不明位置妊娠的研究進展

時娟娟，崔秀娟，張丹，藺莉

不明位置妊娠（pregnancy of unknown location，PUL）是人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）陽性而經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasonography，TVUS）檢查沒有明確的宮內(nèi)或異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）證據(jù)［1-2］。雖然98%的妊娠通常植入子宮腔，但子宮腔以外部位可能發(fā)生異?；虍愇恢踩?。EP有器官破裂和大出血的危險，因此早期診斷對其安全處理至關(guān)重要。早期診斷難以完成時，密切的隨訪和系統(tǒng)的診斷方法利于妊娠定位，并將EP發(fā)病率降到最低。

PUL的處理方法多樣，但通常缺乏明確的證據(jù)基礎(chǔ)。臨床工作中需要對EP風(fēng)險高及風(fēng)險低的婦女分別進行更深入及更合理的隨訪。本文從PUL的分類、隨訪及治療方面進行綜述，旨在為臨床醫(yī)生提供最新證據(jù)的概述，以利于對PUL患者的管理。

1 PUL的分類

對于PUL的管理，臨床常見問題是最初定義的不同。目前已發(fā)表多種共識文件解決這一問題［3-5］，被廣泛接受的是發(fā)表在Fertility and Sterility上的分類共識［4］。

PUL有4種可能的妊娠結(jié)果：（1）宮內(nèi)妊娠（intrauterine pregnancy，IUP）：在這種情況下，超聲檢查在早期進行，并沒有發(fā)現(xiàn)IUP。34%～40%的PUL患者隨訪超聲檢查可以定位到IUP［6］。IUP被分為可行的IUP和不可行的IUP。可行的IUP又可分為妊娠期胎兒存活的IUP和胎兒存活不確定的IUP。妊娠期胎兒存活的IUP：超聲表現(xiàn)與胎齡相符。胎兒存活不確定的IUP：超聲證據(jù)明確，然而，超聲檢查不足以判斷妊娠是否可行。不可行的IUP：超聲表現(xiàn)為無胚妊娠、流產(chǎn)或妊娠產(chǎn)物殘留。（2）失敗的PUL（failed PUL，PULF）：妊娠的自然結(jié)局為HCG陰性，但妊娠的確切位置（即IUP或EP）無法確定。初次檢查后未發(fā)現(xiàn)IUP，44%～69%的PUL常見的結(jié)果是妊娠的自然消退，HCG在沒有任何干預(yù)的情況下降至0［7］。生化妊娠（biochemical pregnancy）即發(fā)生在妊娠5周內(nèi)的早期流產(chǎn)，是指精子和卵子結(jié)合后未能成功輸送到子宮腔內(nèi)著床且隨著月經(jīng)一起流產(chǎn)的現(xiàn)象。臨床上表現(xiàn)為血清HCG＞3 mU/ml或者尿妊娠試驗陽性，但超聲檢查宮腔內(nèi)外均未見到孕囊，然后妊娠狀態(tài)自然終止。隨著輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，生化妊娠的高發(fā)生率日益受到關(guān)注。目前生化妊娠的歸類不明確，生化妊娠又稱為PUL、隱匿性流產(chǎn)、妊娠丟失［8-10］。生化妊娠的處理關(guān)鍵是確定妊娠部位，目前尚無特定的處理方法。生化妊娠最重要的處理階段是確保HCG水平下降到無法檢出以確定排除EP，同時應(yīng)盡量使患者的心理負擔(dān)最小化。（3）EP：PUL不應(yīng)被認為是EP或EP的同義詞，除非有其他證明。7%～20%的PUL會在超聲檢查或診斷性手術(shù)后被確診為EP［7］。（4）持續(xù)性PUL（persistent PUL，PULP）：血清HCG輕微升高或處于穩(wěn)定期，超聲未確定孕囊位置，即PULP。這些病例通常是較小的EP，超聲無法檢測到，或者妊娠產(chǎn)物殘留在滋養(yǎng)細胞活躍的子宮腔內(nèi)［11］。PULP結(jié)果有以下情況：不可見EP：子宮排空后HCG增加。治療的PULP：在未通過超聲、腹腔鏡或子宮排空確認妊娠位置的情況下使用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。緩解的PULP：這種類型出現(xiàn)在預(yù)期的處理或子宮排空后，組織病理學(xué)無絨毛組織的證據(jù)，HCG轉(zhuǎn)為陰性。組織學(xué)IUP：組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜絨毛組織。

