靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展▲

郭 駒 謝裕安

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西南寧市 530200； 2 廣西生殖健康與出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西南寧市 530005；3 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究部，廣西南寧市 530021；4 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，廣西南寧市 530005)

【提要】 肝細(xì)胞癌是一種侵襲性極強(qiáng)的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均較高，嚴(yán)重威脅人類健康。靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑為晚期肝細(xì)胞癌的首選治療藥物，二者聯(lián)用的臨床獲益最大，已成為晚期肝細(xì)胞癌治療的研究熱點(diǎn)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。本文對(duì)靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑及二者聯(lián)合用藥治療晚期肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展做一綜述，以期為晚期肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療提供更多的用藥選擇。

肝癌是全球第六大最常見(jiàn)的癌癥，為第三大癌癥死亡原因，其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)病例占肝癌總病例的75%～85%[1]，其5年生存率為18%，僅高于胰腺癌(8%)[2],嚴(yán)重威脅人類健康。HCC系統(tǒng)性治療包括傳統(tǒng)手術(shù)、放化療、中醫(yī)中藥，以及靶向藥物和免疫治療，其中靶向藥物和免疫治療為晚期HCC的首選治療方法。大量臨床試驗(yàn)為靶向藥物和免疫治療晚期HCC提供了強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向藥物的聯(lián)用，既可使晚期HCC患者的臨床獲益最大，也是晚期HCC相關(guān)臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文就靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑及二者聯(lián)合用藥治療晚期HCC的研究進(jìn)展做一綜述，以期為晚期HCC患者的系統(tǒng)治療提供更多用藥選擇。

1 靶向藥物

靶向藥物的問(wèn)世被譽(yù)為癌癥治療的第二次革命，是HCC治療史上的重大突破。目前，已有多種靶向藥物應(yīng)用于HCC的治療，如索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈菲尼等，它們都是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，主要針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和酪氨酸分子受體等基因的突變。此外，目前許多抑制血管生成的大分子靶向藥物逐漸被應(yīng)用于臨床治療HCC，如貝伐珠單抗等。近年來(lái)，靶向藥物逐漸應(yīng)用于HCC的系統(tǒng)治療，其應(yīng)用時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

圖1 分子靶向藥物在HCC中應(yīng)用的時(shí)間軸

1.1 一線靶向藥物

1.1.1 索拉菲尼：索拉菲尼為2008年前唯一獲歐洲藥品評(píng)價(jià)局批準(zhǔn)用于系統(tǒng)治療HCC的一線靶向TKI[4]。全球多中心SHARP研究顯示，索拉菲尼用于治療無(wú)手術(shù)指征的晚期HCC患者時(shí)取得良好療效，患者的中位總生存時(shí)間較使用安慰劑的患者延長(zhǎng)了2.8個(gè)月以上，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)[5]。另一項(xiàng)研究顯示，巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)為B期的HCC患者接受索拉菲尼治療后，其中位總生存期為15～20個(gè)月[6]。索拉菲尼作為第一個(gè)獲批用于HCC系統(tǒng)治療的多靶點(diǎn)TKI，被公認(rèn)為進(jìn)展期HCC患者的一線治療藥物[4]。

1.1.2 侖伐替尼：2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)侖伐替尼用于未接受系統(tǒng)治療的進(jìn)展期HCC患者的一線治療[7]。Kudo等[8]開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，侖伐替尼治療進(jìn)展期HCC患者的療效確切。Ikeda等[9]比較了侖伐替尼與索拉菲尼治療HCC患者的效果和安全性，結(jié)果顯示侖伐替尼組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)和客觀緩解率(objective response rate,ORR)優(yōu)于索拉菲尼組，且侖伐替尼組的疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress,TTP)較索拉菲尼組明顯延長(zhǎng)(均P<0.05)，提示侖伐替尼可顯著改善HCC患者的生存期[10]。

1.1.3 多納菲尼：多納菲尼是我國(guó)自主研發(fā)的新一代TKI。研究表明，較低劑量的多納菲尼在中國(guó)晚期HCC患者中顯示出顯著的抗癌作用(TTP為120 d)和良好的安全性[10]。Qin等[11]的研究為全球首個(gè)將多納菲尼應(yīng)用于HCC一線單藥治療的臨床研究，該研究結(jié)果顯示多納菲尼組患者的總生存時(shí)間優(yōu)于索拉菲尼組患者。該研究結(jié)果還提示，經(jīng)多納菲尼治療后，相較于有門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移的晚期HCC患者可獲得更長(zhǎng)的總生存時(shí)間(P<0.05)，多納菲尼組的中位總生存時(shí)間較索拉菲尼組延長(zhǎng)6.1個(gè)月(P<0.05)[11]。相較于歐美國(guó)家的Ⅲ期研究，該研究的研究對(duì)象基線狀態(tài)更差，90%的患者存在HBV感染，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀況評(píng)分為1分者比例為64%，處于BCLC C期者比例為87%，伴門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移者比例為73%[11]，研究對(duì)象的特點(diǎn)更符合中國(guó)HCC患者的普遍特征，更能客觀反映多納菲尼在中國(guó)晚期HCC患者中的效果。基于上述研究結(jié)果，2021年我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將多納菲尼用于未接受過(guò)系統(tǒng)性治療且無(wú)手術(shù)指征的HCC患者的一線治療[12]。

