熊去氧膽酸對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥療效的影響因素

陳雅頌 彭靜 袁力 溫濟(jì)英

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥之一，通常發(fā)生在妊娠中晚期，以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常為主要表現(xiàn)，發(fā)病率在近年來(lái)呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)。ICP主要對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響，如早產(chǎn)、羊水糞染、胎兒窘迫等，甚至突發(fā)宮內(nèi)死亡[1]。目前，臨床通過藥物來(lái)緩解患者的癥狀和改善生化指標(biāo)，從而達(dá)到延長(zhǎng)妊娠時(shí)間、逆轉(zhuǎn)不良妊娠結(jié)局的目的。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是治療急慢性肝炎的重要藥物，屬于雙羥基膽汁酸，對(duì)膽具有良好的保護(hù)作用，同時(shí)也是治療ICP的一線用藥，被廣泛地應(yīng)用到ICP的治療中。大部分研究結(jié)果傾向于UDCA能有效緩解皮膚瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長(zhǎng)孕周及改善母胎預(yù)后。UDCA的有效性雖然得到臨床的肯定，但其治療效果缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持[2]，因此也出現(xiàn)了一些爭(zhēng)議。在治療過程中，有哪些因素可能影響UDCA的治療效果，目前罕見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在分析UDCA治療ICP療效的相關(guān)影響因素，為病情及療效的預(yù)判提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年6月在廣東省婦幼保健院分娩的ICP孕婦共201例作為研究對(duì)象，均符合ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且相關(guān)資料完整，行正規(guī)療程UDCA治療?；仡櫺苑治鏊醒芯繉?duì)象治療前的產(chǎn)檢情況、生化指標(biāo)（包括血糖、血脂、肝功能、總膽汁酸等），分析患者的年齡、體重、是否合并高血壓、糖尿病、高血脂、乙肝病毒感染、肝酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶）升高等情況，ICP發(fā)病時(shí)間、膽汁酸水平等因素與療效間的關(guān)系，再利用二元Logistic回歸確定UDCA療效的獨(dú)立影響因素。該研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)201901038），患者簽署知情同意書。

1.2 相關(guān)診斷及排除

1.2.1 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)ICP進(jìn)行診斷，妊娠期間空腹總膽汁酸≥10 μmol/L；或者總膽汁酸水平正常，但有其他原因無(wú)法解釋的肝功能異常、皮膚瘙癢且瘙癢癥狀和生化指標(biāo)在產(chǎn)后恢復(fù)者，也可診斷為ICP[3]。肝酶升高：妊娠期間空腹谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞40 U/L或谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）＞35 U/L。乙肝病毒攜帶：乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽(yáng)性，伴或不伴肝酶升高。高血脂：空腹血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）＞5.98 mmol/L或三酰甘油（triglyceride，TG）＞1.82 mmol/L。瘙癢評(píng)分參照段楚瑤等[4]的研究擬定：0分：無(wú)瘙癢；1分：偶發(fā)瘙癢；2分：間斷性瘙癢；3分：間斷性瘙癢伴癥狀波動(dòng)；4分：持續(xù)性瘙癢。本研究所有研究對(duì)象均符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （ 1）各種原因未能完成正規(guī)藥物治療療程者。（2）合并嚴(yán)重心肺疾病者。（3）納入研究前已使用藥物者。

1.3 診斷ICP后的正規(guī)藥物治療方法

口服熊去氧膽酸（廣東逸舒制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022804）15 mg/（kg·d），最大劑量不超過2 g/d，口服藥物至少1周；1～2周復(fù)查TBA并記錄瘙癢程度，直至癥狀完全緩解、膽汁酸水平恢復(fù)正常或者分娩時(shí)停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

（ 1）統(tǒng)計(jì)UDCA治療ICP的有效率。治療有效的評(píng)價(jià)參考鄭愛梅等[5]的研究擬定：治療后至分娩前若皮膚瘙癢程度減輕，和（或）TBA值較治療前下降，則認(rèn)為治療有效，否則認(rèn)為治療無(wú)效。（2）比較無(wú)效與有效兩組患者的基本情況。（3）進(jìn)行UDCA對(duì)ICP療效的單因素分析。（4）進(jìn)行UDCA對(duì)ICP療效的多因素分析。（5）統(tǒng)計(jì)通過肝酶升高、高血脂及TBA≥40 μmol/L預(yù)測(cè)UDCA治療ICP無(wú)效的準(zhǔn)確率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，若為連續(xù)變量，符合正態(tài)分布的使用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的使用2個(gè)獨(dú)立樣本的K-S非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行分析，再利用二元Logistic回歸進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UDCA治療有效率