臨床為合理化PUL的管理，通常將PUL分為低風(fēng)險（IUP和PULF）和高風(fēng)險（EP和PULP）［12］。這種風(fēng)險分層的目的是使低風(fēng)險PUL的患者避免不必要的隨訪和干預(yù)，同時將隨訪重點集中在高風(fēng)險PUL患者。

2 隨訪

PUL不是一種診斷，因此應(yīng)對患者進行隨訪，直至確診。雖然在PUL的定義和分類方面存在共識，但PUL后續(xù)評估方案缺乏。在PUL隨訪中，生物標(biāo)志物常用于臨床，幫助確定妊娠的位置和胚胎生存能力。臨床應(yīng)用和驗證的有效的生物標(biāo)志物是孕酮和血清HCG。除此之外，數(shù)字預(yù)測模型及超聲檢查也應(yīng)用于PUL的隨訪。

2.1 孕酮 孕酮是成功妊娠和無效妊娠的有效鑒別指標(biāo)，但在區(qū)分EP和自然流產(chǎn)方面的預(yù)測準(zhǔn)確性較差。孕酮＜5 μg/L被診斷為無效妊娠，＞20 μg/L與正常IUP相關(guān)，然而多數(shù)EP的孕酮為5～20 μg/L。孕酮用于評估妊娠生存能力，但不能預(yù)測PUL的位置。一項前瞻性研究評估252例孕酮＜10 nmol/L的患者發(fā)現(xiàn)，PULF陽性預(yù)測值為98.2%〔95%CI（96.8%，99.7%）〕［13］。孕酮有助于識別PULF，因其被歸類于低風(fēng)險的PUL，故可減少檢查和隨訪天數(shù)。選擇孕酮為10 nmol/L作為閾值需要權(quán)衡，因其與更多的EP被錯誤歸類為低風(fēng)險有關(guān)。另一方面，黃體酮使用的增加導(dǎo)致閾值降低，絕大部分的可見IUP被歸類為高風(fēng)險［14］。

2.2 HCG及HCG比值 HCG是PUL隨訪中應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物。單一血清HCG不能用于預(yù)測PUL的結(jié)果。通常根據(jù)血清HCG超聲閾值，診斷正常IUP。血清HCG超聲閾值即當(dāng)血清HCG水平超過一特定界值時超聲檢查可顯示正常IUP。既往HCG閾值設(shè)定為1 500～2 000 mU/ml。如果HCG分別為1 500 mU/ml和2 000 mU/ml，則顯示妊娠囊的概率分別為80.4%和91.2%［15］。在PUL中，HCG為2 000～3 000 mU/ml時，IUP發(fā)生率約為2%；HCG＞3 000 mU/ml時，IUP發(fā)生率約為0.5%［16］。近年來，HCG超聲閾值予以提高，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）將HCG為3 500 mU/ml作為閾值，以避免潛在的誤診以及可能的正常IUP終止［17］。高于HCG超聲閾值不可見妊娠囊的原因有多胎妊娠、檢查者的經(jīng)驗、超聲分辨率、肥胖、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉以及實驗室使用的HCG標(biāo)準(zhǔn)［18］。

超聲檢查沒有明確的IUP或EP證據(jù)時，需重復(fù)檢測HCG，通常在間隔48 h再次測量。HCG在48 h與0 h血清滴度的差異稱為HCG比值，是PUL患者隨訪的常用觀察指標(biāo)。正常IUP，48 h內(nèi)血清HCG水平至少會增加53%～66%；48 h HCG增加＞66%（HCG比值＞1.66）高度提示可行的IUP；48 h內(nèi)增加＜53%可能是早孕失敗或EP；48 h內(nèi)增加＞53%，HCG水平＞3 500 mU/ml，并且仍然沒有IUP的證據(jù)，則極有可能發(fā)生EP；如果HCG增加≤66%（HCG比值≤1.66）或減少≤13%（HCG比值≥0.87），那么EP和PULP的發(fā)生率增加；HCG滴度下降提示妊娠未進展，HCG下降＞13%（HCG比值＜0.87）提示PULF，靈敏度為92.7%〔95%CI（85.6%，96.5%）〕，特異度 為96.7%〔95%CI（90.0%，99.1%）〕［19］。

