糖化血紅蛋白變異指數(shù)對(duì)2型糖尿病患者發(fā)生高尿酸血癥的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

李航，柳怡瑩，劉遙，林潔，萬(wàn)沁

隨著人口老齡化的加劇和人們生活方式的改變，高尿酸血癥（HUA）已成為老年人群常見(jiàn)的慢性病之一。尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，主要由腎臟排出；血尿酸（SUA）水平的升高是2型糖尿病（T2DM）、肥胖癥、高血壓以及代謝綜合征等疾病的重要危險(xiǎn)因素［1］。T2DM可引起患者腎臟、視網(wǎng)膜等多個(gè)器官或系統(tǒng)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］。糖化血紅蛋白變異指數(shù)（HGI）是基于血漿葡萄糖水平衡量實(shí)際糖化血紅蛋白（HbA1c）與預(yù)測(cè)HbA1c的差異［3］。HGI作為衡量血紅蛋白糖化程度的指標(biāo)，已證明其與糖尿病微血管、大血管等多種慢性并發(fā)癥密切相關(guān)［4-6］。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于HGI與T2DM患者HUA關(guān)系的報(bào)道甚少。因此，本研究探討了HGI對(duì)中國(guó)西南地區(qū)T2DM患者發(fā)生HUA風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為T2DM患者HUA的早期預(yù)防、監(jiān)測(cè)及治療提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月至2021年1月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診并建立檔案的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者為研究對(duì)象，其中具備完整的基本信息及體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、頸動(dòng)脈超聲檢查信息的共1 194例，男592例，女602例；年齡19～79歲，平均年齡（57.7±11.0）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1998年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）服用糖皮質(zhì)激素和乙酰水楊酸鹽等干擾HbA1c檢測(cè)的藥物；（2）1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿病；（3）存在糖尿病急性并發(fā)癥、感染性疾病；（4）嚴(yán)重肝功能不全及心血管疾?。唬?）存在精神疾?。唬?）臨床資料不全。本研究通過(guò)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2018017），患者均對(duì)本研究知情同意。

1.2 資料收集 （1）基本信息：性別、年齡、T2DM病程、吸煙史（吸煙定義為＞1支/d，持續(xù)時(shí)間＞1年）、飲酒史（飲酒定義為近3個(gè)月內(nèi)飲酒量≥50 g/月）、高血壓病史。（2）體格檢查指標(biāo)：身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP），并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI（kg/m2）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。采用歐姆龍內(nèi)臟脂肪檢測(cè)裝置HDS-2000測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪面積（VFA）及皮下脂肪面積（SFA）。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、SUA、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。所有研究對(duì)象入院后接受清淡飲食，夜間至少禁食8 h，于次日清晨采集空腹靜脈血5 ml，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG，高效液相色譜法測(cè)定HbA1c，全自動(dòng)生化分析儀（日立，7600）檢測(cè)SUA、血脂水平。

1.3 HGI計(jì)算 既往研究的Pearson相關(guān)分析顯示HbA1c和FPG呈正相關(guān)（r=0.502，P＜0.001），參照既往研究方法得出的簡(jiǎn)單線性回歸方程：預(yù)測(cè)HbA1c（%）=5.286+0.437×FPG（mmol/L），R2=0.281［3］。HGI= 實(shí)際HbA1c-預(yù)測(cè)HbA1c。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 參照《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》［8］中HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹SAU水平：女性＞360 μmol/L，男性 ＞420 μmol/L。根據(jù) HGI三分位數(shù)法將研究對(duì)象分為低HGI組（HGI＜-0.94%）、中HGI組（-0.94%≤HGI＜0.27%）和高HGI組（HGI≥0.27%）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以T2DM患者是否發(fā)生HUA為因變量，用單因素Logistic回歸分析對(duì)T2DM患者發(fā)生HUA的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，P＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸模型，分析T2DM患者發(fā)生HUA的危險(xiǎn)因素。繪制預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生HUA風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床資料比較 三組患者性別、T2DM病程、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI、DBP、SBP、VFA、SFA、SUA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者年齡、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組T2DM患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients with T2DM in hemoglobin glycation index tertile groups

