三酰甘油血糖指數(shù)縱向軌跡對新發(fā)心腦血管疾病的影響研究

曹志偉，劉倩，李靜，張靜，紀(jì)美玲，劉立偉，宋明珠，孫俊艷，吳云濤*

心腦血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）患病率及死亡率均居于我國首位［1］。據(jù)《中國心血管病報(bào)告2018》報(bào)告：我國目前CVD患病人數(shù)為2.9億，據(jù)推算10年內(nèi)CVD患病人數(shù)仍將快速增長［2］。由于對高血壓、吸煙等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制和干預(yù)，CVD的防控取得了初步成效［3］。但近年來我國血脂異常及糖尿病患病率明顯增高，因此CVD患病率仍將持續(xù)處于上升階段，家庭和社會(huì)所承受的疾病負(fù)擔(dān)不斷加重。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）可導(dǎo)致血管損傷，被認(rèn)為是CVD發(fā)生和發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素之一［4］。正常血糖胰島素鉗技術(shù)作為診斷IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”，檢測結(jié)果準(zhǔn)確但費(fèi)時(shí)費(fèi)力［5］。三酰甘油血糖指數(shù)（triglyceride-glucose index，TyG）是一項(xiàng)簡便易測且可靠的可替代指標(biāo)，通過空腹三酰甘油（triglyceride，TG）與空腹血糖（tasting blood glucose，F(xiàn)BG）水平計(jì)算而來，與IR有著強(qiáng)相關(guān)性［5-7］。IRACE等［8］研究發(fā)現(xiàn)TyG是頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，ZHAO等［9］研究發(fā)現(xiàn)TyG與動(dòng)脈硬化呈正相關(guān)，VMCUN隊(duì)列［10］以及WANG等［11］研究的結(jié)果表明TyG對CVD有較好的預(yù)測價(jià)值。但大多數(shù)TyG與CVD發(fā)病的研究僅采用了單次測量的TyG水平，而TyG水平可受到多種因素的影響，如年齡、體育鍛煉、飲食等。因此單次測量的TyG水平不足以準(zhǔn)確地反映長期TyG水平對CVD發(fā)病的影響。

軌跡模型是一項(xiàng)基于多次重復(fù)測量的數(shù)據(jù)分析技術(shù)，遵循同質(zhì)發(fā)展軌跡以進(jìn)行分組，可以評估長期TyG變化趨勢，研究不同TyG軌跡對靶器官損害的影響［12-13］。目前，國內(nèi)外尚缺乏不同TyG軌跡與新發(fā)CVD關(guān)系的研究。開灤研究（臨床試驗(yàn)注冊號：ChiCTRTNRC-11001489）是一項(xiàng)始于2006年，現(xiàn)在仍在進(jìn)行的基于功能社區(qū)人群心血管及相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素的調(diào)查及干預(yù)的大型前瞻性隊(duì)列研究［14］。除收集觀察對象TG及FBG的數(shù)據(jù)外，每年對觀察對象的CVD發(fā)病情況進(jìn)行隨訪，這為未來探究TyG縱向軌跡與CVD發(fā)病關(guān)系提供了機(jī)會(huì)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 自2006年起，由開灤總醫(yī)院及所屬10家醫(yī)院對開灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行了第1次健康體檢，此后每2年進(jìn)行一次健康體檢，除包括常規(guī)的隨訪項(xiàng)目外，通過醫(yī)保信息系統(tǒng)收集觀察對象每年CVD發(fā)生的情況。本研究依托開灤研究，將連續(xù)參加2006、2008、2010年度3次健康體檢者作為研究對象，對研究對象進(jìn)行隨訪并收集CVD數(shù)據(jù)資料。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)（倫理審批編號：2021004）審批。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）參加并完成2006年度、2008年度、2010年度開灤研究健康體檢者；（2）3次健康體檢TG、血糖值資料均完整者；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）2010年度健康體檢時(shí)既往存在惡性腫瘤、心血管疾病病史者；（2）體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞45 kg/m2者。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料收集 流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容及人體測量學(xué)指標(biāo)詳情見本課題組前期研究［15］。BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 受檢者空腹8 h后，于體檢當(dāng)日7：00～9：00抽取肘靜脈血5 ml，統(tǒng)一用日立7600自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行生化指標(biāo)檢測。生化指標(biāo)包括：血清TG、FBG、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿酸（Uric acid，UA）及超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。TyG=Ln〔TG （mg/dl）× FBG（mg/dl）/2〕。