為探索更加方便和經(jīng)濟的檢測方法，有學(xué)者將肌酐校正后的尿HCG比值〔尿HCG濃度（pmol/L）/尿肌酐濃度（mmol/L）〕用于PUL的研究，結(jié)果表明，肌酐校正后的尿HCG比值對于區(qū)分IUP和PULF較好〔受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.83～0.84〕，在區(qū)分低風(fēng)險和高風(fēng)險PUL方面具有適度的臨床效用（AUC為0.69）［20］。然而，目前的結(jié)果并不推薦在PUL的臨床管理中使用肌酐校正后的尿HCG比值。

雖然臨床常應(yīng)用HCG和孕酮，但許多生物標(biāo)志物已被研究作為PUL的預(yù)測因子，例如：肌酸激酶、血管內(nèi)皮生長因子、激活素B、白血病抑制因子、妊娠相關(guān)血漿蛋白、甲胎蛋白、激活素A、無細胞胎兒DNA、雌二醇、松弛素、抑制素A、癌胚抗原25、白介素6、白介素8和腫瘤壞死因子。但研究結(jié)果表明，單一的生物標(biāo)志物不能夠確定PUL的風(fēng)險程度［21-23］。

2.3 數(shù)字預(yù)測模型 近年來，多項式邏輯回歸數(shù)字模型已應(yīng)用于預(yù)測PUL的風(fēng)險程度，以利于PUL的診斷及治療。常見的模型為M4風(fēng)險預(yù)測模型和M6風(fēng)險預(yù)測模型。M4風(fēng)險預(yù)測模型是基于初始HCG和HCG比值的邏輯回歸模型。在M4風(fēng)險預(yù)測模型中插入HCG值可以計算PUL轉(zhuǎn)為EP、IUP或PULF的風(fēng)險，是預(yù)測EP結(jié)局的較佳方法［24］，且能很好地鑒別PULF和IUP。如果該模型估計EP的風(fēng)險率為5%，則估計風(fēng)險率＞5% EP為高風(fēng)險。低風(fēng)險患者在2周內(nèi)進行尿HCG檢測（其中PULF的風(fēng)險大于IUP的風(fēng)險）或1周內(nèi)TVUS檢查（IUP的風(fēng)險大于PULF的風(fēng)險）。對于高風(fēng)險患者，每48 h測量1次血清HCG和TVUS檢查。

M6風(fēng)險預(yù)測模型是在M4風(fēng)險預(yù)測模型基礎(chǔ)上進行改進，對于EP預(yù)測及PUL的分類優(yōu)于M4風(fēng)險預(yù)測模型［25］。M6的預(yù)測因子是初始HCG、HCG比值和初始孕酮。此外，該模型還提出了兩步分診策略（2ST），以利于PUL的管理。如果初始孕酮≤2 nmol/L，第1步將PUL歸類為EP的低風(fēng)險，2周后進行尿HCG檢測以確認陰性結(jié)果。反之，建議在48 h復(fù)查HCG。第2步與M4風(fēng)險預(yù)測模型相似，對于EP的預(yù)測風(fēng)險≥5%時，則使用HCG比值對無風(fēng)險評估的患者進行分類。如果HCG比值為0.87～1.66，則患者被劃分為EP的高危人群；如果HCG比值＜0.87，則PUL被歸類為PULF；如果HCG比值＞1.66，則PUL被歸類為IUP。M6風(fēng)險預(yù)測模型的兩步方案有效地將多數(shù)PUL女性劃分為低EP風(fēng)險人群，在2次就診后盡量減少對這些患者的隨訪［26］。由此可知，使用數(shù)學(xué)預(yù)測模型預(yù)測PUL結(jié)果并盡量減少后續(xù)評估和實驗室檢查的次數(shù)為臨床隨訪提供了便捷；然而，仍需在多中心和不同人群中進行大樣本隨機試驗驗證這些數(shù)學(xué)預(yù)測模型。

2.4 超聲檢查 超聲檢查常用于評價和管理PUL，是確定早期妊娠位置的最佳檢查方法。TVUS檢查優(yōu)于經(jīng)腹超聲檢查。在倫敦進行的一項研究表明，TVUS檢查可以確定91.3%的妊娠位置，其中89.6%診斷為IUP，1.7%診斷為EP，8.7%診斷為PUL。單獨TVUS檢查診斷EP的靈敏度為73.9%，特異度為98.3%［18］。對于PUL，不推薦單獨進行TVUS檢查。附件有時可能位于較高的位置，需要結(jié)合經(jīng)腹部超聲檢查才能顯示和識別［18］。

