射血分數(shù)改善型心力衰竭的臨床特點及預(yù)后研究

蘇康康 ，王巖 ，王立立 ，陳淑霞 ，，*，谷劍 ，，

在各國指南中，左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）常被作為心力衰竭（heart failure，HF）分類的依據(jù)［1-3］。但 LVEF并非一成不變，隨著治療手段的進步，臨床經(jīng)?？梢杂^察到LVEF發(fā)生改善，即某些患者可能從較低LVEF過渡到較高LVEF，由此產(chǎn)生了射血分數(shù)改善的HF（HF with improved EF，HFimpEF）這一概念。有研究發(fā)現(xiàn)，HFimpEF臨床特點及預(yù)后與其他類型的HF不同，然而這一臨床表型始終缺乏統(tǒng)一的定義［4-6］。最近多國心力衰竭學會聯(lián)合發(fā)布了HF普遍定義專家共識，將HF分為四類，在原有基礎(chǔ)上增加了HFimpEF，并定義為：基線LVEF≤40%，第二次測量時LVEF比基線增加≥10%，且LVEF＞40%［7］。但迄今為止，相關(guān)的研究多集中于歐美國家，我國關(guān)于此類人群的報道較少，本研究依據(jù)上述專家共識中HFimpEF的定義，旨在對我國HFimpEF患者的臨床特點和預(yù)后進行分析，以期為此類人群的防治提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計與人群 選取2018年6月至2020年5月在河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者。從電子病歷中獲取患者的人口學特征和基線臨床信息：人口學數(shù)據(jù)包括年齡、性別等；基線臨床信息包括體格檢查〔體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、心率、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）Ⅲ/Ⅳ級等〕、吸煙史、合并疾?。〝U張型心肌病、肥厚型心肌病、心房顫動、高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、糖尿病、慢性腎臟病、高尿酸血癥、低蛋白血癥、血脂異常、貧血等）、超聲心動圖指標〔LVEF、左心室收縮末內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）等〕、實驗室指標〔血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血清K+、肌酐、氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）、估算腎小球濾過率（eGFR）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）〕、治療情況〔血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ACEI/ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鈣通道阻滯劑（CCB）、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、抗血小板藥物、口服抗凝藥等、他汀類藥物、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）、起搏器等〕。

納入標準：（1）HF的診斷應(yīng)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［3］的診斷標準：射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）具有HF的癥狀和體征、LVEF≥50%、利鈉肽升高，并符合以下至少1條：①左心室肥厚和/或左心房擴大；②心臟舒張功能異常。射血分數(shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）具有HF的癥狀和體征、LVEF 40%～49%、利鈉肽升高，并符合以下至少1條：①左心室肥厚和/或左心房擴大；②心臟舒張功能異常。射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）具有HF的癥狀和體征、LVEF＜40%。（2）年齡≥18歲，性別不限。（3）至少有2次超聲心動圖結(jié)果，2次超聲心動圖時間間隔大于3個月，并在2年之內(nèi)。排除標準：（1）未進行或僅有1次超聲心動圖檢查；（2）患有威脅生命的合并疾??；（3）特定的HF亞組（單純的右心衰竭、心肌淀粉樣變、先天性心臟病等）。

本研究通過河北省人民醫(yī)院倫理委員會審查（倫理審查編號：202196），并被批準免除知情同意。

1.2 超聲心動圖及分組 通過超聲心動圖獲得LVEF，根據(jù)基線及復(fù)查時的LVEF進行分組。僅一次復(fù)查者，以基線及復(fù)查時的LVEF作為分組依據(jù)；多次復(fù)查者以此前LVEF最低（LVEF＜40%時更可能接受指南推薦的治療方案）及最后復(fù)查結(jié)果作為分組依據(jù)?；颊邇纱蜭VEF均≥50%定義為HFpEF組；兩次LVEF均在40%～49%為HFmrEF組；基線LVEF＜40%、復(fù)查仍＜40%為HFrEF組；基線LVEF＜40%而第2次≥40%，且改善絕對值≥10%為HFimpEF組。

