遠視性屈光參差性弱視兒童治療前后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度的臨床研究

荊劉一,石 晶，譚小波，陳興玉，楊 潔

0引言

弱視(amblyopia)發(fā)病機制非常復雜，一直以來都是熱點問題。最新的臨床眼科指南，指出弱視導致視力下降是一種由視覺圖像的異常處理引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育障礙，少數(shù)弱視的發(fā)生與視覺通路的結(jié)構(gòu)異常有關，不僅弱視眼部結(jié)構(gòu)異常，且對側(cè)非弱視眼也有細小的結(jié)構(gòu)和功能缺陷[1]。中樞學說認為，弱視發(fā)生與外側(cè)膝狀體、視皮質(zhì)、小分子物質(zhì)等有關[2]。外周學說認為弱視的發(fā)生伴隨著視網(wǎng)膜尤其黃斑區(qū)視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變[3]，目前國內(nèi)外針對這一理論存在著較大爭議。OCT技術[4]具有分辨率高、成像速度快、非接觸性、非侵入性、不受屈光介質(zhì)透明度影響的特點，使研究人員準確測量兒童的視網(wǎng)膜厚度成為可能[5]。目前國內(nèi)外研究人員已經(jīng)開始利用OCT進行弱視兒童視網(wǎng)膜厚度的研究，但還未有不同注視性質(zhì)的弱視患兒治療前后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)形態(tài)變化的研究。本研究利用OCT比較不同注視性質(zhì)的遠視性弱視兒童弱視眼黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度、眼軸長度在治療前后是否存在差異，為不同注視性質(zhì)的弱視治療效果提供依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象前瞻性縱向?qū)φ昭芯吭囼?。?018-08/2019-08在我院就診的弱視患兒中，選取4～8歲符合標準的單眼遠視性屈光參差性弱視兒童40例，其中男21例，女19例，平均年齡為5.33±1.19歲。不同年齡兒童的診斷標準不同，4～5歲為0.6，6～7歲為0.7，7歲以上為0.8。其弱視眼等效球鏡度數(shù)≥+3.0D，對側(cè)非弱視眼等效球鏡度數(shù)<+3.0D。黃斑注視性質(zhì)根據(jù)直接眼底鏡檢查結(jié)果分為中心注視組和旁中心注視組。分組情況如下：弱視眼中心注視組20例(女12例，男8例)，弱視眼旁中心注視組20例(女7例，男13例)，對側(cè)正常眼組40例。受檢者納入標準：(1)單眼弱視，兩眼遠視性球鏡屈光度數(shù)相差1.5DS或柱鏡屈光度數(shù)相差1.0DC；(2)屈光介質(zhì)清，不存在眼瞼下垂、眼瞼內(nèi)翻、眼瞼外翻、倒睫；(3)無斜視(包括調(diào)節(jié)性內(nèi)斜視和外觀不明顯的微小內(nèi)斜視)、眼球震顫等眼部其他疾??；(4)雙眼眼前節(jié)及眼底無異常；(5)眼壓正常；(6)無眼部外傷史、眼科手術操作史(角膜外傷會產(chǎn)生散光改變正常的眼部結(jié)構(gòu)，故排除)；(7)能配合各項檢查，定期復診。受檢者排除標準：(1)弱視治療過程中出現(xiàn)影響視力的眼部疾病或其他全身疾病者；(2)監(jiān)護人要求退出試驗者；(3)不能配合檢查、定期復診者。本研究得到了承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會的批準，并遵守《赫爾辛基宣言》，遵循我國臨床試驗研究規(guī)范，所有兒童及監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2方法所有弱視患兒均在我院眼科門診行常規(guī)檢查：裸眼視力、外眼、眼前節(jié)、屈光間質(zhì)、眼底、眼位、眼球運動、眼壓、1%硫酸阿托品眼用凝膠每日3次點眼，3d后行眼屈光、注視性質(zhì)、眼底照相、眼軸及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度檢查。采用國際標準對數(shù)視力表測量最佳矯正視力(BCVA，LogMAR)；采用同一專業(yè)眼科醫(yī)師在散瞳情況下使用直接眼底鏡檢查得出的結(jié)果區(qū)分注視性質(zhì)；采用等效球鏡度數(shù)計算屈光度；采用IOL Master測量眼軸長度；采用裂隙燈顯微鏡排除眼前節(jié)病變；采用眼底照相檢查其他眼底病變。采用劉氏注視性質(zhì)分類法判斷注視性質(zhì)：本研究只選取中心注視(1°環(huán)內(nèi))和旁中心注視(1°～3°環(huán)內(nèi))的患兒；采用SD-OCT測量的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度。儀器由同一經(jīng)驗豐富的醫(yī)生操作，囑被測患兒坐位在儀器前保持安靜，眼睛向內(nèi)觀看光標，測量3次取平均值作為結(jié)果。掃描區(qū)使用早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(early treatment diabetic retinopathy study,ETDRS)分區(qū)標準，自動測量從視網(wǎng)膜內(nèi)界膜到視網(wǎng)膜色素上皮層(RPE)之間黃斑區(qū)6mm內(nèi)的視網(wǎng)膜厚度。