IUP最初超聲聲像是一個位于宮腔蛻膜偏心位置的小囊，然后演變成囊被2個同心圓的回聲環(huán)包圍，稱為雙蛻膜征。妊娠5周雙蛻膜征消失，超聲檢查可見卵黃囊。一般在妊娠6周通過TVUS探查到胎芽。超聲檢測到胎心搏動，可以確診IUP?；加凶訉m肌瘤或體質(zhì)指數(shù)（BMI）較高患者，確定IUP可能被推遲，巨大子宮肌瘤時可考慮MRI檢查，但需要權(quán)衡使用釓造影劑的潛在風(fēng)險［27］。

早孕流產(chǎn)是指妊娠期＜12周的無效妊娠，可細分為無胚妊娠和有胎妊娠。早期妊娠損失發(fā)生在25%的妊娠試驗陽性和至少10%的臨床認可妊娠后［19］。早期妊娠損失包括以下情況［28］：平均孕囊直徑＞25 mm，無胚胎；頂臀長＞7 mm，無胎心搏動；超聲證實妊娠囊14 d以上但沒有卵黃囊；妊娠囊出現(xiàn)11 d以上、有卵黃囊而無胎心；之前出現(xiàn)妊娠囊或卵黃囊確認IUP患者陰道出血后子宮腔無卵黃囊或妊娠囊。

超聲診斷EP的明確證據(jù)依賴于特征性的宮外影像，以及沒有明確的IUP證據(jù)。超過60%的EP表現(xiàn)為與卵巢分離的不均勻腫塊；約20%呈高回聲環(huán)；13%宮外有明顯的妊娠囊，有或無胎芽［29］。因很難與黃體的典型表現(xiàn)區(qū)分，明確診斷有時是困難的。超聲發(fā)現(xiàn)低回聲積液而沒有雙蛻膜征或沒有明確的卵黃囊，不能排除EP。TVUS診斷EP的靈敏度為73%～93%，與孕齡和超聲醫(yī)師的經(jīng)驗有關(guān)［30］。

3 治療

雖然PUL最終的診斷是早期可行的IUP、流產(chǎn)或者EP，但對于何時或是否需要干預(yù)以明確診斷，臨床尚無共識［31］。FLYNN等［32］建議通過是否有妊娠愿望的關(guān)鍵因素來指導(dǎo)患者的管理。對于期望妊娠患者進行謹慎的保守治療，意外妊娠患者采取適當(dāng)?shù)闹鲃庸芾?。一項多中心隨機對照試驗為PUL患者采取預(yù)期管理和主動管理（包括吸宮術(shù)及MTX）的優(yōu)劣的循證治療提供指導(dǎo)［33］。

3.1 期待治療 對于有妊娠愿望或不確定妊娠的患者，只要血流動力學(xué)穩(wěn)定，應(yīng)該對PUL進行預(yù)期管理，其目的是在密切監(jiān)測下保證患者的安全，同時減少中斷妊娠的可能性。但應(yīng)告知期待治療中患有EP及其相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險［12］。目前仍然基于血清HCG超聲閾值、HCG在48 h內(nèi)變化以及可能出現(xiàn)的癥狀和體征進行處理。病情穩(wěn)定且有低至中度EP風(fēng)險的患者應(yīng)在48 h內(nèi)再次檢測HCG。如果HCG適當(dāng)升高，則可以繼續(xù)檢測，直至HCG為2 500～3 500 mU/ml，此時應(yīng)進行TVUS檢查，以確定IUP。若HCG下降＞50%，妊娠很可能自行結(jié)束，每隔7 d檢測HCG。4 d內(nèi)HCG下降85%或7 d內(nèi)下降95%可以排除EP，此類患者不需再監(jiān)測。如果HCG下降＜50%，應(yīng)積極處理，因為可能為EP。正常妊娠HCG在48 h至少要增加33%［34］。如果HCG在48 h內(nèi)上升＜33%，應(yīng)告知患者EP的可能性極大。也有少見但可能的異常情況，即盡管HCG趨勢異常，結(jié)果是正常妊娠［35］。當(dāng)患者愿意繼續(xù)妊娠，即使HCG趨勢異常，也可以謹慎選擇保守治療，詳細告知風(fēng)險，并嚴格監(jiān)測。