1.3 隨訪及終點事件 自最后一次復(fù)查超聲心動圖開始通過電子病歷、門診及電話進行隨訪，終點事件為全因死亡及全因再住院，隨訪時間截至2021-06-01。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行分析，滿足正態(tài)分布及近似正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，滿足方差齊性時兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，當方差齊時多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，方差不齊時兩兩比較采用Dunnett's T3檢驗；高度偏態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，以基于秩次的假設(shè)檢驗方法檢驗其差異，多組間比較采用Kruscal-Wallis檢驗，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗，使用Bonferroni法校正P值。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法，組間相互比較以Bonferroni法校正P值；采用Logistic回歸分析確定變量與“射血分數(shù)改善”的關(guān)系；采用Kaplan-Meier法繪制全因死亡率、全因再入院率的生存曲線，比較采用Log-rank檢驗；采用Cox比例風險回歸模型評估危險因素與全因死亡率的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學特征 被診斷為CHF患者1 397例，根據(jù)納入、排除標準，最終530例患者納入研究，其中HFpEF組245例，HFmrEF組55例，HFrEF組133例，HFimpEF組97例。

四組年齡、性別、收縮壓、心率、NYHAⅢ/Ⅳ級比例、擴張型心肌病比例、心房顫動比例、高血壓比例、冠心病比例、高尿酸血癥比例、貧血比例、LVESD、LVEDD、血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、肌酐、NT-proBNP、CK-MB、ARNI使用率、CCB使用率、β-受體阻滯劑使用率、醛固酮受體拮抗劑使用率、利尿劑使用率、抗血小板藥物使用率、口服抗凝藥等藥物使用率和PCI接受率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，HFimpEF組年齡、性別、收縮壓、心率、擴張型心肌病、心房顫動、基線時血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、CK-MB、ARNI使用率、β-受體阻滯劑使用率、醛固酮受體拮抗劑使用率、利尿劑使用率、抗血小板藥物使用率和PCI接受率與HFpEF組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P計量資料＜0.05，P計數(shù)資料＜0.008）。HFimpEF組心率、冠心病、LVESD、ARNI使用率、β-受體阻滯劑使用率和醛固酮受體拮抗劑使用率與HFmrEF組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P計量資料＜0.05，P計數(shù)資料＜0.008）。HFimpEF組收縮壓、NYHAⅢ/Ⅳ級、基線時LVESD、LVEDD、血紅蛋白、β-受體阻滯劑使用率和醛固酮受體拮抗劑使用率與HFrEF組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P計量資料＜0.05，P計數(shù)資料＜0.008）。HFrEF組高尿酸血癥、貧血比例高于HFpEF組，ARNI使用率低于HFpEF和HFmrEF組，口服抗凝藥使用率低于HFpEF組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.008）。四組BMI、舒張壓、吸煙史比例、肥厚性心肌病比例、糖尿病比例、慢性腎臟病比例、低蛋白血癥比例、血脂異常比例、血小板、血清K+、eGFR、ACEI/ARB比例、他汀類藥物使用率、CABG使用率、起搏器比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 LVEF改善影響因素的多因素Logistic回歸分析以LVEF改善與否（賦值：改善=0，未改善=1）為因變量，以表1中HFimpEF與HFrEF組之間存在差異的指標收縮壓（賦值：實測值）、NYHAⅢ/Ⅳ級（賦值：有=1，無=0）、LVESD（賦值：≤37 mm=1，＞37 mm=0）、LVEDD（ 賦 值： ≤ 55 mm=1，＞55 mm=0）、ACEI/ARB（賦值：有=1，無=0）、β-受體阻滯劑（賦值：有=1，無=0）、醛固酮受體拮抗劑（賦值：有=1，無=0）為自變量行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示：收縮壓、NYHAⅢ/Ⅳ級、LVESD、LVEDD、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑是LVEF改善的預(yù)測因素（P＜0.05）。將年齡、性別及上述自變量納入Logistic回歸方程，完全調(diào)整后的多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)收縮壓較高、LVESD≤37 mm、應(yīng)用β-受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑是LVEF改善的影響因素（P＜0.05），見表2。

表1 四組基線臨床特征比較Table 1 Baseline clinical characteristics based on clinical phenotype of heart failure in heart failure patients

表2 LVEF改善影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of factors associated with improved left ventricular ejection fraction in heart failure patients