201例ICP患者中，有效141例，有效率為70.15%。

2.2 無(wú)效與有效患者基本情況

治療后，有效組患者的肝酶二項(xiàng)指標(biāo)、血脂二項(xiàng)指標(biāo)與無(wú)效組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 無(wú)效與有效兩組患者基本情況（±s）

表1 無(wú)效與有效兩組患者基本情況（±s）

2.3 UDCA療效的單因素分析

肝酶升高或者合并高血脂的ICP患者，UDCA治療有效率明顯低于肝酶正?；蛘哐５腎CP患者（37.50%vs. 77.58%，P=0.000；35.71%vs. 83.45%，P=0.000），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TBA≥40μmol/L患者治療有效率明顯低于TBA＜40 μmol/L的患者（33.96%vs. 83.11%，P=0.000）。見表2。

表2 UDCA療效的單因素分析

2.4 UDCA療效的多因素分析

是否合并肝酶升高（OR=2.648，P=0.034）、是否合并高血脂（OR=2.049，P=0.037）和ICP嚴(yán)重程度（OR=2.310，P=0.015）均是UDCA療效的獨(dú)立影響因素。見表3。

2.5 肝酶升高、高血脂及TBA≥40 μmol/L預(yù)測(cè)UDCA治療ICP無(wú)效的準(zhǔn)確率分析

基于前文的分析，可選擇肝酶、血脂和TBA三個(gè)因素對(duì)UDCA治療ICP的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。本研究中，可預(yù)測(cè)肝酶升高、高血脂及TBA≥40 μmol/L的96例ICP患者UDCA治療無(wú)效，實(shí)際有71例治療無(wú)效，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到73.96%。

3 討論

ICP的發(fā)病機(jī)制包括遺傳性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常、妊娠相關(guān)激素水平異常、免疫調(diào)節(jié)失衡、血糖、血脂代謝異常等，也可能是以上眾多因素相互影響的結(jié)果[6]。孕期的高激素水平不僅會(huì)降低Na+-K+-ATP酶的活性，導(dǎo)致膽汁酸代謝異常，還會(huì)增加肝細(xì)胞膜中膽固醇與磷脂的比值，影響膽汁的流出，同時(shí)還會(huì)作用于肝細(xì)胞表面的雌激素受體，影響肝細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，增加膽汁的回流。對(duì)于孕產(chǎn)婦而言，ICP一經(jīng)發(fā)生，產(chǎn)婦出現(xiàn)子癇前期和顱內(nèi)壓升高的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的肝內(nèi)膽汁淤積，對(duì)肝臟的代謝功能也是一種極大的考驗(yàn)，加上維生素K的攝入和代謝障礙，凝血因子和血小板的聚集力和黏附力異常，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。值得一提的是，雖然患者的癥狀在生產(chǎn)后會(huì)逐漸緩解和消失，但遠(yuǎn)期肝膽疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，最終還是影響患者及其家庭的生活質(zhì)量，需引起重視。孕婦的血清膽汁水平增加后，可激發(fā)催產(chǎn)素的活性，導(dǎo)致子宮平滑肌異常收縮，增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，隨著血清膽汁酸水平的不斷增加，胎兒早產(chǎn)和新生兒窒息的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸升高，當(dāng)血清膽汁酸水平≥40 μmol/L時(shí)，可通過胎盤屏障在羊水和胎兒血清中蓄積，誘導(dǎo)絨毛膜靜脈血管收縮、胎盤氧化應(yīng)激等情況，增加胎兒宮內(nèi)缺血缺氧以及新生兒呼吸窘迫綜合征，嚴(yán)重時(shí)，還會(huì)引起胎兒死亡。