3.2 MTX治療 MTX已被用于治療臨床穩(wěn)定的PULP以及可疑EP。使用MTX對PULP進行經(jīng)驗治療可以最小化手術(shù)干預(yù)，是某些情況下EP的一線治療選擇。OZYUNCU等［36］研究發(fā)現(xiàn)，MTX在PUL和輸卵管妊娠治療的成功率分別為95%和61.1%。VAN MELLO等［37］隨機選取73 例HCG≤2 000 mU/ml的EP及PUL患者進行MTX或期待治療，結(jié)果表明MTX可以安全有效地治療PUL，但MTX治療并不優(yōu)于期待治療。為防止化療藥物的過度使用，對于沒有顯像的EP，期待治療可能是最佳策略，以減少成本和藥物不良反應(yīng)。FRIDMAN等［38］報道多數(shù)疑似EP的患者缺乏明確的EP超聲特征，此種情況應(yīng)推遲使用MTX，以防止對IUP患者使用MTX。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)超聲顯示PUL和HCG超聲閾值超過參考范圍時，88.3%的醫(yī)生建議選擇干預(yù)治療前復(fù)查HCG。當(dāng)超聲和HCG檢測顯示不可行妊娠時，36.5%會提供刮宮，31.3%會提供MTX治療［39］。INSOGNA等［40］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PUL患者HCG高于超聲閾值時，89.2%的患者不會被干預(yù)治療。當(dāng)檢測到不可行妊娠時，MTX和子宮排空術(shù)治療結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)差異。上述研究結(jié)果表明，對于PUL的治療并沒有達成共識，期待治療、藥物或手術(shù)治療無優(yōu)劣區(qū)分。由于化療藥物的致畸可能，對于有生育要求患者謹慎使用MTX，并建議患者在接受MTX治療至少3個月后再次妊娠。

3.3 手術(shù)治療 手術(shù)治療即組織病理學(xué)檢查，以確認子宮腔內(nèi)是否存在滋養(yǎng)細胞或絨毛組織。常用診斷性刮宮術(shù)/吸宮術(shù)或患者自行排出的組織送檢確認是否IUP，對于自然流產(chǎn)患者可能是最終治療方法。通過此方法證明，有多達50%的PULP女性發(fā)生EP，50%的女性發(fā)生流產(chǎn)［39］。

刮宮術(shù)或吸宮術(shù)可用于區(qū)分EP和不能存活的IUP，而此兩類患者是未來妊娠需要重點咨詢的對象。因為EP的病史會增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險，不能存活的IUP可能與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，子宮排出物中存在絨毛可用于診斷不能存活的IUP。部分患者組織病理未發(fā)現(xiàn)絨毛，應(yīng)在子宮排空前和排空24 h后進行HCG檢測。如果HCG在子宮排空后下降至少15%，則診斷為不能存活的IUP；如果HCG水平穩(wěn)定或升高，那么最有可能的診斷是EP，患者將接受MTX治療，因為發(fā)生不完全子宮排空可能性小。但子宮內(nèi)膜樣本中缺乏滋養(yǎng)細胞或絨毛并不能確定EP，因有15%～40%的早期或失敗的宮內(nèi)妊娠被漏診可能［40］。組織學(xué)證實通常需要終止妊娠，因此，無生育要求患者可以進行終止妊娠的診治方法；有生育要求患者尤其不孕癥患者，應(yīng)慎重選擇此方法，需綜合多項檢查結(jié)果，進行評估和咨詢。

PUL的管理策略選擇基于醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)生對該病的認知［41］。目前3種治療方案的利弊比較難以平衡，需要強調(diào)的是，進行手術(shù)或藥物治療前應(yīng)首先確定PUL是否可以存活。

4 小結(jié)

總之，PUL是一個具有挑戰(zhàn)性的臨床問題，應(yīng)該進行一系列的評估，直到IUP、EP或妊娠失敗被診斷出來。錯誤的診斷可能會導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥，必須仔細評估患者的風(fēng)險、檢查結(jié)果以及干預(yù)與期待治療的危害，最終需依據(jù)患者的情況和是否有繼續(xù)妊娠的意愿進行個性化的治療。

作者貢獻：時娟娟負責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文的撰寫與修訂；崔秀娟負責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文的修訂；張丹負責(zé)文獻資料的收集；藺莉負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

以“Pregnancy of unknown location”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed，以“不明位置妊娠”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時間為2015年1月至2021年2月，個別研究放寬至2010年1月至2021年2月，納入與本研究主題有關(guān)的臨床試驗、Meta分析/系統(tǒng)評價、隨機對照試驗、評論、圖書和文件，排除個案報道。