1.3 新發(fā)CVD定義及隨訪 以2010年度健康體檢時(shí)點(diǎn)為隨訪起點(diǎn)，以發(fā)生CVD為隨訪終點(diǎn)，CVD包括腦卒中和心肌梗死，腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2018版診斷指南［16-18］；發(fā)生2次及以上終點(diǎn)事件（CVD）者以首次發(fā)生事件的時(shí)間和事件為結(jié)局，未發(fā)生CVD事件者隨訪截止時(shí)間為死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間（2017-12-31），每年由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員查閱研究對象醫(yī)保信息并記錄終點(diǎn)事件的情況，所有診斷由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進(jìn)行確認(rèn)。

1.4 相關(guān)定義 高血壓：收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg或收縮壓＜140 mm Hg和舒張壓＜90 mm Hg但存在已經(jīng)明確診斷的高血壓或正在服用降壓藥物［19］。糖尿?。篎BG≥7.0 mmol/L或FBG＜7.0 mmol/L但存在已經(jīng)明確診斷的糖尿病或正在使用降糖藥物［20］。吸煙定義為近一年平均每天至少吸一支煙；飲酒定義為近一年平均每日飲酒（酒精含量≥50%）100 ml，持續(xù)至少1年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時(shí)間≥30 min。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用K-W秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用SAS Proc Traj 程序建立研究對象TyG的軌跡模型并分組［20-22］，根據(jù)貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）及分組后的平均概率（AvePP）來選擇最佳軌跡模型和評估軌跡的擬合程度，保證每組所占比例在5%以上，最終得出 4組 TyG軌跡：低-穩(wěn)定組、中低-穩(wěn)定組、中高-穩(wěn)定組和高-穩(wěn)定組。采用Kaplan-Meier法計(jì)算不同分組終點(diǎn)事件的累積發(fā)病率，并用Log-rank檢驗(yàn)比較各組CVD累積發(fā)病率的差異，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)一步分析4組研究對象對CVD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）。為進(jìn)一步探究不同病種間是否存在差異，單獨(dú)對急性心肌梗死、腦卒中累積發(fā)病率進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組研究對象基線情況比較 參加2006年度、2008年度、2010年度健康體檢的觀察對象共57 926例，3次健康體檢TG、血糖值均完整的研究對象共56 769例，排除惡性腫瘤病史者378例，排除2010年度健康體檢時(shí)存在CVD者2 092例，排除BMI高于45 kg/m2者41例。最終納入統(tǒng)計(jì)分析的觀察對象共54 258例。觀察對象平均年齡（53.2±12.0）歲，其中男性41 382例，占比76.27%。使用SAS Proc Traj程序確定了4組不同的TyG軌跡（見圖1）：低-穩(wěn)定組13 150例（7.98≤TyG≤8.08，24.24%），中低-穩(wěn)定組28 488例（8.60≤TyG≤8.64，52.50%），中高-穩(wěn)定組10 808例（9.30≤TyG≤9.31，19.92%），高-穩(wěn)定組1 812例（10.04≤TyG≤10.27，3.34%）。4組研究對象年齡、性別、BMI、心率、TyG2006、TyG2008 、TyG2010、HDL-C、LDL-C、UA、hs-CRP、TG、FBG、ALT、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高血壓、糖尿病、服用降脂藥物比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同TyG縱向軌跡組研究對象基線情況比較Table 1 Comparison of basic characteristics of participants in different TyG index trajectory groups

圖1 觀察對象TyG縱向軌跡圖Figure 1 Longitudinal trajectories of TyG index in participants

2.2 4組CVD累積發(fā)病率比較 本研究研究對象隨訪（6.73±1.12）年，共發(fā)生CVD 2 267例，其中急性心肌梗死499例，腦卒中1 800例。4組CVD累積發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=187.98，P＜0.05）。見圖2。

圖2 不同TyG縱向軌跡組患者CVD累積發(fā)病率比較Figure 2 Comparison of cumulative incidence of CVD in different TyG index trajectory groups

