P450 酶介導(dǎo)的EGFR-TKIs 藥物與其他藥物的相互作用*

柳迎華，趙麗艷，付青姐

（中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071）

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）多用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），在體內(nèi)主要經(jīng)P450 酶代謝，能影響P450 酶的活性，從而干擾其他藥物的體內(nèi)代謝。該藥為口服劑型，使腫瘤居家治療成為可能，但相當(dāng)一部分居家用藥腫瘤患者在服用EGFR-TKIs 的同時(shí)會(huì)聯(lián)用其他藥物，不恰當(dāng)?shù)穆?lián)用會(huì)引起藥物與藥物間的相互作用（DDI），從而影響藥物療效，產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。為此，總結(jié)了EGFR-TKIs 的代謝途徑、相關(guān)酶抑制劑/ 誘導(dǎo)劑對(duì)EGFR-TKIs 的影響、EGFR-TKIs對(duì)P450酶活性的影響及對(duì)相關(guān)底物的干擾，為臨床合理聯(lián)合用藥提供參考。

1 EGFR-TKIs 藥物及P450 酶

EGFR-TKIs 主要作用于EGFR 蛋白酪氨酸激酶，與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶功能區(qū)，從而阻止EGFR 下游信號(hào)通路的激活。截至2021年5 月6 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）共批準(zhǔn)了7個(gè)EGFR-TKIs藥物用于治療晚期NSCLC，包括第1 代的吉非替尼、鹽酸厄洛替尼和鹽酸?？颂婺幔瑢倏赡嫘訣GFR-TKI，廣泛應(yīng)用于EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 治療；第2 代的阿法替尼、達(dá)可替尼，為不可逆的EGFR-TKI；第3 代的甲磺酸奧希替尼、甲磺酸阿美替尼等，能不可逆地抑制EGFR，且對(duì)T790M突變陽(yáng)性有較好的治療作用。

EGFR-TKIs在體內(nèi)主要經(jīng)肝P450酶代謝。肝內(nèi)常見(jiàn)代謝酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4［1］。研究表明，50%以上的藥物經(jīng)CYP3A4代謝，約25%的藥物經(jīng)CYP2D6代謝，15%的藥物經(jīng)CYP2C9 及CYP2C19 代謝［1］。P450 酶的活性受遺傳因素或藥物因素的影響，從而影響底物藥物的代謝。在藥物的代謝性相互作用中，由酶的抑制作用而引起的占全部藥物相互作用的70%，由酶的誘導(dǎo)而引起的占23%［2］。EGFR-TKIs 與P450酶抑制劑合用可增加EGFR-TKIs 的血藥濃度，加大不良反應(yīng)的發(fā)生可能，嚴(yán)重者可導(dǎo)致治療中斷或延遲；而與P450酶誘導(dǎo)劑合用可增加EGFR-TKIs 的代謝，導(dǎo)致藥效下降，造成疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。此外，EGFR-TKIs 也可對(duì)P450 酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用，影響其他酶底物的代謝。故了解P450 酶在EGFR-TKIs 代謝過(guò)程中的作用對(duì)于臨床合理用藥尤為重要。

2 P450 酶介導(dǎo)的EGFR-TKIs 與其他藥物的DDI

2.1 吉非替尼

吉非替尼為首個(gè)應(yīng)用于臨床的EGFR-TKIs，于2015年被NMPA 批準(zhǔn)單藥用于具有EGFR 基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的治療。與傳統(tǒng)含鉑化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）相比，吉非替尼可顯著延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但不能顯著延長(zhǎng)平均總生存時(shí)間（OS），主要應(yīng)用于EGFR 突變陽(yáng)性的晚期NSCLC 的一線治療。

吉非替尼在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4 快速、大量代謝，少量經(jīng)CYP2D6 及CYP3A5 代謝［3］。人血漿中共檢測(cè)到8 種吉非替尼代謝產(chǎn)物，主要產(chǎn)物O-去甲基-吉非替尼含量較少，且僅有較弱的抗腫瘤活性。吉非替尼原形及代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁排泄［3］。

CYP3A4 強(qiáng)抑制劑可明顯抑制吉非替尼的代謝及清除，吉非替尼與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑伊曲康唑聯(lián)用時(shí)，峰濃度（Cmax）增加51%，藥時(shí)曲線下面積（AUC）增加78%［4］。目前尚無(wú)相關(guān)專家推薦吉非替尼與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑聯(lián)用時(shí)需調(diào)整吉非替尼的劑量。藥品說(shuō)明書(shū)推薦聯(lián)用，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)吉非替尼的藥品不良反應(yīng)。

CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑可明顯降低吉非替尼的暴露量，且這一改變具有臨床意義。吉非替尼與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)，Cmax降低65%，AUC降低83%［5］。吉非替尼與CYP3A4 中效誘導(dǎo)劑苯妥英合用時(shí)，Cmax降低26%，AUC降低47%［5］。臨床中含中藥成分如人參的藥物使用較多，應(yīng)注意避免吉非替尼與其聯(lián)用［6］。藥品說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)資料均推薦，與CYP3A4中、強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（如利福平、苯妥英、卡馬西平、圣約翰草等）合用時(shí)，若未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，吉非替尼劑量可增至500 mg/d。終止CYP3A4 誘導(dǎo)劑7 d 后，重新按原劑量（250 mg/ d）給藥［7］。

CYP2D6 參與O-去甲基-吉非替尼的生成，在CYP2D6 慢代謝人群中，吉非替尼的平均暴露量增加了2 倍，但研究者認(rèn)為該變化可能不具有臨床意義［8］。目前，使用吉非替尼前不建議進(jìn)行CYP2D6 基因型檢查，CYP2D6 弱表達(dá)患者也無(wú)須調(diào)整吉非替尼劑量。但考慮CYP2D6 抑制劑可能增加吉非替尼的血藥濃度，建議聯(lián)用CYP2D6強(qiáng)抑制劑時(shí)，密切監(jiān)測(cè)吉非替尼的藥品不良反應(yīng)［7］。

體外研究表明，吉非替尼有弱酶誘導(dǎo)作用，可有限抑制CYP2D6（43%）及CYP2C19（24%）［9］。SWAISLAND等［4］的試驗(yàn)中，吉非替尼與CYP2D6 底物（美托洛爾）合用，美托洛爾的暴露量增加35%，但不認(rèn)為這一改變具有臨床相關(guān)性［4］。吉非替尼與其他治療窗較窄的CYP2D6 底物聯(lián)用時(shí)，仍建議密切監(jiān)測(cè)CYP2D6 底物相關(guān)不良反應(yīng)，必要時(shí)調(diào)整劑量［7］。

2.2 厄洛替尼

厄洛替尼與吉非替尼具有相似的臨床功效與應(yīng)用，于2006年被NMPA批準(zhǔn)單藥用于EGFR具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的治療，包括一線治療、維持治療或既往接受過(guò)至少1 次化療進(jìn)展后的二線及以上治療。

厄洛替尼主要經(jīng)肝內(nèi)CYP3A4/ 5 代謝，肝外途徑（包括腸內(nèi)的CYP3A4、肺內(nèi)的CYP1A1、腫瘤組織的CYP1B1）對(duì)厄洛替尼的代謝也有一定作用［10-12］。其主要代謝產(chǎn)物為O-去甲基-厄洛替尼，具有與厄洛替尼相似的抗腫瘤活性。厄洛替尼原形及代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁排泄。

CYP3A4 強(qiáng)抑制劑可顯著增加厄洛替尼的暴露量。厄洛替尼與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑酮康唑聯(lián)用時(shí)，Cmax增加69%，AUC增加67%；與CYP3A4 和CYP1A2 的共同抑制劑環(huán)丙沙星合用時(shí)，Cmax增加17%，AUC增加39%，活性代謝產(chǎn)物的AUC增加60%（數(shù)據(jù)來(lái)自O(shè)SI制藥公司2014年發(fā)布的厄洛替尼處方信息）。目前還未明確該暴露增加的臨床相關(guān)性。提示厄洛替尼應(yīng)盡量避免與CYP3A4強(qiáng)抑制劑、CYP3A4/ 1A2 共同抑制劑、強(qiáng)效CYP1A2 抑制劑（如氟伏沙明）合用，若必須合用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，建議以50 mg 的梯度進(jìn)行減量［7］。

CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑可明顯降低厄洛替尼的暴露量。厄洛替尼與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)，AUC減少58%（數(shù)據(jù)來(lái)自O(shè)SI制藥公司2014年發(fā)布的厄洛替尼處方信息）。故應(yīng)盡量避免厄洛替尼與CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用，若必須聯(lián)用，厄洛替尼可在密切關(guān)注不良反應(yīng)的前提下加量至300 mg/d，若能良好耐受2 周以上，可考慮進(jìn)一步增量至450 mg/d，并密切監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)。當(dāng)停用相關(guān)誘導(dǎo)劑時(shí)，厄洛替尼劑量減少至初始量［7］。CYP3A4 的其他誘導(dǎo)劑如苯妥英、卡馬西平、巴比妥、圣約翰草等，也應(yīng)盡量避免與厄洛替尼合用，如必須合用，應(yīng)考慮調(diào)整厄洛替尼的用藥劑量。