2結(jié)果

2.1中心注視組治療前后黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度分析不同測量時間中心注視組黃斑中心凹、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；黃斑區(qū)其余視網(wǎng)膜厚度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩兩比較的結(jié)果顯示，中心注視組黃斑中心凹、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度治療前與治療后6mo、治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。隨著治療時間延長中心注視組中心凹、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度均變薄(P<0.05)，見表1。

表1 中心注視組黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度治療前后比較

2.2旁中心注視治療前后黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度分析不同測量時間旁中心注視組黃斑中心凹、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；黃斑區(qū)其余視網(wǎng)膜厚度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩兩比較的結(jié)果顯示，旁中心注視組黃斑中心凹、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度治療前與治療后6mo、治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，隨著治療時間延長旁中心注視組中心凹、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度均變薄(P<0.05)，見表2。

表2 旁中心注視組黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度治療前后比較

2.3中心注視組與旁中心注視組治療前后相同測量時間黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度分析相同測量時間中心注視組與旁中心注視組的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間黃斑區(qū)其余視網(wǎng)膜厚度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前，治療后6、12mo中心注視組中心凹和內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度比旁中心注視組薄，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3、4。

表3 治療前后不同時間中心注視組和旁中心注視組黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較

表4 相同測量時間中心注視組和旁中心注視組黃斑中心凹、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度比較

2.4治療前后弱視眼眼軸和BCVA及等效球鏡度數(shù)的比較治療前后弱視眼的眼軸、BCVA、等效球鏡度數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩兩比較結(jié)果顯示，眼軸治療前與治療后6mo比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。BCVA、等效球鏡度數(shù)治療前與治療后6mo、治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。隨著治療時間的延長，眼軸長度增加，BCVA升高，等效球鏡度數(shù)降低。

表5 弱視眼眼軸、BCVA、等效球鏡度數(shù)治療前后的比較

2.5治療前遠視性弱視眼組與對側(cè)正常眼組眼軸和黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度的比較治療前遠視性弱視眼黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度厚于對側(cè)正常眼，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表6。治療前遠視性弱視眼眼軸長度(21.10±0.95mm)小于對側(cè)正常眼(22.43±0.87mm)，差異有統(tǒng)計學意義(t=-6.509，P<0.01)。

表6 治療前遠視性弱視眼與對側(cè)正常眼黃斑各分區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較

2.6遠視性弱視眼與對側(cè)正常眼治療前后眼軸的比較弱視眼與對側(cè)正常眼治療前后眼軸長度比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=50.475，P組間<0.01;F時間=19.258，P時間<0.01;F組間×時間=0.477，P組間×時間=0.622)，弱視眼眼軸短于對側(cè)正常眼眼軸。兩兩比較結(jié)果顯示，弱視眼眼軸與對側(cè)正常眼眼軸治療前與治療后6mo比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療前與治療后12mo、治療后6mo與治療后12mo比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表7。隨著治療時間的延長弱視眼與對側(cè)正常眼眼軸長度都變長。

