萬(wàn)古霉素兒童臨床應(yīng)用安全性評(píng)價(jià)*

劉潤(rùn)紅，侯月秀，趙瑞玲，黃亞云，路晶慧

（1.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西省兒童醫(yī)院藥劑科，山西 太原 030013；3.山西省晉城市人民醫(yī)院，山西 晉城 048026）

萬(wàn)古霉素屬三環(huán)糖肽類抗菌藥物，1958年在美國(guó)上市，1996年在我國(guó)上市，主要用于治療對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的革蘭陽(yáng)性菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等）感染。兒童的組織器官及生理功能處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，其萬(wàn)古霉素的用法用量與成人差異很大，需高度重視用藥風(fēng)險(xiǎn)。LIMA等［1］總結(jié)2008年至2013年巴西藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中ADR 報(bào)告發(fā)現(xiàn)，0～12歲最常見萬(wàn)古霉素ADR。LIN等［2］監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，2009年至2011年某醫(yī)院0～17歲患兒的萬(wàn)古霉素ADR 發(fā)生率為5.80%。為深入探討萬(wàn)古霉素在兒童人群臨床應(yīng)用的安全性，本研究中對(duì)國(guó)內(nèi)外0～17歲兒童使用萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的ADR病例報(bào)道進(jìn)行回顧性分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“萬(wàn)古霉素”“穩(wěn)可信”“兒童”“小兒”“不良反應(yīng)”“不良事件”“副作用”“副反應(yīng)”為檢索詞；檢索PubMed，Wiley，Springer 等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“Vancomycin”“Vancocin”“child”“children”“pediatric”“adverse effects”“adverse reaction”“side effects”“case report”“case series”為檢索詞；檢索萬(wàn)古霉素致兒童ADR 的文獻(xiàn)，并輔以手工檢索和文獻(xiàn)追溯。檢索時(shí)限為自各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年5月28日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：0～17歲患兒使用萬(wàn)古霉素導(dǎo)致ADR的報(bào)道；病例信息完整，包括患兒性別、年齡、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)類型為綜述；重復(fù)報(bào)道；基礎(chǔ)研究、臨床研究。

1.3 ADR 和藥品分類依據(jù)

依據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）的首選術(shù)語(yǔ)（PT）和系統(tǒng)器官分類（SOC）對(duì)ADR進(jìn)行分類。依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》［3］對(duì)病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及一般ADR和嚴(yán)重ADR判定，并納入評(píng)價(jià)結(jié)果為肯定、很可能、可能的ADR報(bào)告。依據(jù)藥品說(shuō)明書，未載明的ADR為新的ADR。依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知（化學(xué)藥和生物制品卷）》（2015年版）對(duì)藥品進(jìn)行分類。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；多因素行Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本情況及用藥信息

共納入文獻(xiàn)109 篇，涉及患兒157 例，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為肯定10 例、很可能132 例、可能15 例。患兒基本情況及用藥信息見表1?；純浩骄挲g（5.81±5.43）歲，超給藥途徑用藥包括腹腔注射（2 例）、鞘內(nèi)注射（2例）、眼部用藥（2例）、局部外用粉末（1例）。萬(wàn)古霉素聯(lián)合用藥50 例（31.85%），其中聯(lián)合1，2，3 種藥的分別有40，7，3 例，共63 例次，主要聯(lián)合氨基苷類（27 例次，42.86%）和其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（16 例次，25.40%）等，具體藥品品種以慶大霉素（16 例次，25.40%），哌拉西林他唑巴坦（11 例次，17.46%），阿米卡星（8例次，12.70%）為主。

表1 患兒基本情況及用藥信息（n=157）Tab.1 Basic information and medication information of children（n=157）

2.2 總體ADR 分析

萬(wàn)古霉素致兒童ADR共發(fā)生183例次，累及11個(gè)系統(tǒng)/ 器官，其累及系統(tǒng)/ 器官及臨床表現(xiàn)見圖1和圖2［4-5］。

2.3 嚴(yán)重ADR 分析

2.3.1 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

嚴(yán)重ADR 累及10 個(gè)系統(tǒng)/器官，以皮膚及皮下組織、腎臟及泌尿系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)生例數(shù)較多，與總體分布一致。嚴(yán)重ADR 累及系統(tǒng)/ 器官及臨床表現(xiàn)分布見表2（表中百分?jǐn)?shù)為該系統(tǒng)/器官發(fā)生的嚴(yán)重ADR 占其全部ADR的百分率）。

表2 萬(wàn)古霉素致嚴(yán)重ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab.2 Systems/ organs involved in vancomycin-induced severe ADR and the clinical manifestations

2.3.2 危險(xiǎn)因素相關(guān)性分析

單因素分析：嚴(yán)重ADR 患兒和一般ADR 患兒僅在有無(wú)藥物過(guò)敏史方面有顯著差異（P＜0.05）。詳見表3。

多因素分析：將表3 中項(xiàng)目作為自變量，嚴(yán)重ADR發(fā)生例數(shù)作為因變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，藥物過(guò)敏史和聯(lián)合用藥是嚴(yán)重ADR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P ＜0.05）。詳見表4。