目前，臨床針對(duì)ICP的治療以綜合性手段為主，包括飲食干預(yù)、生活指導(dǎo)、提前至37周終止妊娠以及藥物干預(yù)等，目的在于緩解患者臨床癥狀、降低血清膽汁酸水平、改善肝功能和防止不良結(jié)局的出現(xiàn)。熊去氧膽酸治療肝內(nèi)膽汁淤積是通過其親水性和細(xì)胞保護(hù)來(lái)代替親脂性的毒性膽汁酸，促進(jìn)肝細(xì)胞的分泌作用和免疫調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。經(jīng)口服后，可有效抑制腸道對(duì)疏水性膽酸的重吸收機(jī)制，從而降低肝內(nèi)膽汁酸的濃度，發(fā)揮對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用，同時(shí)，其還具有調(diào)節(jié)母體免疫的作用，能有效降低活化T細(xì)胞的數(shù)目，提升肝臟抗毒和解毒的能力。另外，UDCA還可促使肝膽管分泌膽汁，提高肝細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)體的攜帶功能，加速膽汁酸的排出，阻止其對(duì)肝細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)，從而緩解ICP患者皮膚瘙癢程度、降低血清學(xué)指標(biāo)，而且對(duì)母胎的毒副作用少。但隨著臨床應(yīng)用的增加，但也有研究認(rèn)為，UDCA治療ICP的有效性證據(jù)不足，不能改善ICP患者的母胎預(yù)后情況，甚至對(duì)瘙癢等癥狀的改善也不明顯[7]。之所以存在爭(zhēng)議，可能與ICP的病因復(fù)雜且病理機(jī)制多樣有關(guān)。

妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并乙肝病毒攜帶等均與ICP的發(fā)病和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[8]。那么，以上這些因素會(huì)不會(huì)影響到ICP的療效，與UDCA的治療效果又有何關(guān)系呢？本研究特選取201例ICP患者作為觀察對(duì)象，對(duì)其相關(guān)情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，ICP患者如果同時(shí)合并肝酶異?；蛘吒哐?，UDCA的治療效果欠佳；對(duì)于重度ICP，其治療效果也差于輕度ICP。楊李麗等[9]研究發(fā)現(xiàn)，從妊娠12周開始，尤其是妊娠中晚期，血脂水平包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均明顯升高，而這種變化在ICP患者中更為明顯，妊娠中、晚期高血脂是ICP發(fā)病的獨(dú)立影響因素。范月蓮[10]發(fā)現(xiàn)ICP孕婦在妊娠28周時(shí)總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平升高最明顯，在妊娠16周低密度脂蛋白＞3.38 mmol/L時(shí)，66%的孕婦可能發(fā)生ICP。以上研究均表明血脂代謝與ICP密切相關(guān)。湯人夷等[11]的研究發(fā)現(xiàn)重度ICP患者的總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平顯著高于輕度ICP組，進(jìn)一步說(shuō)明血脂指標(biāo)的變化與ICP的嚴(yán)重程度有關(guān)。高脂血癥影響膽汁酸代謝可能是通過抑制膽汁酸受體的表達(dá)，從而抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成，減少膽汁酸向膽管轉(zhuǎn)運(yùn)而實(shí)現(xiàn)的。另一方面，膽汁酸初始合成依賴7α-羥化酶，而脂蛋白可通過在轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)7α-羥化酶的表達(dá)，從而上調(diào)膽汁酸的合成[12]。高脂血癥可使膽汁酸合成增加，并抑制其向膽管轉(zhuǎn)運(yùn)，造成膽汁酸進(jìn)一步在肝內(nèi)淤積，UDCA的降膽汁酸效果也可能因此受到影響。發(fā)生ICP時(shí)膽汁酸升高可伴或不伴肝功酶的升高，膽汁酸淤積到一定程度就會(huì)造成肝細(xì)胞損傷而出現(xiàn)肝酶異常升高，熊去氧膽酸的治療效果也可能隨之受到影響，而膽汁酸水平與不良妊娠結(jié)局緊密相關(guān)[13]。ICP孕婦的膽汁酸越高，達(dá)到癥狀緩解的難度越大，UDCA的作用也就越難體現(xiàn)。

綜上所述，合并肝酶升高、高血脂和TBA≥40 μmol/L的患者，UDCA治療效果欠佳。以上指標(biāo)可為醫(yī)生對(duì)ICP治療效果的預(yù)判提供參考，從而做到更精準(zhǔn)的治療和監(jiān)護(hù)。