達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)布依族2型糖尿病患者胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、脂聯(lián)素的影響

張明義，代成剛，謝忠政，胡緒梅

（1. 長(zhǎng)順縣人民醫(yī)院急診科，貴州 長(zhǎng)順 550700；2. 廣州開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院急診科，廣東 廣州 510700）

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展、環(huán)境變化，人們飲食結(jié)構(gòu)、出行方式、勞動(dòng)方式等改變，糖尿病患病人數(shù)逐年上升，形勢(shì)嚴(yán)峻。糖尿病及其并發(fā)癥導(dǎo)致心血管事件、腎衰、失明、截肢發(fā)生，造成患者生存質(zhì)量降低、預(yù)期壽命縮短，帶來(lái)了沉重的家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)［1］。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑是新一代降糖藥。腎小管具有對(duì)電解質(zhì)離子、碳酸氫鹽、氨基酸、葡萄糖和水的重吸收作用。尤其是在近球小管，重吸收了尿液中絕大部分葡萄糖。SGLT2抑制劑的藥效機(jī)制是通過(guò)抑制葡萄糖在腎小管重吸收，使糖分從尿液中直接排泄。降低血糖的過(guò)程不需要依賴胰島素的作用，成為治糖熱點(diǎn)［2］。該藥在治療糖尿病同時(shí)兼具改善體重、保護(hù)心腎等諸多優(yōu)點(diǎn)［3］，代表藥物如達(dá)格列凈。布依族分布在越南及我國(guó)云、貴、川地區(qū)，以農(nóng)業(yè)為主，喜食大米糯食、酸辣之物。截至2021年第七次人口普查，布依族人口約297.15萬(wàn)。絕大部分居住在貴州省，貴州布依族人數(shù)占全國(guó)布依族人口的97%。因民族差異性，布依族人群體脂率、BMI 值均低于漢族［4］。基于不同民族基因多態(tài)性，某些疾病的發(fā)生情況在布依族、漢族中亦不相同［5］。目前國(guó)內(nèi)鮮有對(duì)布依族糖尿病人群使用SGLT2 抑制劑的研究報(bào)道。本研究納入布依族2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者136例，分組比較二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈、單獨(dú)給予二甲雙胍治療12 周后的療效，并分析與2 型糖尿病病情密切相關(guān)的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）、脂聯(lián)素（Adiponectin，ADPN）變化情況，探尋SGLT2抑制劑達(dá)格列凈對(duì)布依族患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年1 月至2021 年8 月在貴州省黔南州長(zhǎng)順縣人民醫(yī)院急診科、內(nèi)科新確診的136 例2 型糖尿病患者。依照治療方案使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組各68 例。兩組患者一般資料比較：性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已取得貴州省長(zhǎng)順縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，受試者對(duì)本研究目的和意義知情，均簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組一般情況比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）2型糖尿病的診斷參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017 年版）》［6］進(jìn)行判定；（2）首次檢出者；（3）年齡30～65歲；（4）布依族。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）具有心、肝、腎功能不全或呼吸衰竭其中任何1 項(xiàng)；（2）腦梗死或腦出血；（3）1 型糖尿病；（4）糖尿病急癥（酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)）；（5）外傷或急性感染；（6）妊娠；（7）惡性腫瘤；（8）精神疾??；（9）正在使用激素類(lèi)藥物。

1.4 方法聯(lián)合組患者口服達(dá)格列凈及二甲雙胍治療。鹽酸二甲雙胍片［重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司，規(guī)格0.25 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：H50020322］，隨餐口服劑量為0.5 g/次，每日3次；每日晨起口服達(dá)格列凈（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，規(guī)格5 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：H20170120），口服劑量為5 mg/次，每日1次。對(duì)照組患者單用二甲雙胍進(jìn)行治療，二甲雙胍口服方案同聯(lián)合組。兩組治療時(shí)間均為12周。

1.5 觀察指標(biāo)分別于治療前、后采集靜脈血，檢測(cè)治療前、后空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 小時(shí)血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）、糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c ，HbA1c）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein-C，LDL-C）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein-C，HDL-C）。 酶 聯(lián) 接 免 疫 吸 附 法（Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay，ELISA）測(cè)定血清IGF-1、ADPN 水平。IGF-1 ELISA Kit 華美生物（CSB-E04580h），檢測(cè)范圍：7.8 ～500 ng·mL-1，靈敏度：1.95 ng·mL-1。adiponectin ELISA Kit，華美生物（CSB-E07270h），檢測(cè)范圍：1.562 ～100 ng·mL-1，靈敏度：1.102 ng·mL-1。測(cè)定步驟按ELISA 試劑盒說(shuō)明執(zhí)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件對(duì)記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血糖、糖化血紅蛋白指標(biāo)比較