表3 嚴(yán)重ADR危險(xiǎn)因素單因素分析Tab.3 Univariate analysis of risk factors for severe ADR

表4 嚴(yán)重ADR危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression multivariate analysis of risk factors for severe ADR

2.4 新的ADR 分析

共發(fā)生萬(wàn)古霉素新的ADR 29 例次，其中新的一般ADR 15 例次，包括低鉀血癥、低磷血癥各5 例次，指端皮膚脫落2例次，心動(dòng)過(guò)緩、紫癜型藥疹、面部水腫各1 例次；新的嚴(yán)重ADR 14 例次，包括巨噬細(xì)胞活化綜合征4 例次，腦脊液嗜酸性粒細(xì)胞增多癥2 例次，噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥、高血壓、驚厥、視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)、急性弛緩性麻痹、血管瘤部分壞死、全身痙攣、短暫失明各1例次。

3 討論

3.1 關(guān)注速發(fā)型ADR 和遲發(fā)型ADR

萬(wàn)古霉素的ADR 可分為速發(fā)型和遲發(fā)型［6］。滴注初始30 min 內(nèi)發(fā)生的主要為紅人綜合征和過(guò)敏反應(yīng)等；給藥后超10 d 發(fā)生的主要為DRESS 綜合征和中性粒細(xì)胞減少癥等。故用藥過(guò)程中應(yīng)密切觀察，并監(jiān)測(cè)血肌酐、尿素氮等腎功能指標(biāo)和萬(wàn)古霉素血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整劑量，做到個(gè)體化用藥［7］。

3.2 避免不合理用藥，減少紅人綜合征發(fā)生

本研究中發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素致紅人綜合征33 例，其中12例用法用量不當(dāng)，包括輸注時(shí)間短7例，劑量過(guò)大4例，用藥頻次少1例。紅人綜合征是萬(wàn)古霉素直接刺激肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放組胺引發(fā)的超敏反應(yīng)，與劑量相關(guān)，輸注過(guò)快或濃度過(guò)高易導(dǎo)致其發(fā)生［8］。臨床應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范萬(wàn)古霉素用法用量。

3.3 詳細(xì)詢問(wèn)藥物過(guò)敏史，謹(jǐn)慎聯(lián)用腎功能損害藥物

由前分析可知，藥物過(guò)敏史是萬(wàn)古霉素導(dǎo)致嚴(yán)重ADR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中10 例患兒對(duì)青霉素過(guò)敏，3例對(duì)頭孢菌素類過(guò)敏，1例對(duì)磺胺類過(guò)敏，1例對(duì)他克莫司過(guò)敏，1 例對(duì)萬(wàn)古霉素與替考拉寧交叉過(guò)敏［9］，提示醫(yī)務(wù)人員在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患兒的藥物過(guò)敏史，對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)患兒的用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。

χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥在嚴(yán)重ADR 和一般ADR患兒間無(wú)顯著差異；Logistic回歸分析表明，聯(lián)合用藥是嚴(yán)重ADR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于χ2檢驗(yàn)過(guò)程混雜因素導(dǎo)致的假陰性。萬(wàn)古霉素聯(lián)合用藥發(fā)生腎功能損傷的比例（32.00%）顯著高于單獨(dú)用藥的比例（14.95%），具體聯(lián)用藥品包括哌拉西林他唑巴坦9 例，慶大霉素2 例，順鉑、更昔洛韋、阿米卡星、美羅培南各1 例。與以往研究結(jié)論一致，即萬(wàn)古霉素聯(lián)用哌拉西林他唑巴坦、氨基苷類、順鉑等腎功能損害藥物是發(fā)生急性腎功能損傷的危險(xiǎn)因素［10-14］。

3.4 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)了解萬(wàn)古霉素新的ADR

萬(wàn)古霉素致患兒新的一般ADR 臨床表現(xiàn)有低鉀血癥、低磷血癥、指端皮膚脫落、紫癜型藥疹等，主要分布在血液及淋巴系統(tǒng)和皮膚及皮下組織；新的嚴(yán)重ADR常見于免疫系統(tǒng)疾病（巨噬細(xì)胞活化綜合征、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥）、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病（腦脊液嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、驚厥、急性弛緩性麻痹、全身痙攣）、眼部器官疾?。ㄒ暰W(wǎng)膜毒性反應(yīng)、短暫失明）和血管?。ǜ哐獕骸⒀芰霾糠謮乃溃?。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)及時(shí)了解這些新的ADR，當(dāng)出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)立即停藥，并對(duì)癥處理。

3.5 小結(jié)

患兒使用萬(wàn)古霉素所致ADR 累及多個(gè)系統(tǒng)/ 器官，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒童使用萬(wàn)古霉素致ADR 的防范，尤其是速發(fā)型、遲發(fā)型、新的和/或嚴(yán)重ADR。醫(yī)護(hù)人員使用萬(wàn)古霉素前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患兒的藥物過(guò)敏史，嚴(yán)格規(guī)范用法用量，常規(guī)進(jìn)行腎功能和治療藥物監(jiān)測(cè)，尤其關(guān)注腎功能不全患兒，促進(jìn)萬(wàn)古霉素的安全、合理用藥。