1.2 二線靶向藥物

1.2.1 瑞戈菲尼:瑞戈菲尼為多靶點(diǎn)TKI，其靶向抑制作用強(qiáng)于索拉菲尼，不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與索拉菲尼相似，可用于索拉菲尼治療后HCC進(jìn)展的后續(xù)治療[13]。研究表明，與使用安慰劑的對(duì)照組相比，瑞戈菲尼治療組HCC進(jìn)展患者的總生存時(shí)間延長(zhǎng)了2～8個(gè)月(P<0.05)[14]。有研究報(bào)告，與安慰劑相比，索拉菲尼和瑞戈菲尼的后續(xù)治療使晚期HCC患者的總生存時(shí)間延長(zhǎng)至26個(gè)月[15]?？梢?jiàn)，瑞戈菲尼作為二線靶向藥物可顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的生存時(shí)間。

1.2.2 雷莫蘆單抗:雷莫蘆單抗主要用于索拉菲尼治療失敗的晚期HCC患者。有研究顯示，雷莫蘆單抗組HCC患者的總生存時(shí)間和PFS均優(yōu)于安慰劑組，雷莫蘆單抗具有可控的安全性和患者可接受的耐受性[16]。2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將雷莫蘆單抗用于甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng/mL且既往接受過(guò)索拉菲尼治療的HCC患者的單藥治療[17]。

綜上，作為索拉菲尼耐藥的后續(xù)治療藥物，瑞戈菲尼、雷莫蘆單抗可以進(jìn)一步延長(zhǎng)晚期HCC患者的總生存時(shí)間，具有較好的療效。然而，如何預(yù)防藥物的耐藥性和嚴(yán)重的不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫療法被稱為癌癥治療史上的第三次革命，有望徹底治愈HCC。以納武利尤單抗和帕博利珠單抗為代表的抗程序性死亡蛋白(programmed death,PD)1抗體，以阿特珠單抗、德瓦魯單抗為代表的抗PD配體1(PD ligand 1,PD-L1)抗體，以及以伊匹木單抗和替西利姆單抗為代表的抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)抗體，是目前研究較多的治療晚期HCC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

2.1 抗PD-1單克隆抗體

2.1.1 納武利尤單抗:納武利尤單抗是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑[18]。2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗方案用于既往接受索拉菲尼治療但效果不佳的晚期HCC患者[19]。納武利尤單抗治療HCC的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示該藥的臨床療效顯著，患者的ORR為22.5%，中位生存時(shí)間為29個(gè)月[20]。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療HCC患者的平均持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為17.5個(gè)月，56%的患者持續(xù)反應(yīng)時(shí)間≥12個(gè)月，31%的患者持續(xù)反應(yīng)時(shí)間≥24個(gè)月[21]。

2.1.2 帕博利珠單抗:帕博利珠單抗是FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC患者的第2種免疫治療藥物[21]。研究表明，帕博利珠單抗對(duì)既往接受索拉菲尼治療但效果不佳的HCC患者是安全且有效的，不良反應(yīng)在可接受的范圍，ORR為17%，中位生存時(shí)間為13個(gè)月[22]。在Ⅲ期試驗(yàn)中，帕博利珠單抗組的總生存時(shí)間和PFS均優(yōu)于使用安慰劑的對(duì)照組[23]。

2.1.3 卡瑞麗珠單抗:卡瑞麗珠單抗是我國(guó)生產(chǎn)的抗PD-1單克隆抗體，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在至少接受過(guò)一次索拉菲尼或化療系統(tǒng)治療的HCC患者中，采用卡瑞麗珠單抗治療的患者的ORR為14.7%，6個(gè)月總生存率為74.4%，PFS為2.1個(gè)月，總生存時(shí)間為13.8個(gè)月[24]。與其他免疫藥物相比，卡瑞麗珠單抗的疾病控制率(disease control rate,DCR)相對(duì)較低，PFS相對(duì)較短[24]。然而，在基線特征較差的晚期HCC患者中，卡瑞麗珠單抗組的ORR與索拉菲尼組相似，卡瑞麗珠單抗在晚期HCC患者中顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性和較高的安全性[24]。因此，對(duì)于晚期HCC患者而言，該藥可能是一個(gè)潛在的二線甚至一線治療藥物。