吸煙可誘導(dǎo)CYP1A1/ 2 的活性［13］，而厄洛替尼部分經(jīng)CYP1A1/ 2 代謝，故吸煙也可導(dǎo)致厄洛替尼血藥濃度變化［14］。在實(shí)體瘤患者中，厄洛替尼的血漿清除率較已戒煙者及從未吸煙者高24%［15］。健康志愿者中，厄洛替尼的AUC增加2.8 倍，Cmax增加1.5 倍，24 h血漿濃度增加9 倍［14］。已證實(shí)正吸煙NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受量為300 mg，但與標(biāo)準(zhǔn)劑量（150 mg）相比，300 mg 劑量在化療失敗后的二線治療中未顯示療效提高。建議服用厄洛替尼的患者在用藥前就開(kāi)始戒煙。

厄洛替尼為CYP1A1 的強(qiáng)抑制劑及CYP3A4/ 2C8的中效抑制劑。在CYP1A1 弱表達(dá)患者中，厄洛替尼的影響尚未明確。厄洛替尼與典型的CYP3A4 底物（如咪達(dá)唑侖、紅霉素）及CYP3A4/2C8底物（如紫杉醇［16］）合用時(shí)，相關(guān)藥物的清除率未受影響，故認(rèn)為與其他CYP3A4 底物清除間的相互作用也不可能發(fā)生。但厄洛替尼與CYP3A4底物華法林合用時(shí)，有大出血及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高可能［17］；與辛伐他汀合用時(shí)可增加辛伐他汀濃度，誘發(fā)橫紋肌溶解癥，與苯妥英合用加重其藥品不良反應(yīng)［18-19］。因此，對(duì)于治療窗較窄的CYP3A4 底物，厄洛替尼與之合用時(shí)仍需注意監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)。

2.3 ?？颂婺?/h3>

埃克替尼為我國(guó)自主研發(fā)，于2011年被NMPA 批準(zhǔn)用于EGFR 突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線治療。

參與?？颂婺岽x的酶包括CYP3A4/5，CYP2C19，CYP1A2［20］等6 個(gè)途徑，共檢測(cè)到19 種Ⅰ相代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物與原形藥主要經(jīng)膽汁排泄。

80%以上的?？颂婺峤?jīng)CYP3A4/ 5 代謝［20］，埃克替尼與強(qiáng)效CYP3A4 抑制劑酮康唑合用時(shí)，AUC增加3.22 倍；而與強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑利福平合用時(shí)，AUC降低0.55 倍［20］。目前尚無(wú)文獻(xiàn)建議埃克替尼與CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)需調(diào)整?？颂婺岬膭┝?，但應(yīng)充分意識(shí)到合用的風(fēng)險(xiǎn)。

3.7 %～7.5%的?？颂婺峤?jīng)CYP1A2 代謝［20］，此酶代謝的藥物底物不多，但吸煙能誘導(dǎo)CYP1A2 酶的活性，對(duì)?？颂婺岬乃巹?dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)產(chǎn)生影響，建議使用?？颂婺崆椅鼰煹幕颊呒皶r(shí)戒煙。

埃克替尼對(duì)CYP2C9 和CYP3A4 有明顯的抑制作用。據(jù)報(bào)道，埃克替尼與CYP3A4 底物西羅莫司合用會(huì)誘發(fā)間質(zhì)性肺炎［21］，與CYP2C9底物華法林合用時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加［22］。提示?？颂婺崤c治療窗較窄的酶底物合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)。

2.4 阿法替尼

阿法替尼于2017年被NMPA 批準(zhǔn)用于治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC。其在體內(nèi)的代謝非P450途徑，其主要代謝產(chǎn)物為蛋白質(zhì)共價(jià)加合物。此外，阿法替尼也并非CYP 酶系的誘導(dǎo)劑或抑制劑，故不太可能與P450酶底物發(fā)生相互作用［23］。

2.5 達(dá)可替尼

達(dá)可替尼于2019年5 月被NMPA 批準(zhǔn)用于EGFR 19 號(hào)外顯子缺失突變或EGFR 21 號(hào)外顯子L858R 置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線治療。與第1 代EGFR-TKIs 相比，達(dá)可替尼延長(zhǎng)了治療失敗的時(shí)間（TTF），升高了客觀緩解率（ORR），并有延長(zhǎng)OS的趨勢(shì)。