治療前，兩組血糖及糖化血紅蛋白指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組FPG、2 h PG、HbA1c 水平低于治療前，且聯(lián)合組FPG、2 h PG、HbA1c 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血糖比較/±s

表2 兩組治療前后血糖比較/±s

組別對(duì)照組聯(lián)合組t值P值組別對(duì)照組聯(lián)合組n t P 68 68治療后6.26±0.80 5.97±0.73 2.170 0.032 16.178 17.322＜0.001＜0.001 n t P 68 68 11.967 18.932＜0.001＜0.001治療后10.09±1.71 8.28±2.04 5.615＜0.001 tP組別n t P對(duì)照組聯(lián)合組68 68 14.096 22.434＜0.001＜0.001 t P FPG/mmol·L-1治療前8.92±1.17 8.88±1.11 0.217 0.829 2h PG/mmol·L-1治療前14.14±2.34 14.54±2.23 1.016 0.311 HbA1c/%治療前8.69±0.85 8.79±0.87 0.669 0.504治療后6.71±0.72 5.82±0.65 7.555＜0.001

2.2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較治療前，兩組血脂情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組TG、TC、LDL-C水平低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組HDL-C 水平高于治療前，且聯(lián)合組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。2.3 兩組治療前后血清IGF-1、ADPN 水平治療前，兩組IGF-1、ADPN 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組IGF-1、ADPN 水平高于治療前，且聯(lián)合組IGF-1、ADPN 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組治療前后血脂比較/mmol·L-1，±s

表3 兩組治療前后血脂比較/mmol·L-1，±s

組別對(duì)照組聯(lián)合組n TC治療前5.31±0.76 5.37±0.81 0.507 0.613 HDL-C治療前1.01±0.26 0.96±0.22 1.269 0.207 t P P TG治療前2.97±0.29 2.96±0.33 0.165 0.869 LDL-C治療前3.73±0.40 3.70±0.51 0.329 0.743 6.315 11.985治療后1.74±0.19 1.60±0.11 2.177 0.036 68 68＜0.001＜0.001 t 31.716 32.708＜0.001＜0.001 tP 組別治療后4.53±0.70 3.95±0.47 5.618＜0.001 n t t P P對(duì)照組聯(lián)合組68 68 4.837 8.459＜0.001＜0.001 11.021 15.294＜0.001＜0.001 tP治療后1.21±0.24 1.43±0.45 3.514＜0.001治療后3.01±0.37 2.55±0.30 7.827＜0.001

表4 兩組治療前后血清IGF-1、ADPN水平比較/ng·mL-1，±s

表4 兩組治療前后血清IGF-1、ADPN水平比較/ng·mL-1，±s

組別對(duì)照組聯(lián)合組n P t P治療后149.85±23.97 165.75±22.68 3.973＜0.001 68 68 t 3.457 7.885 IGF-1治療前136.81±20.08 136.06±21.45 0.212 0.833 0.001＜0.001 5.469 8.694＜0.001＜0.001 tP ADPN治療前36.93±12.71 36.68±11.63 0.120 0.905治療后48.58±14.20 56.86±15.80 3.310 0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較兩組患者均未發(fā)生糖尿病酮癥等不良反應(yīng)。兩組均有5例患者出現(xiàn)低血糖，聯(lián)合組2例出現(xiàn)泌尿道感染，但兩組不良反應(yīng)總體發(fā)生率差異性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.366，P=0.545）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/n（%）

3 討 論

2 型糖尿病是以高血糖狀態(tài)為疾病特征的慢性病，疾病進(jìn)展原因是從胰島素抵抗到胰島素分泌缺陷的過(guò)程?；颊咭蛱谴x障礙，易伴隨血脂代謝紊亂。血糖控制不佳引發(fā)的急性并發(fā)癥如高滲性昏迷、酮癥酸中毒等，嚴(yán)重威脅患者生命安全；而慢性并發(fā)癥如全身血管病變、糖尿病足病、周?chē)窠?jīng)病變等使患者降低了生活質(zhì)量，也增添了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

布依族長(zhǎng)期以來(lái)居于亞高原-高原山地或喀斯特地貌地區(qū)。隨著城鎮(zhèn)化建設(shè)、交通改善、生活現(xiàn)代化的改變，布依族人群體力勞動(dòng)及運(yùn)動(dòng)減少；加上民族飲食習(xí)慣喜食大米糯食等高碳水食物；飲酒人群廣泛，除飲用品牌白酒外，還會(huì)飲用自釀米酒、果酒等。布依族糖尿病及糖尿病前期患病率已達(dá)到9.25%［7］。對(duì)少數(shù)民族人群糖尿病教育及防治工作迫在眉睫。