2.3 終點事件及Kaplan-Meier曲線 在447.0（300.3，612.5）d的隨訪中，共116例（21.9%）患者死亡，其中HFimpEF組9例（9.3%）、HFpEF組52例（21.2%）、HFmrEF組9例（16.4%）、HFrEF組46例（34.6%）。四組死亡率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=24.542，P＜0.001），見圖1；調(diào)整年齡和性別后四組死亡率比較，差異有統(tǒng)計學意義（Waldχ2=31.810，P＜0.001）。其中HFimpEF組與HFpEF組、HFrEF組死亡率比較，差異有統(tǒng)計學意義（HFimpEF組vs HFpEF組，χ2=6.020，P=0.014；HFimpEF組 vs HFrEF組，χ2=19.665，P＜0.001）；HFimpEF組與HFmrEF組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.329，P=0.249）。四組全因再入院率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.727，P＜0.001）；HFimpEF組 再 入 院 率 低 于 HFpEF組（χ2=6.435，P=0.011） 和 HFmrEF組（χ2=11.733，P=0.001）；HFimpEF組再入院率與HFrEF組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.404，P=0.236），見圖2。

圖1 四組心力衰竭患者累積全因死亡率的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves for the cumulative incidence of allcause death in four groups of heart failure patients with different clinical phenotypes of heart failure

圖2 四組心力衰竭患者累積全因再住院率的Kaplan-Meier曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves for the cumulative incidence of all-cause readmissions in four groups of heart failure patients with different clinical phenotypes of heart failure

2.4 終點事件風險因素分析 全部CHF患者全因死亡和全因再入院的累積發(fā)生率如圖1、圖2所示，分別以是否死亡（賦值：是=1，否=0）和是否再住院（賦值：是=1，否=0）為因變量，以年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=1，女=0）、BMI（賦值：實測值）、血壓（賦值：實測值）、心率（賦值：實測值）、NYHAⅢ/Ⅳ級（賦值：有=1，無=0）、吸煙史（賦值：有=1，無=0）、擴張型心肌?。ㄙx值：有=1，無=0）、肥厚型心肌?。ㄙx值：有=1，無=0）、心房顫動（賦值：有=1，無=0）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、冠心病（賦值：有=1，無=0）、合并心臟瓣膜病（賦值：有=1，無=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）、慢性腎臟?。ㄙx值：有=1，無=0）、高尿酸血癥（賦值：有=1，無=0）、低蛋白血癥（賦值：有=1，無=0）、血脂異常（賦值：有=1，無=0）、貧血（賦值：有=1，無=0）、LVEF（賦值：實測值）、LVESD（賦值：≤37 mm=1，＞37 mm=0）、LVEDD（賦值：≤55 mm=1，＞55 mm=0）、血紅蛋白（賦值：實測值）、紅細胞計數(shù)（賦值：實測值）、血小板計數(shù)（賦值：實測值）、血清K+（賦值：實測值）、肌酐（賦值：實測值）、NT-proBNP（賦值：實測值）、eGFR〔賦值：≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1=1，＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1=0〕、CK-MB（賦值：實測值）、ACEI/ARB（賦值：有=1，無=0）、ARNI（賦值：有=1，無=0）、CCB（賦值：有=1，無=0）、β-受體阻滯劑（賦值：有=1，無=0）、醛固酮受體拮抗劑（賦值：有=1，無=0）、利尿劑（賦值：有=1，無=0）、抗血小板藥物（賦值：有=1，無=0）、口服抗凝藥（賦值：有=1，無=0）、他汀類（賦值：有=1，無=0）、PCI（賦值：有=1，無=0）、CABG（賦值：有=1，無=0）、起搏器（賦值：有=1，無=0）為自變量進行單因素Cox比例風險回歸分析，結(jié)果提示年齡較大、心臟瓣膜病、慢性腎臟病、低蛋白血癥、貧血，未接受ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、口服抗凝藥治療，以及未接受PCI等因素是患者全因死亡的危險因素（P＜0.05）?？紤]到部分自變量與終點事件可能存在相關(guān)性，以P＜0.1篩選自變量，完全調(diào)整后HFrEF、年齡較大、合并心臟瓣膜病、慢性腎臟病、貧血、未應(yīng)用β-受體阻滯劑及口服抗凝藥是患者全因死亡的獨立風險因素（P＜0.05），見表3。HFpEF、HFmrEF、慢性腎臟病是患者全因再入院的獨立風險因素（P＜0.05），見表4。

表3 CHF患者全因死亡的單因素和多因素Cox比例風險回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analyses of all-cause death in chronic heart failure patients

表4 HF患者全因再住院的單因素和多因素Cox比例風險回歸分析Table 4 Univariate and multivariate Cox regression analyses of all-cause readmissions in chronic heart failure patients