表7 弱視眼與對側(cè)正常眼眼軸治療前后比較

3討論

經(jīng)過大量的臨床研究，眾多學者發(fā)現(xiàn)弱視患者存在視網(wǎng)膜形態(tài)學改變，不同類型的弱視均會使視網(wǎng)膜厚度發(fā)生變化。Kasem等[6]的研究涉及3種類型的弱視，結(jié)果顯示在屈光參差的亞組中近視性屈光參差性弱視中黃斑中心凹厚度較厚，遠視性屈光參差黃斑區(qū)各個分區(qū)視網(wǎng)膜厚度均厚于對側(cè)眼，散光性屈光參差黃斑視網(wǎng)膜厚度與對側(cè)眼無顯著區(qū)別；斜視性弱視的黃斑中心凹厚度和黃斑平均厚度厚于對側(cè)眼；形覺剝奪性弱視的黃斑中心凹的厚度比對側(cè)眼厚而平均黃斑厚度與對側(cè)眼沒有區(qū)別。Rajavi等[7]的試驗結(jié)果表明，屈光參差性弱視眼和斜視性弱視眼的黃斑中心凹厚度比對側(cè)弱視眼更厚。封炎等[8]的結(jié)果也顯示屈光參差性弱視患者的黃斑區(qū)平均視網(wǎng)膜厚度和外環(huán)下方視網(wǎng)膜厚度均大于對側(cè)眼。這與本研究中治療前弱視眼與對側(cè)正常眼的視網(wǎng)膜厚度的比較結(jié)果相符合。而關于治療后眼部結(jié)構(gòu)存在哪些變化，是近年來臨床學者正在研究的方向。Kavitha等[9]縱向?qū)Ρ攘藛窝矍鈪⒉钚匀跻晝和?6～18歲)黃斑、中心凹厚度遮蓋治療后的變化，隨著治療時間延長、最佳矯正視力的提高，弱視眼的黃斑中心凹厚度、黃斑厚度均降低。Pang等[10]發(fā)現(xiàn)近視性屈光參差性弱視黃斑中心凹厚度在治療后變薄，周邊黃斑厚度沒有明顯變化。我們的試驗結(jié)果與其部分一致，在本研究中遠視性屈光參差弱視患兒在經(jīng)過綜合治療后，隨著最佳矯正視力升高，中心注視和旁中心注視組中心凹視網(wǎng)膜厚度、內(nèi)環(huán)鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度均變薄。

弱視的形成機制與中心凹處刺激不足有關[11]，黃斑中心凹處聚集大量的視錐細胞，視錐細胞的刺激傳送到視中樞17區(qū)，其視敏度最高[12-13]。兒童早期對中心凹的視覺刺激不足，影響了中心凹神經(jīng)節(jié)細胞的正常凋亡，延緩了黃斑的正常成熟，包括Henle纖維離開中心凹和中心凹錐體直徑的減小，導致了中心凹厚度的增加。Yen等[14]的研究也認為治療后黃斑中心凹受到的刺激變多，Henle層重組加速黃斑中心凹成熟從而會使黃斑視網(wǎng)膜厚度減小，本次試驗中，經(jīng)過治療后的弱視眼黃斑中心凹厚度也明顯變薄。中心注視是獲得正常視力的基礎，對于旁中心注視的患者，有研究證明其治療伴隨著注視中心的改變[15]，治療時也通常采取紅閃、后像、海丁格刷等方法使其轉(zhuǎn)變注視性質(zhì)。理論上旁中心注視的患兒中心凹受到的有效刺激少，中心凹神經(jīng)節(jié)細胞凋亡緩慢，黃斑中心凹厚度厚于中心注視的患兒，實際中也與此試驗結(jié)果吻合。本試驗結(jié)果顯示，治療前后相同測量時間旁中心注視組黃斑中心凹厚度均厚于中心注視組，且隨訪過程中我們注意到治療時旁中心注視的患兒注視性質(zhì)改變前有一段時間視力難以提升，注視性質(zhì)改變后才可以再次提高，由此可見改變旁中心注視異常的視網(wǎng)膜對應關系，才能獲得更好的治療效果。