二甲雙胍是治療2 型糖尿病的經(jīng)典口服藥，在患者無(wú)禁忌癥、可耐受情況下均可推薦使用。但臨床上仍有單用二甲雙胍控制病情不佳、出現(xiàn)胃腸不良反應(yīng)的情況。聯(lián)合不同類(lèi)型口服降糖藥可以利用藥物降糖機(jī)制互補(bǔ)的優(yōu)勢(shì)，控制單藥使用劑量、減少單藥治療引起的不良反應(yīng)。SGLT2抑制劑降糖機(jī)制頗為新穎，其作用機(jī)制是通過(guò)排出體內(nèi)葡萄糖、轉(zhuǎn)換能量代謝達(dá)到降糖目的。另外具有降低體重、調(diào)節(jié)血壓，抑制心衰患者的心室重構(gòu)，利于心功能恢復(fù)，還能減少糖尿病腎病患者的尿蛋白，延緩腎損傷，兼具心血管、腎臟雙重保護(hù)作用［8-9］。有研究顯示，達(dá)格列凈還增加了脂肪組織的氧化，調(diào)節(jié)血脂，改善能量代謝［10］，降低肥胖2型糖尿病患者的肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪組織體積［11］。二甲雙胍、SGLT2 抑制劑聯(lián)合用藥具有低血糖發(fā)生概率小，胃腸不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組使用達(dá)格列凈，對(duì)血糖、糖化血紅蛋白、血脂的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，改善糖脂代謝的作用效果與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致［12］。隨著國(guó)家基本藥物集中采購(gòu)政策的推行，達(dá)格列凈已經(jīng)被納入國(guó)家醫(yī)?；舅幬?，西南少數(shù)民族患病人群可以在當(dāng)?shù)毓⑨t(yī)院獲得此種新型降糖藥物。

選擇的觀測(cè)指標(biāo)之一IGF-1 在人體內(nèi)發(fā)揮多樣性的生物學(xué)作用，與能量代謝和細(xì)胞有絲分裂密切相關(guān)。例如調(diào)節(jié)血糖、降低血脂、促進(jìn)生長(zhǎng)、修復(fù)神經(jīng)元損傷、提高免疫力等［13］。IGF-1 一方面能增加肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖和氨基酸的攝取，促進(jìn)糖原合成，減少糖原分解，降低血液中游離脂肪酸和氨基酸的水平；另一方面IGF-1 可以抑制凋亡因子表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)抗凋亡因子的表達(dá)，阻止細(xì)胞凋亡進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，所以被認(rèn)為是可以讓機(jī)體年輕的生長(zhǎng)因子之一。高 IGF-1 水平的患者血糖、血脂水平均明顯優(yōu)于低水平者［14］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后均能提升血清中IGF-1 水平，IGF-1 水平提升也反饋性提高了降糖效果。在服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，提升IGF-1 水平更為顯著。ADPN 作為調(diào)節(jié)糖脂代謝的重要因子，具有抗炎、抑糖、防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。ADPN 主要是由成熟的脂肪細(xì)胞合成、分泌的一種蛋白。能夠促進(jìn)機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收、轉(zhuǎn)化，促進(jìn)脂肪氧化，起到降低血糖的作用。有研究顯示，達(dá)格列凈降糖的同時(shí)，還能改善超重T2DM 患者的血壓、血脂，降低腹型肥胖風(fēng)險(xiǎn)，增加脂聯(lián)素的生成［15］。本研究中，經(jīng)治療后兩組患者血清中ADPN 水平均有提升，且聯(lián)合組血清中的ADPN 升高更為明顯。提示達(dá)格列凈可能促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生更多的ADPN。ADPN 水平升高后，反饋性調(diào)節(jié)糖脂代謝，使得聯(lián)合組血糖、血脂的改善較對(duì)照組更為明顯。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組經(jīng)治療后，糖脂代謝指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。本次還對(duì)達(dá)格列凈的安全性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，兩組低血糖、泌尿道感染等總體不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且加達(dá)格列凈后，患者血清IGF-1、ADPN 水平提升更為明顯。達(dá)格列凈可能具有促進(jìn)IGF-1、ADPN合成的生物學(xué)作用。

綜上所述，與單用二甲雙胍相比，聯(lián)合使用達(dá)格列凈對(duì)布依族患者血糖及血脂水平改善更為顯著，提升血清IGF-1、ADPN 水平更明顯，療效上更具優(yōu)勢(shì)，值得推廣。但本研究為單中心研究，樣本量不多，期待多中心、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證和補(bǔ)充。