進一步分析HFimpEF患者全因死亡的風險因素，賦值方式同上，單因素分析提示年齡較大、合并心臟瓣膜病、肌酐、血清K+、貧血是HFimpEF患者全因死亡的風險因素。將上述變量進行多重共線性檢驗，各變量之間不存在多重共線性（VIF均＜1.1），然后將上述變量納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，納入方法選擇逐步向前法。Cox比例風險回歸模型整體有統(tǒng)計學意義（χ2=22.314，P＜0.001），合并心臟瓣膜病、貧血是HFimpEF患者死亡的獨立風險因素（P＜0.05），見表5。

表5 HFimpEF患者全因死亡的單因素和多因素Cox比例風險回歸分析Table 5 Univariate and multivariate Cox regression analyses of all-cause death in HFiEF patients

3 討論

HFimpEF的概念始于PUNNOOSE等［4］在2011年的一項研究，他們將LVEF由基線＜40%恢復(fù)至≥40%且變化絕對值≥5%定義為射血分數(shù)恢復(fù)的心力衰竭（HF with recovered EF，HF-REF），并發(fā)現(xiàn)HF-REF患者更年輕，更少患有冠心病、糖尿病、心房顫動、高血壓等疾病。此外，在HF患者中，HF-REF患者的癥狀最輕，因HF再次入院的次數(shù)最少。隨著藥物、器械、手術(shù)等治療手段的進步，LVEF改善的現(xiàn)象逐漸引起重視。但由于研究的異質(zhì)性，以及對HFimpEF定義不一致，HFimpEF的流行病學、臨床特點和預(yù)后均有所差異［8-10］。

既往研究中CHF患者LVEF恢復(fù)的比例10%～60%［11-12］。本研究結(jié)果顯示，基線LVEF＜40%的HF患者約42%（97/230）發(fā)生了射血分數(shù)恢復(fù)，恢復(fù)比例略高于LUO等［13］的報道，原因可能與納入人群的病因構(gòu)成比不同有關(guān)，非缺血性病因的患者更可能發(fā)生LVEF的恢復(fù)［14-16］。另一個可能的原因是本研究中出現(xiàn)HFrEF失代償急性期的患者多于其他研究納入的患者。本研究結(jié)果顯示，與HFpEF相比，HFimpEF患者更年輕，男性較多，較少合并心房顫動，更可能接受指南推薦的治療（ARNI、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等），與既往研究一致［17-18］。HFrEF組與HFimpEF組年齡、性別并無差別。但基線時HFimpEF患者收縮壓更高，LVESD和LVEDD更小，心功能NYHAⅢ/Ⅳ級占比更少，提示HFimpEF的心室重構(gòu)程度低于HFrEF，與FLOREA等［6］的報道一致。

本研究結(jié)果顯示，收縮壓較高、LVESD較?。ā?7 mm）、應(yīng)用β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑治療是LVEF恢復(fù)的獨立預(yù)測因子，與前期研究一致［19-20］。神經(jīng)體液的過度激活和心室重構(gòu)是HF發(fā)生發(fā)展的重要病理生理機制，而HF患者LVEF恢復(fù)的關(guān)鍵是心室逆重構(gòu)，表現(xiàn)為衰竭的心室結(jié)構(gòu)和功能向正常改善，使左心室舒張末期壓力與容積關(guān)系左移［21］。雖然心室逆重構(gòu)可使LVEF得到改善，但患者仍有可能因HF再次住院，這個狀態(tài)被稱為心肌緩解。在這個過程中，HF的癥狀和體征可能持續(xù)存在，HFimpEF的神經(jīng)體液因素可能更有利于心室逆重構(gòu)［16］，原因可能與對藥物反應(yīng)性不同和最佳治療方案有關(guān)。β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑通過抑制交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的過度激活發(fā)揮其抗重構(gòu)作用，并使HF患者預(yù)后得到改善；但HFimpEF神經(jīng)體液的優(yōu)勢并非持續(xù)存在，也依然依賴于后續(xù)的治療。TRED-HF研究觀察了停止藥物治療后HFimpEF患者的終點事件發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)在先停藥組中11例（44%）患者達到了主要終點，而繼續(xù)治療組沒有觀察到終點事件發(fā)生；隨后研究者停止了繼續(xù)治療組的神經(jīng)體液阻滯劑，結(jié)果有9例（36%）患者達到主要終點［22］。雖然該研究存在諸如單中心、小樣本、僅納入了擴張性心肌病等缺陷，但仍然顯示出HFimpEF患者繼續(xù)治療的重要性。

