碘造影劑不良反應(yīng)及防治措施研究進展*

曾 亞，徐 珽

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

碘造影劑（ICM）是一種用于人體血管或體腔的診斷用藥，廣泛用于計算機X線體層掃描增強、動靜脈造影、動靜脈數(shù)字減影血管造影、尿路造影等。臨床常用非離子型ICM的不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率為0.34%～1.52%，嚴重ADR發(fā)生率僅0.01%，死亡率不足0.001%［1?3］。本研究中綜述了ICM的發(fā)展歷史、禁忌證、ADR、引起ADR的危險因素、預(yù)防措施、處理方式、在特殊人群中的使用情況，以促進ICM的臨床合理用藥。

1 ICM發(fā)展歷史

20世紀20年代，最早的ICM碘化鈉因毒性強、效果差，臨床使用受限；20世紀50年代，第1代ICM三碘苯甲酸的鈉鹽和葡甲胺鹽出現(xiàn)，始用于臨床［4］；20世紀70年代，以酰胺基取代羧基引入次等滲非離子型ICM，或通過增加苯環(huán)引入次高滲離子型二聚體，極大地減少了ICM的ADR；20世紀80年代，引入第3代ICM等滲非離子型二聚體ICM，其輕度ADR發(fā)生率僅為第1代ICM的25%，嚴重ADR發(fā)生率為第1代ICM的10%。碘原子相對分子質(zhì)量大，吸收X射線性能較強，與苯環(huán)結(jié)合后的結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定［4］，且苯環(huán)可結(jié)合多個側(cè)鏈，為增加親水性、降低ADR風(fēng)險提供了條件。詳見圖1。

圖1 ICM發(fā)展歷史Fig.1 Development history of ICM

2 非離子型ICM禁忌證

非離子型ICM的禁忌證包括ICM過敏史、甲狀腺毒癥、甲狀腺危象、明顯甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢），其藥品說明書使用禁忌見表1。

表1 非離子型ICM藥品說明書使用禁忌Tab.1 Contraindications in the drug instructions of non-ionic ICM

3 ICM的ADR

ICM的ADR可分為造影劑腎病（CIN）和全身性ADR，按發(fā)作時間可分為早發(fā)性（<1 h）、遲發(fā)性（1 h至7 d）和晚遲發(fā)性（>7 d）［4］。多數(shù)普通及致命的ADR屬早發(fā)性ADR［5］。遲發(fā)性ADR的常見癥狀有惡心嘔吐、骨骼肌肉疼痛等，晚遲發(fā)性ADR偶見于未經(jīng)治療的毒性彌漫性甲狀腺腫或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，可致甲亢［4］。

1）CIN

定義：CIN最早于1999年由MORCOS等［6］提出，由于其中的“其他病因”指向不明，不同研究在納入數(shù)據(jù)時存在誤差，目前已較少使用。2015年，美國放射學(xué)會（ACR）發(fā)布的《ACR造影劑手冊》（簡稱《ACR手冊》）將造影劑相關(guān)急性腎功能損傷（CA?AKI）定義為給予非離子型ICM后48 h內(nèi)發(fā)生的任何急性腎功能損傷（AKI），ICM與CA?AKI間不存在因果關(guān)系［5］。造影劑急性腎功能損傷（CI?AKI）是CA?AKI的子集，與ICM的使用存在因果關(guān)系，CI?AKI的引入減少了假陽性事件引起的誤差。2018年，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會（ESUR）更新的《主SUR造影劑安全委員會指南》（簡稱《指南》）建議，若48～72 h內(nèi)血肌酐（SCr）絕對增加不低于0.3 mg/dL，或增高至不低于基線的1.5倍，則應(yīng) 診斷 為CA?AKI［7］。改 善全 球腎 臟 病預(yù) 后組 織（KDIGO）［8］發(fā)布的《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》（簡稱《KDIGO指南》）中，關(guān)于AKI的定義也常被臨床醫(yī)師用于診斷CA?AKI。