達(dá)可替尼主要經(jīng)肝臟代謝，包括氧化作用及谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)。氧化作用主要由肝臟CYP2D6 完成，生成與達(dá)可替尼藥理作用相似的O-去甲基-達(dá)可替尼［15］。CYP3A4 參與其他次要氧化代謝物的生成［24］，代謝產(chǎn)物及原形主要經(jīng)膽汁排泄。

研究顯示，合用時(shí)暴露量會(huì)增加，但無(wú)臨床意義。在健康志愿者中與CYP2D6 強(qiáng)抑制劑帕羅西汀合用時(shí)，達(dá)可替尼的暴露量增加37%，達(dá)可替尼與其代謝產(chǎn)物總AUC增加約6%。該結(jié)果不認(rèn)為具有臨床相關(guān)性［25］。CYP2D6 慢代謝型患者的代謝與其他人群相似或最多增加10%，也無(wú)臨床意義［25］。故臨床合用達(dá)可替尼與CYP2D6 強(qiáng)抑制劑時(shí)，暫不需調(diào)整達(dá)可替尼的劑量。

對(duì)于CYP2D6 誘導(dǎo)劑與達(dá)可替尼合用暫無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，建議盡量避免合用，以免降低療效。

達(dá)可替尼為CYP2D6 的強(qiáng)效抑制劑。達(dá)可替尼與CYP2D6 底物右美沙芬合用時(shí)，右美沙芬的Cmax增加9.7 倍，AUC增加9.6 倍，而達(dá)可替尼的濃度未發(fā)生改變［24］。建議CYP2D6 的底物（尤其是治療窗較窄的底物）與達(dá)可替尼合用時(shí)，應(yīng)調(diào)整藥物的劑量或使用其他替代藥物。

2.6 奧希替尼

奧希替尼于2017年被NMPA批準(zhǔn)用于既往EGFR-TKI治療進(jìn)展、T790M 突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。奧希替尼作為二線治療藥物仍可顯著提高T790M 陽(yáng)性患者PFS 及腦轉(zhuǎn)移患者無(wú)病進(jìn)展率，目前各指南推薦用于晚期NSCLC患者的一線治療。

奧希替尼主要經(jīng)CYP3A 代謝［26］，還可能存在并未完全明確的其他代謝途徑。臨床前研究共檢測(cè)到AZ7550和AZ5104這兩種具有藥理活性的代謝產(chǎn)物。

肝藥酶抑制劑可導(dǎo)致奧希替尼的代謝減少，但認(rèn)為這一改變可能無(wú)臨床意義。一項(xiàng)在晚期NSCLC 中展開(kāi)的研究表明，與CYP3A4 的強(qiáng)抑制劑伊曲康唑合用時(shí)，奧希替尼的Cmax減少20%，AUC增加24%，代謝產(chǎn)物AZ5104 的暴露量無(wú)明顯改變［27-28］。提示CYP3A4 強(qiáng)抑制劑可能不會(huì)顯著影響奧希替尼的代謝。

肝藥酶的誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致奧希替尼的暴露量明顯減少。晚期NSCLC 患者合用奧希替尼和CYP3A4 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平時(shí)，奧希替尼的AUC下降78%，AZ5104 的AUC下降82%、Cmax下降78%［27-28］。提示應(yīng)避免同時(shí)使用奧希替尼與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，阿期利康制藥有限公司發(fā)布的2019年版甲磺酸奧希替尼藥品說(shuō)明書(shū)建議，若必須合用，奧希替尼的劑量可增至160 mg/d，停止服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑3周后，恢復(fù)至原劑量80 mg/d。中效CYP3A4 誘導(dǎo)劑也可降低奧希替尼的暴露量［27］，也應(yīng)慎用，盡量避免合用；奧希替尼與中效及低效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)，暫無(wú)相關(guān)劑量的調(diào)整要求。

體外研究表明，奧希替尼是CYP3A4/ 5 的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。奧希替尼與CYP3A4 底物（辛伐他?。┖嫌脮r(shí)，辛伐他汀的Cmax增加23%，AUC增加9%［29］，但這一改變無(wú)臨床意義。因此認(rèn)為奧希替尼與CYP3A4的底物合用時(shí)，相互作用的臨床意義并不顯著［27］。

2.7 阿美替尼

阿美替尼為全球第2 個(gè)第3代EGFR-TKI，是我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，也是全球首個(gè)中位PFS 超過(guò)1年（二線用藥）的第3 代EGFR-TKI。于2020年3 月被NMPA 批準(zhǔn)用于既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M 突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。臨床研究表明，阿美替尼在疾病控制方面與奧希替尼相似，但對(duì)顱腦癥狀的控制效果略遜于奧希替尼。