2.3 不同TyG縱向軌跡組對發(fā)生CVD影響的多因素Cox回歸分析 分別以是否發(fā)生CVD（賦值：否=0，是=1）、心肌梗死（賦值：否=0，是=1）、腦卒中（賦值：否=0，是=1）、缺血性腦卒中（賦值：否=0，是=1）、出血性腦卒中（賦值：否=0，是=1）為因變量，以不同TyG縱向軌跡組（賦值：低-穩(wěn)定組=1，中低-穩(wěn)定組=2，中高-穩(wěn)定組=3，高-穩(wěn)定組=4）、年齡（賦值：實(shí)測值）、性別（賦值：男=1，女=0）、BMI（賦值：實(shí)測值）、心率（賦值：實(shí)測值）、HDL-C（賦值：實(shí)測值）、LDL-C（賦值：實(shí)測值）、UA（賦值：實(shí)測值）、hs-CRP（賦值：實(shí)測值）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）、吸煙（賦值：有=1，無=0）、飲酒（賦值：有=1，無=0）、體育鍛煉（賦值：有=1，無=0）、服用降脂藥物情況（賦值：有=1，無=0）為自變量，校正年齡、性別、BMI、心率、HDL-C、LDL-C、UA、hs-CRP、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、體育鍛煉、服用降脂藥物情況后，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示：與低-穩(wěn)定組相比，各組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是1.29（1.14，1.46）、1.40（1.20，1.63）、1.76（1.41，2.20）；發(fā)生心肌梗死的HR（95%CI）分別是 1.48（1.10，1.98）、1.91（1.36，2.69）、2.03（1.22，3.36）；發(fā)生腦卒中的HR（95%CI）分別是1.23（1.07，1.42）、1.27（1.07，1.50）、1.63（1.27，2.08）；發(fā)生缺血性腦卒中的HR（95%CI）分別是1.25（1.08，1.45）、1.35（1.12，1.60）、1.77（1.37，2.30）；發(fā)生出血性腦卒中HR（95%CI）分別是1.17（0.83，1.65）、0.98（0.63，1.52）、1.14（0.58，2.23）。

進(jìn)一步校正2010年度TyG后，結(jié)果顯示：與低-穩(wěn)定組相比，各組發(fā)生CVD的HR（95%CI）分別是1.25（1.09，1.44）、1.31（1.08，1.59）、1.57（1.16，2.13）；發(fā)生心肌梗死的HR（95%CI）分別是1.47（1.07，2.02）、1.89（1.24，2.89）、1.99（1.02，3.90）；發(fā)生腦卒中的HR（95%CI）分別是1.19（1.03，1.39）、1.18（0.96，1.46）、1.44（1.03，2.02）；發(fā)生缺血性腦卒中的HR（95%CI）分別是1.19（1.02，1.41）、1.21（0.97，1.52）、1.50（1.05，2.14）；發(fā)生出血性腦卒中的HR（95%CI）分別是1.25（0.86，1.84）、1.13（0.64，1.98）、1.46（0.59，3.61）。見表2。

表2 不同TyG縱向軌跡組對CVD影響的多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of the effect of different TyG index trajectory groups on CVD

（續(xù)表2）

3 討論

本研究的重要發(fā)現(xiàn)是TyG縱向軌跡水平升高是新發(fā)CVD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，且獨(dú)立于基線TyG水平。本研究首次采用TyG重復(fù)測量值計(jì)算的TyG縱向軌跡來評估新發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn)，與僅考慮單次測量的TyG相比更能全面準(zhǔn)確地反應(yīng)長期TyG變化對新發(fā)CVD的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)TyG縱向軌跡水平是新發(fā)CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在校正年齡、性別等混雜因素后，與低-穩(wěn)定組相比，TyG中低-穩(wěn)定組、中高-穩(wěn)定組、高-穩(wěn)定組發(fā)生CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加了29%、40%、76%。將2010年度基線TyG帶入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型后發(fā)現(xiàn)，與低-穩(wěn)定組相比，TyG中低-穩(wěn)定組、中高-穩(wěn)定組、高-穩(wěn)定組發(fā)生CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加了25%、31%、57%。這提示TyG縱向軌跡對新發(fā)CVD的影響強(qiáng)于基線TyG水平，因此TyG縱向軌跡對新發(fā)CVD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值更高。