弱視眼視網(wǎng)膜厚度變化的各區(qū)域不相同，有的區(qū)域變化，有的區(qū)域沒有改變。張丹[16]的回顧性研究顯示，小于12歲的屈光參差性弱視患者治療后黃斑視網(wǎng)膜厚度減小，鼻側(cè)明顯。與我們的結(jié)果相似，但黃斑分區(qū)不夠明確。高鴿等[17]發(fā)現(xiàn)，遠視性屈光參差的弱視兒童內(nèi)環(huán)鼻側(cè)、內(nèi)環(huán)下方、外環(huán)上方大于正常眼，分析不同之處可能在于所用儀器不同，RTVue-100成像儀與此次試驗所用的SD-OCT對數(shù)據(jù)的測量可能會有些許差異。任驍方等[18]發(fā)現(xiàn)，弱視眼中心凹、外環(huán)厚度比正常眼厚，內(nèi)環(huán)差異無統(tǒng)計學意義。其收集的數(shù)據(jù)等效球鏡度數(shù)為3.37±2.0D，由于屈光度會影響視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度(RNFLT)[19]，本試驗收集的患兒等效球鏡度數(shù)(6.01±1.58D)更高，遠視程度大，可能是本研究結(jié)果與他研究的差異性所在。陳嘉錫等[20]的研究表示，遠視性屈光參差性弱視患者(6～18歲)，治療后黃斑區(qū)(直徑1～3mm)下方視網(wǎng)膜厚度變薄。Singh等[21]的研究發(fā)現(xiàn)遠視性屈光參差的患者(平均年齡21.7±9.3歲)黃斑下方RNFLT大，而黃斑厚度與對側(cè)正常眼相比無明顯差別。早有研究顯示年齡會對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度產(chǎn)生影響，其試驗對象的年齡比本試驗對象年齡大，結(jié)果有出入并不意外。

由于不同的弱視類型有不同的發(fā)病機制，屈光參差性弱視、屈光不正性弱視和斜視性弱視的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)存在差異[22]。遠視性屈光參差占弱視患兒類型的一大部分，治療效果好[23]，因此初診時我們通過角膜映光法、遮蓋去遮蓋、交替遮蓋法已經(jīng)排除了斜視性弱視的患兒。在未矯正屈光的情況下注視調(diào)節(jié)視標時才表現(xiàn)出來的調(diào)節(jié)性內(nèi)斜視和外觀不明顯的微小內(nèi)斜視的患兒均未納入本研究。屈光不正類型的弱視常為雙側(cè)性，但單眼弱視比雙眼弱視更為常見，并且單眼弱視的患兒中屈光參差性患兒占46%～79%[24]，因此屈光不正性弱視也并未納入實驗。綜上所述，本試驗選擇單眼弱視的屈光參差患兒這一種類型的變化，其可比性更強消除了其他病因的影響，也利于數(shù)據(jù)的收集。同時由于視覺系統(tǒng)的敏感期12歲左右結(jié)束，再行治療效果不好[25]，4歲以下患兒難以配合檢查和治療會造成數(shù)據(jù)不準確，選取4～8歲患兒，極力減少了年齡因素對結(jié)果的干預?；純涸诮邮苤委?a以后，雙眼眼軸均增長，增長幅度無明顯差異，證明兒童屈光系統(tǒng)正視化機制中眼軸變化帶來的視網(wǎng)膜厚度改變并不是弱視眼和對側(cè)正常眼視網(wǎng)膜厚度不同的原因。我們選擇弱視眼的等效球鏡度數(shù)≥+3.0D，鎖定范圍在中高度遠視弱視的患兒，是因為考慮到中心注視的視力一般好于旁中心注視的視力，旁中心注視的患者極有可能重度弱視幾乎沒有輕度遠視。屈光度會影響視網(wǎng)膜厚度，此試驗的中心注視組等效球鏡+4.30±1.43D、旁中心注視組等效球鏡度數(shù)+6.73±1.35D，所以并未再次分層對比。本試驗的局限性在于，樣本量較小，年齡、性別、眼別等各種因素與視網(wǎng)膜厚度的相關性分析可能不會得出有意義的結(jié)論。我們需要更大規(guī)模的研究來解決當前研究的局限性。

綜上，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度的改變對于不同注視性質(zhì)的患兒來說具有一定的臨床意義，治療前后的差異可以幫助我們觀察治療的進展過程，聯(lián)合各項指標及時改變治療方式，做出更加個性、具體化的治療。