隨訪截止時，HFimpEF組全因死亡率低于HFpEF組、HFrEF組，與既往研究一致［10］，但本研究發(fā)現(xiàn)HFimpEF組與HFmrEF組全因死亡率并無差異。石芳娥等［23］認為，HFmrEF是HFrEF和HFpEF的中間狀態(tài)和過渡類型。本研究結(jié)果顯示，HFimpEF的臨床特征及死亡率與HFmrEF更類似，而與HFpEF及HFrEF有較明顯的差別，提示HFimpEF更傾向于不穩(wěn)定的臨床表型。然而，HFmrEF仍是目前HF中的“灰色地帶”，既往的研究也未將HFimpEF與HFmrEF進行比較，未來需要更多針對HFmrEF與HFimpEF的研究。本研究發(fā)現(xiàn)，HFimpEF組全因再住院率低于HFpEF組和HFmrEF組，但與HFrEF無差異，原因可能與HFimpEF患者的左心室重構(gòu)持續(xù)存在有關(guān)，與HFpEF和HFmrEF相比，即便部分HFimpEF患者LVEF改善至40%甚至50%以上，但他們的LVEDD和LVESD仍然更大，因此這種HFimpEF與HFrEF形態(tài)學上的相似性可能導致了二者再住院率類似；隨訪時間較短也可能是原因之一，在延長了隨訪時間后，HFimpEF患者可能會由于癥狀逐漸改善而減少住院。事實上，已有研究指出HFimpEF患者HF再入院率較低［4］。而上述全因死亡和全因再住院率之間的差異除了死亡和再住院原因的差異外，還可能與競爭風險有關(guān)，未來的研究可以對患者的死亡和再入院的原因進行細化分析，并利用競爭風險模型對生存曲線進行校正。

本研究結(jié)果顯示，合并心臟瓣膜病是HFimpEF死亡的獨立風險因素，與ABE等［24］研究結(jié)果不同，原因可能與納入人群不同有關(guān)。事實上無論是原發(fā)性的心臟瓣膜病導致HF，還是HF時心室重構(gòu)和功能障礙繼發(fā)的心臟瓣膜病，均會加重心臟負荷，使HF復(fù)雜化，并導致癥狀和預(yù)后惡化［25-27］，未來需要進一步的前瞻性研究確定心臟瓣膜病與HFimpEF之間的相關(guān)性。此外，貧血仍是HFimpEF全因死亡的獨立風險因素，與既往研究結(jié)果一致［10］。HF時各種原因?qū)е碌脑煅先狈?、促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）生成減少或各種炎性因子導致EPO抵抗致患者貧血發(fā)生率較高［28］，而重度貧血時交感神經(jīng)和RAAS過度激活，氧解離曲線右移加重患者心臟負擔［29］。最近歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）發(fā)布的2021年急慢性心力衰竭診治指南建議HF患者定期進行貧血和鐵缺乏篩查，以早期發(fā)現(xiàn)貧血并積極糾正，降低再住院率［30］。

綜上所述，本研究的結(jié)果支持HFimpEF是一個獨立的臨床表型，其臨床癥狀較輕，死亡率與HFmrEF類似，優(yōu)于HFpEF和HFrEF，積極治療心臟瓣膜疾病及貧血或能改善患者的近期預(yù)后，降低死亡率。此外，LVEF的改善對HFrEF的病情評估和治療有重要意義。基礎(chǔ)血壓偏高、LVESD≤37 mm、接受β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療的患者更可能發(fā)生LVEF恢復(fù)。然而，HFimpEF患者神經(jīng)體液因子、心室重構(gòu)的變化等病理生理學機制以及在癥狀穩(wěn)定后藥物能否減量仍需未來大規(guī)模的前瞻性研究進一步確定。

本研究不足：

（1）本研究為回顧性研究，雖然制訂了相應(yīng)的納入、排除標準，但仍可能存在偏倚；（2）本研究為單中心研究，樣本量相對較少，且本研究隨訪時間相對較短，可能未能觀察到部分患者終點事件的發(fā)生；（3）未對患者出院后的治療進行動態(tài)監(jiān)測，未來的研究需要動態(tài)評估患者的用藥，并對神經(jīng)體液因子進行監(jiān)測，給出相應(yīng)的病理生理學解釋。

作者貢獻：蘇康康進行研究設(shè)計與實施、資料收集、數(shù)據(jù)分析、撰寫論文、修訂文章并對文章負責；王巖、王立立進行研究實施、資料收集、數(shù)據(jù)分析；陳淑霞、谷劍負責研究評估、質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。