CA?AKI的病理生理機制：發(fā)病機制尚未明確，可能與ICM的直接毒性損傷，以及腎髓質(zhì)缺血缺氧、活性氧形成、一氧化氮生成減少等造成腎小管上皮和血管內(nèi)皮損傷相關(guān)［9］。使用ICM的患者均可能出現(xiàn)腎功能短暫、輕微的變化，SCr水平通常在給藥后24 h內(nèi)開始升高，4 d內(nèi)達到峰值，并在7～10 d內(nèi)恢復(fù)至基線。出現(xiàn)永久性腎功能損傷較罕見，多數(shù)患者無需治療［1?3］。

CA?AKI的流行病學(xué)：CA?AKI是醫(yī)院獲得性AKI最常見的原因之一，全球年發(fā)病人數(shù)約15萬，其中至少1%的患者需透析，并需長期住院治療。由于對AKI的診斷標準不同，報道的CA?AKI發(fā)病率也存在一定差異（7%～11%）［10］，糖尿病、慢性心力衰竭、慢性腎臟病、脫水狀態(tài)患者及老年人群的CA?AKI發(fā)病率較普通人高，具有多種危險因素患者的CA?AKI發(fā)病率可達20%～30%［10?11］。

2）過敏樣反應(yīng)/超敏反應(yīng)

《ACR手冊》［5］描述為過敏樣反應(yīng)，文獻［12］描述為超敏反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)與過敏反應(yīng)相似，但ICM病理機制復(fù)雜，部分ADR發(fā)現(xiàn)有白細胞介素E（IgE）或T細胞介導(dǎo)的過敏機制，大多并無相應(yīng)的抗原?抗體反應(yīng)，僅發(fā)現(xiàn)了大量非特異性組胺、緩激肽、白三烯等物質(zhì)釋放［5］。非離子型ICM過敏樣反應(yīng)發(fā)生率為0.03%～3.00%［13］。

早發(fā)性過敏反應(yīng)：IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)基本發(fā)生在用藥1 h內(nèi)，超過70%的患者表現(xiàn)為瘙癢、蕁麻疹及血管性水腫，多具有自限性［13］，嚴重者可出現(xiàn)呼吸困難、惡心嘔吐和低血壓，甚至出現(xiàn)過敏性休克和急性冠脈綜合征［14］。

遲發(fā)性過敏反應(yīng)：主要由T細胞介導(dǎo)，多發(fā)生在給藥后的前3 d［13］，多為輕度至中度，7 d內(nèi)可自行恢復(fù)。最常見的為斑丘疹（30%～90%），其次為伴或不伴有血管性水腫的遲發(fā)性蕁麻疹（40%～60%）［13］，其他罕見表現(xiàn)為固定性藥疹、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、藥物相關(guān)嗜酸性粒細胞增多癥、史蒂文斯?約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、碘疹、對稱性皮疹、血管炎、移植物抗宿主病等［15］。2000年至2010年遲發(fā)性過敏反應(yīng)的發(fā)生率有所增加［13］，可能與碘克沙醇臨床應(yīng)用的增多相關(guān)［1，16］。

非過敏機制介導(dǎo)的超敏反應(yīng)：絕大多數(shù)ICM超敏反應(yīng)屬非特異性生理反應(yīng)，發(fā)熱、面部潮紅、頭暈、惡心等癥狀常在使用ICM后立即出現(xiàn)，罕見癥狀超過1 h發(fā)生，通常較溫和，可自行緩解［13］。其中，惡心最常見，發(fā)生率為0.22%～2.9%［2，17?18］。

