單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇與高尿酸血癥患病率的關(guān)聯(lián)及性別差異研究

王燕萍，鄔美花，楊勝，陳忠

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一種代謝性疾病，主要由嘌呤代謝紊亂引起。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高和人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來HUA患病率呈上升趨勢［1］。我國目前尚無全國范圍的HUA流調(diào)數(shù)據(jù)，LIU等［2］進(jìn)行的薈萃分析顯示2000—2014年HUA總患病率為13.3%。HUA除了引起痛風(fēng)，還會對多個(gè)靶器官造成損害，是慢性腎臟病、心血管疾病、高血壓和代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。促炎性反應(yīng)是HUA造成靶器官損害的作用機(jī)制之一［4］。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸（SUA）水平與超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）等炎性因子呈正相關(guān)［5］。單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇（monocyte to high-density lipoprotein ratio，MHR）作為一種新型炎性標(biāo)志物越來越多被關(guān)注，多項(xiàng)研究證實(shí)，MHR作為一種新的炎性遞質(zhì)，可用于預(yù)測缺血性卒中、腎功能不全和心血管結(jié)局［6-8］。關(guān)于HUA和MHR之間的關(guān)聯(lián)，目前國內(nèi)外鮮有研究。本研究旨在分析中老年人群HUA和MHR之間的關(guān)聯(lián)，探討MHR作為一種新型炎性標(biāo)志物預(yù)測HUA的價(jià)值及性別差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集參加2020年上海市浦東新區(qū)老港鎮(zhèn)50歲以上中老年人體檢的人群的一般資料及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，剔除重復(fù)體檢及資料不完整〔血壓、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血指標(biāo)、B超數(shù)據(jù)等項(xiàng)目有缺項(xiàng)〕的中老年人，共納入體檢信息完整的中老年人12 305例，其中男5 498例（44.7%），女6 807例（55.3%）。

1.2 研究方法 調(diào)查內(nèi)容包括一般資料，如性別、出生日期和既往病史，由統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員通過面對面詢問收集。體檢內(nèi)容包括測量血壓、身高和體質(zhì)量，計(jì)算BMI。BMI=身高/體質(zhì)量2。采用歐姆龍HEM-7210測量收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

體檢前禁食8～10 h，次日清晨抽取血液5 ml，以5 000 r/min離心5 min，離心半徑12 cm，分離血清，由體檢中心實(shí)驗(yàn)室專人測定。采用Sysmex-XN-1000檢測單核細(xì)胞（MONO）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC），采用東軟Wittmann NT-1000分析儀和酶法測定空腹血糖（FPG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC），采用東軟Wittmann NT-1000分析儀和尿素酶法測定SUA，并于采血前1 d給予正常嘌呤飲食。由超聲科醫(yī)生進(jìn)行腹部B超檢查，B超機(jī)型號為阿卡樂。采用簡化MDRD公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）：eGFR=186×（Scr/88.4）-1.154× 年 齡-0.203×0.742（ 女 ）， 并 計(jì) 算 MHR，MHR=MONO/HDL-C。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國際標(biāo)準(zhǔn)，定義為正常嘌呤飲食下，女性SUA＞360 μmol/L，男性SUA＞420 μmol/L［4］。脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝內(nèi)結(jié)節(jié)分布不均，前區(qū)回聲增強(qiáng)，后區(qū)回聲減弱［9］。2型糖尿?。═2DM）依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的三多一少的臨床癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或FPG≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或既往有T2DM病史。在休息狀態(tài)下，未使用降壓藥的情況下，非同日測SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或DBP≥90 mm Hg診斷為高血壓［10］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析和Spearman秩相關(guān)分析進(jìn)行相關(guān)性分析。采用多因素Logistic回歸分析探究MHR與HUA患病率的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

12 305例中老年人HUA總患病率為15.8%（1 948/12 305），其中男性為17.7%（974/5 498），女性為14.3%（974/6 807）。

2.1 不同性別的HUA患者和非HUA者變量特征的比較 男性人群中，HUA患者974例（17.7%），非HUA者4 524例（82.3%），HUA患者和非HUA者年齡、FPG、TC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HUA患 者 SBP、DBP、BMI、MONO、WBC、ALT、AST、BUN、LDL-C、TG、脂肪肝發(fā)生率、T2DM發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、MHR均高于非HUA者，eGFR、HDL-C均低于非HUA者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

女性人群中，HUA患者974例（14.3%），非HUA者 5 833例（85.7%）。HUA者 年 齡、SBP、DBP、BMI、MONO、WBC、FPG、ALT、AST、BUN、LDL-C、TG、TC、脂肪肝發(fā)生率、T2DM發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、MHR均高于非HUA者，eGFR、HDL-C均低于非HUA者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同性別HUA患者和非HUA者一般資料比較Table 1 Comparison of general characteristics in physical examinees with and without HUA by sex