與以往的研究得到了類似的結(jié)論。LI等［23］通過對中國6 078例60歲以上的老年人采用隊(duì)列研究的方法分析后發(fā)現(xiàn)，在校正各混雜因素后，與第一分位組相比，第三、四分位組CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別是1.33 〔95%CI（1.05，1.68）〕、1.72〔95%CI（1.37，2.16）〕。 該研究選取60歲以上的老年人作為研究對象，本就是CVD的高發(fā)人群，可能會(huì)存在選擇偏倚。據(jù)《中國心血管報(bào)告2018》報(bào)道，我國青、中年人群CVD患病人數(shù)也正在逐年增加，因此更需要覆蓋青、中、老三個(gè)年齡段的大型研究加以證明［2］。同樣的，SANCHEZINIGO等［10］通過VMCUN隊(duì)列研究分析 5 014例高加索人也發(fā)現(xiàn)TyG是CVD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，且對心血管疾病有較強(qiáng)的預(yù)測作用。因此，TyG可作為評估CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要參考指標(biāo)之一。

雖然本研究發(fā)現(xiàn)了TyG縱向軌跡是CVD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是TyG縱向軌跡對于CVD各病種的影響卻不盡相同。本研究發(fā)現(xiàn)TyG縱向軌跡對于急性心肌梗死的影響高于對腦卒中的影響，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加主要是由于缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)造成，而與出血性卒中的發(fā)病無關(guān)。這可能是因?yàn)镮R與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)［24-25］。內(nèi)皮功能障礙可通過IR導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性腦卒中等疾病的發(fā)生［26］。在血管內(nèi)皮損傷期間，心臟利用能量底物的代謝穩(wěn)定性可能會(huì)因IR而受到損害，以致產(chǎn)生脂毒性［27］。

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，中國人群血脂異常及糖尿病的患病率逐漸升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國血脂異常的患病率分別由2002年的18.6%上升至2012年40.4%，糖尿病的患病率則由4.5%上升至10.4%，呈現(xiàn)出國民糖脂代謝異常普遍暴露及患病率顯著增加的狀態(tài)［20，28-29］。在防控工作方面，血脂異常及高血糖的控制率要明顯低于西方發(fā)達(dá)國家水平，我國血脂異常的防治工作更加落后，對于CVD的防控不容樂觀［30］。

本研究仍存在以下幾點(diǎn)缺陷：首先，雖然盡可能地校正了所有的混雜因素，但環(huán)境變化等因素由于研究設(shè)計(jì)的限制未能收集。其次，生活方式（吸煙、飲酒）及服用降脂藥物的數(shù)據(jù)資料是根據(jù)研究對象自我報(bào)告收集，存在回憶偏倚的可能。最后，未測量研究對象的IR水平〔如胰島素抵抗指數(shù)（HOMA指數(shù)）〕，因此無法比較TyG和HOMA指數(shù)對于CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的區(qū)別。未來研究需要進(jìn)一步比較TyG和HOMA指數(shù)對CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測作用。

本研究在通過對開灤研究的觀察對象進(jìn)行長達(dá)6.73年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)TyG縱向軌跡是新發(fā)CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與HOMA等指標(biāo)相比，TyG在臨床實(shí)踐中易于測量、計(jì)算簡便，更為適用于實(shí)際工作，因此，關(guān)注TyG的長期變化可能有助于CVD的預(yù)防。

作者貢獻(xiàn)：曹志偉、劉倩、吳云濤負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文，進(jìn)行英文修訂；曹志偉、劉倩、李靜、張靜、紀(jì)美玲、劉立偉、宋明珠、孫俊艷負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；曹志偉、劉倩、李靜、張靜負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；曹志偉、劉倩、宋明珠、孫俊艷負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；曹志偉、劉倩、李靜、張靜、紀(jì)美玲、劉立偉、吳云濤負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋；曹志偉、劉倩、李靜、張靜、紀(jì)美玲、劉立偉、宋明珠、孫俊艷、吳云濤負(fù)責(zé)論文的修訂；曹志偉、李靜、張靜、紀(jì)美玲、劉立偉、吳云濤負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；曹志偉、吳云濤對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。