胞的黏附功能，以改善其與骨髓基質(zhì)細胞的接觸。當歸性辛、溫，能補血活血。相關(guān)研究表明，當歸多糖可以通過調(diào)節(jié)骨髓基質(zhì)細胞粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素-3信使核糖核酸表達、酪氨酸激酶2/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄活化子5信號傳導通路促進造血細胞增殖分化[17]。丁學蘭等[18]將當歸多糖按照高、中、低劑量組給予環(huán)磷酰胺骨髓抑制模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組比較，當歸多糖高劑量組T細胞亞群接近正常水平，提示當歸多糖能夠改善小鼠不同程度的骨髓抑制，并且能增強化療后小鼠的免疫功能，進而調(diào)控骨髓造血。當歸多糖亦可促進造血干/祖細胞擴增，使DNA合成靜止期和合成前期（G0/G1期）細胞比例以及細胞凋亡率降低，從而促進骨髓造血[19]。丹參具有促進外周血造血干細胞增殖的作用，其機制可能與改善骨髓造血微循環(huán)，促進造血細胞增殖分化并向外周血遷移等有關(guān)[20]。陳煜等[21]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可減輕順鉑引起骨髓抑制，提高肺癌裸鼠的T淋巴細胞亞群水平，其作用機制可能與下調(diào)白細胞介素-2、白細胞介素-10的表達和調(diào)控TLR4信號通路有關(guān)。川芎性辛、溫，具有活血行氣、祛風止痛的作用，為血中之氣藥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對化療后小鼠外周血造血干細胞有一定的動員作用，能夠動員造血干細胞，促進骨髓造血細胞的增生，且這一作用可能與其上調(diào)小鼠外周血細胞和骨髓基質(zhì)細胞黏附分子的表達有關(guān)[22]。雞血藤性溫，味苦、微甘，具有活血補血、調(diào)經(jīng)止痛之效。劉屏等[23]研究發(fā)現(xiàn)，雞血藤可加速骨髓抑制小鼠造血祖細胞的增殖與分化，改善造血祖細胞的內(nèi)源性增殖缺陷，其中兒茶素可能為雞血藤補血活血的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。雞血藤還可抑制鐵調(diào)素過表達進而改善鐵代謝，從而起到抗缺鐵性貧血的作用[24]。

4 臨床案例

張某，男，49歲，2019年5月因“排便習慣及大便性狀改變2月余”在外院腸鏡確診為降結(jié)腸癌，遂于5月18日行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病檢示：中低分化腺癌（ⅢB期），術(shù)后予輔助化療，在化療過程中反復出現(xiàn)中度骨髓抑制，予以重組人粒細胞刺激因子升白細胞及促紅細胞生成素等對癥處理，但患者自覺神疲乏力、倦怠明顯，復查血常規(guī)提示中度貧血，血色素波動在60～70 g/dL之間?；颊呔芙^繼續(xù)化療，在外院中醫(yī)科門診反復就診予以四君子湯及歸脾湯類加減用藥，癥狀未見明顯緩解，遂至本院腫瘤科門診求診。初診：11月5日。癥見全身乏力，倦怠，納差，稍腹痛腹脹，大便偏稀，小便可，夜寐一般，口干，舌暗淡，邊有瘀斑，舌下絡(luò)脈青紫，苔白，脈弦細，唇色偏暗。辨證屬脾虛濕盛、瘀毒內(nèi)結(jié)，治以健脾祛濕、化瘀解毒之法，方擬參苓白術(shù)散合桃紅四物湯。具體方藥如下：人參15 g，茯苓15 g，白術(shù)10 g，丹參10 g，桃仁10 g，紅花10 g，山藥15 g，木香 8 g，熟地黃15 g，當歸15 g，白芍10 g，川芎10 g，炒山楂15 g，炒麥芽15 g，甘草6 g。7劑，每日1 劑，分早晚2次溫服。二診：11月13日。倦怠乏力緩解，納增，二便可，夜寐差，易醒，盜汗、心煩，仍口干，舌暗淡，邊有瘀斑，少苔，脈弦細。此時考慮患者毒邪稍去，正氣稍復，在顧護脾胃同時，重用活血化瘀之品，上方去白術(shù)、山藥、木香，改熟地黃為生地黃、白芍為赤芍，加酸棗仁15 g，牡丹皮10 g，雞血藤15 g，繼服15劑。三診：12月4日。復查血紅蛋白78 g/dL，神疲乏力較前好轉(zhuǎn)，無明顯腹脹、腹痛，大便干結(jié)，2～3日一行，小便調(diào)，納可，寐一般，口干減輕，舌暗紅，苔薄白，邊有瘀斑，舌下絡(luò)脈青紫，脈弦細。調(diào)整處方為：太子參10 g，茯苓15 g，丹參10 g，全蝎6 g，三七5 g，酸棗仁15 g，雞血藤15 g，木香 8 g，桃仁10 g，紅花10 g，熟地黃15 g，地龍10 g，當歸15 g，白芍10 g，川芎10 g，炒山楂15 g，甘草6 g。此后一直于門診口服中藥湯劑治療，復查血紅蛋白波動在80～90 g/dL左右，后未見明顯乏力、腹痛、腹脹等癥狀，患者生活質(zhì)量得到較大改善，體力狀況可，復查血常規(guī)提示輕度貧血，后順利完成術(shù)后輔助化療療程。約每3個月復查1次，病情穩(wěn)定。