2.2 抗PD-L1單克隆抗體

2.2.1 阿特珠單抗:阿特珠單抗是一種抗PD-L1單克隆抗體，其與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)機(jī)體的抗癌免疫及藥物的抗腫瘤活性。Ⅰb期GO30140研究(NCT02715531)評(píng)估了單用阿特珠單抗和阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(抗VEGF抗體)治療無(wú)手術(shù)指征HCC患者的療效和安全性[25]，結(jié)果顯示，對(duì)于先前未接受系統(tǒng)性治療的無(wú)手術(shù)指征的晚期HCC患者而言，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗比單用阿特珠單抗的治療效果更好，聯(lián)合用藥時(shí)患者的PFS更長(zhǎng)，且具有較好的安全性。Finn等[26]的研究進(jìn)一步印證上述結(jié)果，該研究采用阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療無(wú)手術(shù)指征的晚期HCC患者，相較于采用索拉非尼方案治療，其可獲得更好的總生存時(shí)間和PFS，并且兩者不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。因此，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗有望成為該類患者的治療選擇。

2.2.2 德瓦魯單抗：一項(xiàng)采用德瓦魯單抗治療晚期HCC患者的Ⅰ/Ⅱ期多中心試驗(yàn)[27]表明，患者的總體ORR為10.3%，總生存時(shí)間為13.2個(gè)月，HCV陽(yáng)性HCC患者的總生存時(shí)間為19.3個(gè)月，提示德瓦魯單抗在晚期HCC患者中表現(xiàn)出可控的毒性和較強(qiáng)的抗腫瘤活性，并可延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間，其效果在HCV陽(yáng)性晚期HCC患者中尤為顯著。德瓦魯單抗對(duì)HCV陽(yáng)性晚期HCC患者具有良好的療效及安全性，今后可開(kāi)展將德瓦魯單抗與其他藥物聯(lián)合治療晚期HCC患者的研究。

2.3 抗CTLA-4單克隆抗體 替西利姆單抗是一種抗CTLA-4的免疫藥物，可用于治療HCV陽(yáng)性的晚期HCC患者。有研究報(bào)告，采用替西利姆單抗治療HCV陽(yáng)性的晚期HCC患者，患者的總生存時(shí)間為8.2個(gè)月，不良反應(yīng)可控，安全性較好[28]。射頻消融治療可誘導(dǎo)外周免疫反應(yīng)，其或可增強(qiáng)抗CTLA-4治療晚期HCC患者的效果，故有學(xué)者探討了替西利姆單抗聯(lián)合射頻消融術(shù)治療HCV陰性晚期HCC患者的效果，結(jié)果顯示，患者的總生存時(shí)間為12.3個(gè)月，臨床獲益明顯，且未出現(xiàn)劑量限制性毒性，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為瘙癢，提示射頻消融治療聯(lián)合替西利姆單抗治療HCV陰性晚期HCC患者是安全的[29]。今后可對(duì)替西利姆單抗與其他療法聯(lián)合治療HCV陽(yáng)性晚期HCC患者的效果進(jìn)行深入研究，使患者取得更大的臨床獲益。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向藥物

靶向治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑是HCC患者常用的聯(lián)合治療策略。

3.1 “T+A”方案：阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 Finn等[26]的研究結(jié)果表明，在未接受過(guò)系統(tǒng)治療的無(wú)手術(shù)指征的晚期HCC患者中，相較于索拉菲尼單藥組，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(“T+A”方案)組患者的總生存時(shí)間和PFS明顯延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)、TTP和病死率明顯降低，生活質(zhì)量顯著提高。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，“T+A”治療方案在治療晚期HCC患者上優(yōu)于納武利尤單抗或侖伐替尼一線單藥[30]。FDA和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南均建議將“T+A”方案作為晚期HCC患者的一線治療方案[31-32]，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南亦推薦將“T+A”方案作為晚期 HCC患者的一線治療[33]。

3.2 “可樂(lè)”組合：帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼 Finn等[34]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅰb期開(kāi)放性、單臂、多中心研究，旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療無(wú)手術(shù)指征HCC患者的耐受性和安全性，結(jié)果表明該方案對(duì)此類患者具有較好的抗腫瘤作用，且毒副作用在可控范圍。有研究表明，“可樂(lè)”組合方案可使進(jìn)展期HCC患者的腫瘤持續(xù)縮小，病情緩解，并可逆轉(zhuǎn)巨大肝腫瘤引起的肝衰竭，患者的PFS達(dá)19個(gè)月，且沒(méi)有復(fù)發(fā)跡象[35]。這提示該組合方案在治療晚期HCC患者中表現(xiàn)出顯著的效果。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，與侖伐替尼單藥治療相比，“可樂(lè)”組合顯著提高了晚期HCC患者的臨床療效[36]?；诖?，2019年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該組合作為無(wú)手術(shù)指征的晚期HCC患者的一線治療方案[37]。然而，最新的研究顯示，與“可樂(lè)”組合方案相比，“T+A”聯(lián)合方案治療晚期HCC患者的臨床療效更好[32]，故FDA最終推薦“可樂(lè)”組合作為晚期HCC患者的二線治療方案。