2.2 低HGI組、中HGI組和高HGI組HUA發(fā)生率比較 低HGI組、中HGI組和高HGI組T2DM患者HUA的發(fā)生率分別為17.09%（68/398）、27.14%（108/398）和31.66%（126/398）。三組患者HUA發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.438，P＜0.01）。其中，中HGI組和高HGI組患者HUA發(fā)生率均高于低HGI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。高HGI組和中HGI組患者HUA發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.161）。

2.3 T2DM患者發(fā)生HUA影響因素的單因素Logistic回歸分析 以T2DM患者是否發(fā)生HUA為因變量（賦值：0=否，1=是），以性別（賦值：0=男，1=女）、年齡、T2DM病程、吸煙史（賦值：0=否，1=是）、飲酒史（賦值：0=否，1=是）、高血壓病史（賦值：0=否，1=是）、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI、DBP、SBP、VFA、SFA、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 和 HGI為自變量（其余自變量為連續(xù)變量）進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、高血壓病史、身高、體質(zhì)量、腰 圍、 臀 圍、BMI、DBP、SBP、VFA、SFA、FPG、HbA1c、TG、HDL-C和HGI是T2DM患者發(fā)生HUA的影響因素（P＜0.05，表2）。

表2 T2DM患者發(fā)生HUA影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of hyperuricemia in patients with T2DM

2.4 T2DM患者發(fā)生HUA影響因素的多因素Logistic回歸分析 以T2DM患者是否發(fā)生HUA為因變量，以單因素Logistic回歸分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量納入多因素Logistic回歸分析（因HGI由FPG和HbA1c計(jì)算得出，故FPG和HbA1c不納入），結(jié)果顯示，年齡、SFA、TG、HDL-C和HGI是T2DM患者發(fā)生HUA的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，表3）。

表3 T2DM患者發(fā)生HUA影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of hyperuricemia in patients with T2DM

2.5 HGI三分位數(shù)與T2DM患者發(fā)生HUA的關(guān)系 以T2DM患者是否發(fā)生HUA為因變量，以不同HGI分組為自變量（以低HGI組為對(duì)照），校正年齡、SFA、TG和HDL-C影響因素后，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，中HGI組患者發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)是低HGI組的1.855倍，高HGI組患者發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)是低HGI組的2.192倍（P＜0.05，表4）。多指標(biāo)聯(lián)合診斷的擬合方程為 Logit（P）=-4.549+0.618×中HGI組+0.785×高HGI組 +0.039× 年 齡 +0.008×SFA+0.088×TG-0.750×HDL-C。

表4 HGI三分位數(shù)對(duì)T2DM患者發(fā)生HUA影響的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of the risk of hyperuricemia in hemoglobin glycation index tertile groups of patients with T2DM

HGI聯(lián)合臨床指標(biāo)診斷T2DM患者發(fā)生HUA的AUC為0.71〔95%CI（0.68，0.75）〕，最佳截?cái)嘀禐?.208，靈敏度為78.7%，特異度為53.5%，約登指數(shù)為0.322，見(jiàn)圖1。

圖1 HGI聯(lián)合臨床指標(biāo)診斷T2DM患者發(fā)生HUA的ROC曲線Figure 1 ROC curve of hemoglobin glycation index combined with clinical indicators in the diagnosis of hyperuricemia in T2DM

3 討論

HUA作為一種嘌呤代謝障礙性疾病，被認(rèn)為與T2DM等多種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［9］。血漿HbA1c水平被公認(rèn)為評(píng)價(jià)糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)，但研究發(fā)現(xiàn)HbA1c水平不僅受FPG的影響，還受遺傳、血紅蛋白糖化率及個(gè)體生物差異的影響［10-11］。為排除這些因素的影響，研究者提出了以HGI作為衡量HbA1c變異的指標(biāo)，HGI能客觀地反映機(jī)體內(nèi)葡萄糖代謝情況［3］。