阿美替尼目前僅有Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)尚未開(kāi)展大型的代謝性臨床研究。江蘇膏森藥業(yè)集團(tuán)有限公司發(fā)布的2020年版阿美替尼藥品說(shuō)明書(shū)提示，該藥物在血漿中主要以原形存在，部分由肝臟CYP3A 酶代謝。CYP3A4強(qiáng)抑制劑可導(dǎo)致阿美替尼AUC增加3.1～4.0 倍，應(yīng)慎與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、伊曲康唑等強(qiáng)CYP3A4抑制劑合用，目前無(wú)相關(guān)合用劑量調(diào)整的建議，建議盡量避免合用，若必須合用，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑則可導(dǎo)致阿美替尼AUC減少約90%，故阿美替尼治療期間應(yīng)慎用利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、圣約翰草等CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑。

3 常見(jiàn)EGFR-TKIs 比較

常見(jiàn)EGFR-TKIs 的代謝途徑及酶抑制劑/ 誘導(dǎo)劑對(duì)其的影響，EGFR-TKIs對(duì)P450酶活性的影響及藥物相互作用，常見(jiàn)P450 酶敏感底物及對(duì)其活性的影響見(jiàn)表1至表3。

表1 常見(jiàn)EGFR-TKIs的代謝途徑及酶抑制劑/誘導(dǎo)劑對(duì)其的影響Tab.1 Metabolic pathways of common EGFR-TKIs and effect of enzyme inhibitors/inducers on them

表2 EGFR-TKIs對(duì)P450酶活性的影響及藥物相互作用Tab.2 Effect of EGFR-TKIs on the activity of P450 enzyme and drug-drug interactions

表3 常見(jiàn)P450酶敏感底物及對(duì)其活性的影響Tab.3 Common P450 enzyme sensitive-substrates and the effect of different drugs on their activity

4 合理用藥建議

EGFR-TKIs能顯著延長(zhǎng)NSCLC 患者PFS，OS等生存數(shù)據(jù)，從而成為EGFR 基因突變陽(yáng)性患者的首選治療方案。但EGFR-TKIs 在體內(nèi)主要經(jīng)P450 酶代謝，并能對(duì)其產(chǎn)生抑制作用，這使得伴有一些基礎(chǔ)疾病的老年患者在長(zhǎng)期合用其他藥物時(shí)會(huì)產(chǎn)生一系列的DDI。臨床常用的經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類、環(huán)孢素、卡馬西平等，經(jīng)CYP2D6 代謝的美托洛爾、普萘洛爾、氟西汀等，在慢性病老年患者中使用率較高，且治療窗較窄，不適當(dāng)合用的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率極高。

EGFR-TKIs主要經(jīng)CYP3A，CYP2D6，CYP1A2代謝，當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)，可能使藥效下降或不良反應(yīng)加重，如厄洛替尼及?？颂婺峋?jīng)CYP1A2 代謝，吸煙可誘導(dǎo)CYP1A2的活性，從而降低藥物的療效，故建議此類患者戒煙；西咪替丁為CYP3A4 及CYP2D6的抑制劑，大多數(shù)EGFR-TKIs 經(jīng)此兩酶代謝，若合用可加重藥品不良反應(yīng)。EGFR-TKIs 不僅經(jīng)P450 酶代謝，同時(shí)也抑制了相關(guān)酶的活性，當(dāng)一些敏感底物合用時(shí)，可使相應(yīng)血藥濃度升高，從而導(dǎo)致嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，如達(dá)可替尼可高度抑制CYP2D6 的活性，若聯(lián)用治療窗較窄的美托洛爾、右美沙芬、可待因、普羅帕酮合用時(shí)，可增加這些藥品不良反應(yīng)。厄洛替尼可抑制CYP3A4的活性，部分他汀類調(diào)脂藥經(jīng)CYP3A4代謝，若合用，建議選用不經(jīng)CYP3A4代謝的瑞舒伐他汀。

綜上所述，臨床醫(yī)師在制訂肺癌靶向治療方案時(shí)，也應(yīng)充分考慮患者是否同時(shí)合并其他基礎(chǔ)疾病，是否使用相關(guān)藥物，合理設(shè)計(jì)藥物方案，減少不必要的DDI，減少藥源性疾病的發(fā)生，提高藥物療效。臨床藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)師提供藥物相互作用的藥物信息，做好用藥監(jiān)護(hù)，共同保障患者的治療效果及用藥安全。