4 引起ADR的危險因素

ADR發(fā)生率與ICM的類型、滲透壓、黏度、患者個體因素等相關(guān)。高滲離子型ICM的ADR發(fā)生率最高，臨床已較少使用［4］，目前尚無等滲ICM優(yōu)于次高滲ICM的證據(jù)；不同ICM的ADR發(fā)生率分別為碘美普爾（1.74%）>碘海醇（1.21%）>碘帕醇（1.10%）>碘泊醇（0.88%）>碘 克 沙 醇（0.85%）>碘 普 羅 胺（0.82%）>碘比醇（0.77%），差異不顯著（P>0.05）［3］；ICM的黏度隨溫度升高而降低，使用前最好將ICM加熱至37℃以降低其黏度［4］；18～40歲年齡段患者的ADR發(fā)生率最高，女性ADR發(fā)生率高于男性［2］。

CA?AKI的危險因素［4，19］有慢性腎臟?。òI移植）、慢性心力衰竭、糖尿病、超過75歲、女性等；可控的危險因素有低血壓、貧血、脫水狀態(tài)、聯(lián)合使用腎毒性藥物、使用ICM的劑量和間隔時間等。Mehran評分［19］仍是目前最常用的臨床評分系統(tǒng)，詳見表2。

表2 Mehran危險因素評分Tab.2 Mehran risk factor score

嚴重慢性腎臟病是CA?AKI最大的危險因素?！禟DIGO指南》將慢性腎臟病定義為超過3個月的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常（包括腎移植狀態(tài)）［20］，并對健康有影響。不同慢性腎臟病分期患者出現(xiàn)CA?AKI或CI?AKI的風(fēng)險不同［21］（見表3）。孤立腎臟患者的處理應(yīng)與正常腎臟患者一致，根據(jù)以上危險因素確定CA?AKI風(fēng)險［22］。慢性腎臟病G4?G5期及透析并非使用非離子型ICM的相對禁忌證，在必須使用ICM時，由于腎功能不全而延誤診斷的情況不應(yīng)發(fā)生［23］。

表3 不同慢性腎臟病分期患者出現(xiàn)CA-AKI或CI-AKI的風(fēng)險Tab.3 Risk of CA-AKI or CI-AKI in patients with different chronic kidney disease stages

ICM過敏樣反應(yīng)危險因素尚未完全確定，可能與ICM過敏史、反復(fù)服用ICM、給藥速度過快、SCr>2 mg/dL、糖尿病和骨髓瘤等腎血管相關(guān)疾病、心肺疾病史（包括哮喘、心絞痛、慢性心力衰竭、嚴重主動脈瓣狹窄、原發(fā)性肺動脈高壓等）、自身免疫性疾病、病毒感染、正在使用白細胞介素2、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑、女性等相關(guān)［10，13］。對其他含碘物質(zhì)（如含碘消毒劑）過敏的患者不增加風(fēng)險［10］。

5 ADR預(yù)防措施及治療方案

5.1 預(yù)防措施

使用ICM前，應(yīng)篩查上述所有危險因素，識別高?；颊?，減少可控危險因素。80.53%的ADR發(fā)生于檢查后15 min內(nèi)［2］，推薦患者造影后留院觀察30 min。腎功能正?；颊呦齀CM約需20 h，故2次ICM使用間隔時間應(yīng)至少超過24 h［5］。我國建議間隔時間應(yīng)至少超過2周［4］。

ICM與其他治療措施的相互作用也會增加ADR。聯(lián)用二甲雙胍會增加乳酸酸中毒風(fēng)險，故腎功能正?；颊邞?yīng)在檢查前或檢查時停用二甲雙胍，腎功能不全患者應(yīng)在使用ICM 48 h前停用二甲雙胍，建議所有患者在ICM使用超過48 h后且再次檢查腎功能無惡化情況下才能恢復(fù)使用二甲雙胍。如無特殊情況，建議在ICM使用前12～48 h內(nèi)、使用后48 h內(nèi)停用非甾體抗炎藥、袢利尿藥、氨基苷類抗菌藥、兩性霉素B、鉑類、雙膦酸鹽類、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等腎毒性藥物［24］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的患者聯(lián)用ICM可能會增加腎臟負擔(dān)［25?26］，建議有CIN風(fēng)險的患者在不影響原發(fā)病的情況下，于造影前48 h內(nèi)停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物，以免引起低血壓和高鉀血癥；接受ICM 2個月內(nèi)不能進行放射性碘治療。