2.2 不同性別SUA與各因素的相關(guān)性分析 男性人群中，SBP、DBP、BMI、MONO、WBC、ALT、AST、BUN、LDL-C、TG、TC、MHR與SUA均呈正相關(guān)，F(xiàn)PG、eGFR、HDL-C與SUA呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。

女性人群中，年齡、SBP、DBP、BMI、MONO、WBC、FPG、ALT、AST、BUN、LDL-C、TG、TC、MHR與SUA均呈正相關(guān)，eGFR、HDL-C與SUA呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表2。

表2 不同性別SUA與各因素的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of serum uric acid and other factors in physical examinees by sex

2.3 多因素Logistic回歸分析 以HUA為因變量，以MONO、MHR、MHR四分位數(shù)為自變量，以年齡、BMI、eGFR、LDL-C、TG、脂肪肝、T2DM、高血壓作為控制變量（賦值見表3）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，MONO、MHR是男性和女性發(fā)生HUA的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表4、5。

表3 MONO和MHR對HUA發(fā)病影響的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 3 Assignment for monocytes，MHR and other factors possibly associated with HUA in physical examinees analyzed using multivariate Logistic regression analysis

表4 MONO對HUA發(fā)病影響的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of association of monocytes and HUA in male and female physical examinees

表5 MHR對HUA發(fā)病影響的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the association of MHR and HUA in male and female physical examinees

3 討論

本研究首次分析了MHR對中老年人HUA患病率的影響以及不同性別之間是否存在差異。結(jié)果顯示，在控制年齡、BMI、T2DM、高血壓、血脂異常、腎功能不全等混雜因素后，MHR與HUA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。這種相關(guān)性在中老年女性中更顯著。

HUA作為一種常見的代謝性疾病，與炎癥密切相關(guān)。既往研究證實(shí)，HUA可能通過致敏炎性遞質(zhì)的表達(dá)而引起一系列炎性反應(yīng)［11］。動物實(shí)驗(yàn)表明側(cè)腦室注射尿酸可引起下丘腦炎癥和反應(yīng)性膠質(zhì)增生，高尿酸飲食可觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)［12］。日本的一項(xiàng)研究顯示，動脈僵硬度和炎癥的增加可能與HUA相關(guān)的高血壓有關(guān)［13］。

MONO和HDL-C是炎癥的重要標(biāo)志物［14-16］，慢性炎癥是一個(gè)全身過程，伴隨著炎性遞質(zhì)的升高。MONO作為天然免疫系統(tǒng)的代表，在動脈粥樣硬化從穩(wěn)定狀態(tài)到不穩(wěn)定狀態(tài)的發(fā)生、傳播和進(jìn)展中起著重要作用［17-18］，既往研究證實(shí)了HDL-C對內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎作用。MURPHY等［19］研究結(jié)果顯示，HDL-C通過抑制CD11b的活化和作用于多種受體對人類MONO產(chǎn)生抗炎作用。HDL-C通過阻斷單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化，阻止氧化型低密度脂蛋白的產(chǎn)生，在動脈粥樣硬化中起到保護(hù)作用［19-20］，因此MONO具有促炎作用，HDL-C具有抗炎作用。

MHR是MONO與HDL-C的比值，被認(rèn)為是一種新的炎癥和氧化應(yīng)激指數(shù)，用于預(yù)測多種疾病。但是MHR與HUA的關(guān)聯(lián)研究較少，鑒于此，本研究發(fā)現(xiàn)MHR作為一種新的炎性標(biāo)志物與SUA水平相關(guān)?？刂颇挲g、高血壓、T2DM、肥胖、腎功能不全等混雜因素后，MHR與HUA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，但在MHR的最高四分位數(shù)女性HUA患病風(fēng)險(xiǎn)比最低四分位數(shù)高68.3%，而男性僅高30.6%。

本研究發(fā)現(xiàn)女性MHR與HUA的關(guān)系更為密切，可能與以下原因有關(guān)。首先，老年女性脂肪肝的比例明顯高于男性。既往研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥與脂肪肝和炎性遞質(zhì)密切相關(guān)，在女性中更為明顯［21-22］，除此之外，老年女性SUA的增加可能與絕經(jīng)后女性產(chǎn)生的雌激素保護(hù)激素減少有關(guān)［23］。因此在中老年人群中，MHR與HUA的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

本研究存在一定的局限性。首先，橫斷面設(shè)計(jì)只能解釋MHR與HUA之間的相關(guān)性，MHR與HUA之間的因果關(guān)系還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。盡管本研究對年齡、BMI、性別、血脂、高血壓、T2DM病史和腎功能進(jìn)行了控制，但分析中未包括的其他變量可能會影響HUA，如降低尿酸的藥物和生活方式。因此，需要進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對照研究來證實(shí)MHR和HUA之間的聯(lián)系。

作者貢獻(xiàn)：王燕萍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；王燕萍、鄔美花、陳忠進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王燕萍、鄔美花、楊勝進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；王燕萍、陳忠進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。