按語：此案為中晚期腸癌患者，在接受手術(shù)及化療后，出現(xiàn)一系列貧血、疲乏的癥狀，治療過后所形成的瘀毒停留在人體，加上先后天之本受損，無力驅(qū)邪外出，瘀毒濕邪在體內(nèi)留滯，津液不化，氣血瘀滯不能榮養(yǎng)而出現(xiàn)乏力、口干、唇暗等癥。通過四診合參以參苓白術(shù)散為基礎(chǔ)方健脾祛濕，同時紅花、桃仁、川芎活血化瘀理氣，當歸養(yǎng)血活血，山楂、麥芽消食，山楂兼活血化瘀?；颊叻?劑后乏力稍緩解，納轉(zhuǎn)佳，伴盜汗、心煩、口干，此時考慮患者毒邪稍去，正氣稍復，在顧護脾胃同時，重用活血化瘀之品，故上方去白術(shù)、山藥、木香，改熟地黃為生地黃，白芍為赤芍，加酸棗仁、牡丹皮、雞血藤。三診時血色素上升，乏力改善，瘀象明顯，遂重用雞血藤、全蝎、地龍、丹參活血祛瘀生血，川芎、當歸、桃仁、紅花活血通絡(luò)化瘀，甘草調(diào)和諸藥。全程用藥在準確辨證的基礎(chǔ)上貫通理氣活血、通絡(luò)化瘀，使氣行血通，切中疾病根本，注重瘀毒的排出的同時，時時顧護脾胃，不損傷正氣而獲良效。

5 總結(jié)

骨髓抑制是腫瘤科醫(yī)生常需面對的臨床難題，目前治療以西醫(yī)為主，雖有較好療效，但也存在諸多不足。在診治過程中中醫(yī)藥作為骨髓抑制的輔助治療方法發(fā)揮了重要作用?；钛龇ㄊ侵嗅t(yī)運用較為廣泛的治療方法之一，但既往在化療相關(guān)性骨髓抑制中運用并不常見。營血行于脈中，循環(huán)全身，化藥入血，損傷血絡(luò)，耗傷陰血，導致血脈空虛，氣失血之所載，血乏氣之所行，導致氣血瘀滯，脈道阻塞不通，致使骨髓失養(yǎng)而枯竭，血液生化無由。中醫(yī)言“瘀血不去，新血不生”，“瘀血去則新血易生，新血生而瘀血自去”。通過活血化瘀、袪瘀生新，使雍滯血脈的血脈得以滋養(yǎng)及通暢，推陳出新，促進骨髓造血，從而可有效改善骨髓抑制。在臨床運用活血化瘀療法的同時要注意靈活辨證，因人制宜，辨證化瘀，與其它治療法則配合，慎防出血并發(fā)癥。同時應該進一步加強實驗研究，結(jié)合現(xiàn)代藥理學研究技術(shù)，深入挖掘有效中藥及組方的活性成分作用機制，尋找相關(guān)作用靶點，夯實理論基礎(chǔ)，為其治療骨髓抑制提供理論依據(jù)。

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