3.3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼 一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療的晚期HCC患者的ORR和DCR分別為50%和93.8%，PD-L1表達(dá)≥20%的HCC患者取得較大的臨床獲益，患者對(duì)該方案具有良好的耐受性[38]。RESCUE研究[39]對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期HCC一線治療和二線治療的療效和安全性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示使用一線治療方案和二線治療方案的患者的ORR分別為34.3%和22.5%，患者的PFS分別為5.7個(gè)月和5.5個(gè)月,12個(gè)月生存率分別為74.7%和68.2%,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼方案作為晚期HCC患者的一線治療或二線治療方案均表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。因此，該聯(lián)合方案或?qū)⒊蔀橹委熗砥贖CC患者的新選擇。

3.4 信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 ORIENT-32研究[40]是一項(xiàng)探討信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物一線治療無(wú)手術(shù)指征或轉(zhuǎn)移性HCC患者效果的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心Ⅲ期研究，同時(shí)也是全球首個(gè)達(dá)到主要研究終點(diǎn)的聯(lián)合PD-1抑制劑治療HBV感染的晚期HCC患者的研究。該研究共納入571例中國(guó)晚期HCC患者，結(jié)果表明，相較于索拉菲尼組，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的總生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，ORR和PFS顯著改善。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在一線治療無(wú)手術(shù)指征或轉(zhuǎn)移性HCC且HBV感染患者中顯現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

3.5 其他 治療晚期HCC的藥物有諸多選擇。接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的晚期HCC患者比索拉菲尼單藥治療的患者的總生存時(shí)間更長(zhǎng)，前者的安全性可接受[20]。2020年FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于索拉菲尼治療失敗的晚期HCC患者[20]。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)大會(huì)數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗可使29%的晚期HCC患者在6周內(nèi)達(dá)到病理學(xué)完全緩解[20]。2021年FDA批準(zhǔn)德瓦魯單抗聯(lián)合替西利姆單抗用于治療晚期HCC患者[41]。治療晚期HCC的藥物選擇見(jiàn)表1。

表1 晚期HCC分子靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)藥物的選擇

4 小 結(jié)

分子生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，以及靶向治療技術(shù)的開(kāi)展，為晚期HCC患者的治療帶來(lái)了新的前景。索拉菲尼開(kāi)啟了HCC靶向治療的先河。2018年，侖伐替尼在中國(guó)獲批上市[33]，此后瑞戈菲尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗、多納菲尼和阿帕替尼，以及抗PD-1單克隆抗體、抗PD-L1單克隆抗體、抗CTLA-4單克隆抗體相繼被應(yīng)用于HCC的一線和二線治療。

然而，靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期HCC治療方面仍存在不少問(wèn)題：(1)雖然新的靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑不斷問(wèn)世，但何種靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效最好，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持；(2)單藥治療的療效較差，聯(lián)合治療已成為研究趨勢(shì)和研究熱點(diǎn)，但如何在眾多靶向治療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑中確定最佳的藥物組合，仍有待進(jìn)一步的研究；(3)系統(tǒng)治療的毒副作用較大，如何減少毒副作用亦是研究的熱點(diǎn)；(4)HCC患者多伴有HBV或HCV感染，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)重新激活肝炎病毒相關(guān)的暴發(fā)性肝功能損傷[42]，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向藥物的聯(lián)合療法是否會(huì)增加病毒重新激活的概率，以及如何制訂病毒重新激活時(shí)相應(yīng)的治療措施，仍有待進(jìn)一步探索；(5)免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向藥物的組合方案存在優(yōu)勢(shì)人群[43]，探索聯(lián)合治療的生物標(biāo)志物，篩選出免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向藥物治療的優(yōu)勢(shì)人群是亟待解決的問(wèn)題。目前，仍缺乏有效預(yù)測(cè)靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療HCC效果的生物標(biāo)志物，影響了藥物的精準(zhǔn)選擇，難以實(shí)現(xiàn)“量身定做”的個(gè)體化治療。今后，可針對(duì)上述問(wèn)題開(kāi)展相關(guān)研究和探索，使晚期HCC的治療效果達(dá)到更高水平，以更好地造?；颊摺?/p>