危險因素雖增加了ADR的發(fā)生風(fēng)險，但不建議限制ICM的使用或用藥預(yù)防其ADR發(fā)生。水化治療是預(yù)防CA?AKI的“金標準”［5］?！禘SUR指南》指出，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）或eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）且伴有糖尿病等其他危險因素的患者，推薦進行水化治療預(yù)防［7］。目前，最常用的水化治療方案為0.9%氯化鈉注射液，推薦造影前后12 h內(nèi)以1 mL/（kg·h）的速率靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液［27］；還包括碳酸氫鈉注射液和5%葡萄糖注射液［7］，口服N?乙酰半胱氨酸也在研究中［28］?！禘SUR指南》推薦在ICM使用前1 h內(nèi)以3 mL/（kg·h）的速率靜脈滴注1.25%碳酸氫鈉注射液，使用后6 h內(nèi)以1 mL/（kg·h）的速率繼續(xù)輸注［7］。注射用丹參多酚酸鹽［29］、前列腺素［30］、瑞舒伐他汀片［31］等藥物仍缺乏更多有效研究證明其可行性。

既往使用ICM發(fā)生過嚴重ADR均被認為是相對禁忌證，若須再次使用ICM，可考慮預(yù)防用藥［10］（見表4）。部分藥品說明書規(guī)定造影劑使用前2 h內(nèi)應(yīng)禁食，但不建議過度禁食（尤其是液體食物），否則可能會使患者處于脫水狀態(tài)［10］。碘美普爾和碘海醇惡心嘔吐發(fā)生率較其他ICM高［18］。

ICM皮膚過敏試驗（簡稱皮試）的臨床應(yīng)用有待商榷，可采用造影劑原液進行點刺試驗或稀釋至少10倍進行皮試，但該試驗敏感性在不同研究中差異極大，可能與間隔時間、表現(xiàn)嚴重程度等多種因素有關(guān)，ICM皮試尚未廣泛應(yīng)用于臨床［32］。

5.2 治療方案

2020年，《ACR手冊》更新了對ICM ADR的處理流程［5，33］（見表5）。糖皮質(zhì)激素一般不用于任何急性反應(yīng)治療，但具有嚴重過敏樣反應(yīng)的患者可考慮使用。

表5 2020年美國《ACR手冊》治療ICM ADR的方案Tab.5 Treatment plans of ICM ADR according to ACR Manual on Contrast Media in 2020

6 ICM在特殊人群中的使用

兒童：與成人相比，新生兒（<1個月）和嬰幼兒（1個月至2歲）對滲透壓和黏度更敏感，易出現(xiàn)電解質(zhì)失衡和血流動力學(xué)改變，在造影過程中可能出現(xiàn)移動、焦慮而降低成像質(zhì)量。一般認為，造影劑在兒童和成人間對腎臟的作用相似，成人腎功能評估推薦MDRD公式［4］，兒童腎功能評估推薦Bedside Schwartz公式或美國國立衛(wèi)生研究院的在線計算器［5］。兒童過敏樣反應(yīng)發(fā)生率可能低于成人［34］，危險因素、ADR的預(yù)防及處理與成人相似。

妊娠期及哺乳期：美國食品藥物管理局將多數(shù)ICM歸為妊娠B類藥物，仍建議妊娠或可能妊娠者使用ICM［10］。對于必須要使用ICM的哺乳期患者，應(yīng)中斷哺乳24～48 h。

7 結(jié)語

ICM的主要ADR為CIN和過敏樣反應(yīng)，目前廣泛使用的非離子型ICM的安全性高，已逐步建立篩查ICM致ADR的方案，預(yù)防和治療措施也較完善。但目前預(yù)測造影劑超敏反應(yīng)的方法有限，無法做到精準診斷，臨床應(yīng)不斷優(yōu)化預(yù)防和處理ICM致ADR的方案，減少診斷相關(guān)ADR的發(fā)生。