T2DM患者合并HUA的代謝綜合征發(fā)病率高，但目前仍缺乏簡(jiǎn)單易行的預(yù)測(cè)指標(biāo)，本研究提出HGI作為預(yù)測(cè)T2DM發(fā)生HUA風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估指標(biāo)。本研究低、中、高HGI組T2DM患者HUA的發(fā)生率分別為17.09%、27.14%和31.66%，其中，中HGI組和高HGI組HUA發(fā)生率均高于低HGI組。而且以HGI三分位數(shù)分組，以低HGI組為對(duì)照，校正年齡、SFA等影響因素后，中HGI組和高HGI組T2DM患者發(fā)生HUA風(fēng)險(xiǎn)均增加（OR值分別為1.855和2.192）。SHEIKHBAHAEI等［12］研究發(fā)現(xiàn)HUA在糖尿病患者中的發(fā)生率為32.9%，兩者可能互為因果。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，考慮可能是胰島素抵抗和血脂異常介導(dǎo)HGI與T2DM患者發(fā)生HUA的聯(lián)系，這可能是兩者存在的共同病理改變［13］。齊華美［14］研究指出T2DM患者SUA水平與胰島素抵抗水平之間呈正相關(guān)，且T2DM患者合并HUA的胰島素抵抗比未合并SUA患者顯著增高［15］。

糖尿病患者常伴有胰島素抵抗、高胰島素血癥，胰島素的增加可對(duì)近端腎小管重吸收尿酸鹽起到促進(jìn)作用，導(dǎo)致SUA水平升高。同時(shí)T2DM患者存在的蛋白質(zhì)等代謝紊亂會(huì)增加內(nèi)源性嘌呤，也可升高SUA水平［16］。本研究結(jié)果顯示，三組患者年齡、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C和LDL-C比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明隨著HGI水平的變化，T2DM患者會(huì)出現(xiàn)血糖和血脂代謝紊亂。既往研究表明，T2DM患者多出現(xiàn)混合血脂譜紊亂，以HDL-C降低和LDL-C、TG升高為主要表現(xiàn)［17］，其機(jī)制可能與胰島素抵抗相關(guān)［18］。MARINI等［10］研究也指出在校正年齡和性別等影響因素后，高HGI水平的個(gè)體表現(xiàn)出更多的代謝疾病影響因素，如全身和內(nèi)臟肥胖、TG、SUA、空腹胰島素、胰島素抵抗等。HGI水平作為一種糖代謝表型，胰島素抵抗和血脂異?？赡苁菍?dǎo)致T2DM患者隨著HGI水平的升高HUA發(fā)生率逐漸升高的原因，但高HGI水平與T2DM患者發(fā)生HUA的機(jī)制未來(lái)仍需進(jìn)一步探討。

近年來(lái)針對(duì)HGI的研究已經(jīng)引起大量學(xué)者的關(guān)注。在糖尿病微血管、大血管等多種慢性并發(fā)癥中，HGI已被證明具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值［4-6］。本研究結(jié)果顯示，HGI聯(lián)合臨床指標(biāo)診斷T2DM患者發(fā)生HUA的AUC為0.71〔95%CI（0.68，0.75）〕，最佳截?cái)嘀禐?.208，靈敏度為78.7%，特異度為53.5%，表明HGI可作為預(yù)測(cè)T2DM發(fā)生HUA風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)易指標(biāo)。HGI是血紅蛋白糖基化反應(yīng)程度的體現(xiàn)，由此觀察到的個(gè)體差異可能是提示個(gè)體對(duì)非酶糖基化敏感性存在差異，這可能也是導(dǎo)致個(gè)體在糖尿病合并HUA方面存在差異的主要原因?？偠灾?，高HGI水平導(dǎo)致了高胰島素抵抗和血糖血脂紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)更高，由于FPG和HbA1c在大多數(shù)T2DM患者疾病管理中可常規(guī)獲得，HGI作為一種簡(jiǎn)單易行的評(píng)估指標(biāo)，有望成為預(yù)測(cè)T2DM患者HUA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的參考指標(biāo)，應(yīng)引起臨床重視。

綜上所述，HGI升高的T2DM患者更易發(fā)生HUA，HGI可作為預(yù)測(cè)T2DM患者發(fā)生HUA的觀察指標(biāo)，有望用于臨床上T2DM患者發(fā)生HUA的個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

本研究局限性：

本研究數(shù)據(jù)僅限于瀘州地區(qū)糖尿病患者，代表性稍差，在反映因果關(guān)系上存在一定局限性。今后的研究可聚焦隊(duì)列研究，對(duì)糖化血紅蛋白變異指數(shù)與高尿酸血癥的因果關(guān)系進(jìn)行探討。

作者貢獻(xiàn)：李航進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析與解釋，撰寫(xiě)和修訂論文；柳怡瑩進(jìn)行可行性分析；劉遙、林潔進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；萬(wàn)沁負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。