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    培塞利珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的療效與安全性Meta分析*

    2022-02-17 09:58:34付禮亞鐘小燕楊旭平黃毅嵐
    中國藥業(yè) 2022年3期
    關(guān)鍵詞:塞利中重度安慰劑

    付禮亞,劉 鑫,鐘小燕,楊旭平,黃毅嵐△

    (1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,四川 瀘州646000;2.四川省南充市中心醫(yī)院藥學(xué)部,四川 南充 637000)

    銀屑病是一種由遺傳與環(huán)境共同作用的自身免疫介導(dǎo)的慢性炎性皮膚病,其中斑塊狀銀屑病最常見[1?2]。部分患者對(duì)甲氨蝶呤、環(huán)孢素等傳統(tǒng)藥物治療方案,序貫療法,物理療法等耐受性差、療效不佳,生物制劑治療越來越備受關(guān)注[3?6]。培塞利珠單抗是一種抗腫瘤壞死因子?α(TNF?α)的聚乙二醇人源化的Fab片段,于2018年獲得美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,可皮下給藥,用于治療中重度斑塊狀銀屑?。?]。2019年7月,培塞利珠單抗注射液于我國上市,批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及克羅恩病,但適應(yīng)證未含中重度斑塊狀銀屑病。本研究中采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)了培塞利珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的療效和安全性,為擴(kuò)大其治療范圍及促進(jìn)臨床合理用藥提供參考?,F(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

    研究類型:培塞利珠單抗治療斑塊狀銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

    研究對(duì)象:患有斑塊狀銀屑病;年齡>18歲,性別不限;累及體表面積(BSA)≥10%,銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)≥12。

    干預(yù)措施:試驗(yàn)組給予培塞利珠單抗200 mg或400 mg皮下注射;對(duì)照組給予安慰劑。

    結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)包括銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分較基線減少75%的患者比例(PASI 75)、PASI評(píng)分較基線減少90%的患者比例(PASI 90);次要結(jié)局指標(biāo)包括醫(yī)師全面評(píng)估指標(biāo)(PGA)為0或1(清除或幾乎清除)的患者比例(PGA 0/1),總的不良反應(yīng)發(fā)生率,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率,以及咳嗽、上呼吸道感染、瘙癢發(fā)生率等。

    1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

    非RCT試驗(yàn);未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn);Ⅰ期臨床試驗(yàn);綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議論文、病例報(bào)告。

    1.2 檢索策略

    計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed,Embase,The Cochrane Li?brary,以及中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫及臨床試驗(yàn)網(wǎng)站(ClinicalTrials.gov)。檢索時(shí)限為自建庫起至2021年5月。英 文 檢 索 詞 為“Certolizumab Pegol”“CDP870”“Cimzia”“plaque psoriasis”“moderate to severe plaque psoriasis”“chronic plaque psoriasis”,中文檢索詞為“培塞利珠單抗”“賽妥珠單抗”“銀屑病”“牛皮癬”“斑塊狀銀屑病”。

    1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

    由2名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),如遇分歧則由第三名研究員裁決。提取數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、治療周期、患者基本情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量,包括隨機(jī)序列生成方法,分配隱藏方法,是否采用盲法,退出/失訪,結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整,選擇性報(bào)告研究結(jié)果,其他偏倚來源;并采用改良的Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1,并結(jié)合I2進(jìn)行判斷,若各研究間不存在異質(zhì)性(P>0.1,I2≤50%),則采用固定效應(yīng)模型分析;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)出現(xiàn)的異質(zhì)性分析及其可能的來源進(jìn)行亞組分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

    共得到文獻(xiàn)481篇,經(jīng)篩選,最終納入4篇[8?11],共5個(gè)RCT,包括1 153例患者。發(fā)表語種均為英文。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

    2.2 納入文獻(xiàn)特征

    納入4篇文獻(xiàn)均為RCT,均皮下注射培塞利珠單抗治療斑塊狀銀屑病。納入研究的基本特征見表1。

    表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

    2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

    納入的5項(xiàng)研究[8?11]均為隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn);4項(xiàng)研究[8?10]描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法;3項(xiàng)研究[3,10]描述了分配隱藏方法;5項(xiàng)研究[8?11]均報(bào)道了退出和失訪例數(shù),且Jadad評(píng)分均不低于5分。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

    表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality evaluation of included studies

    2.4 Meta分析結(jié)果

    療效:5項(xiàng)研究[8?11]均報(bào)道了PASI 75,PASI 90,PGA 0/1,各研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.91,0.97,0.97,I2=0,0,0),均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。與安慰劑組比較,培塞利珠單抗組患者的PASI 75顯著改善[RR=12.44,95%CI(8.73,17.74),P<0.000 01],PASI 90顯著改善[RR=26.26,95%CI(13.55,50.90),P<0.000 01],PGA 0/1顯著改善[RR=23.20,95%CI(13.26,40.60),P<0.000 01]。不同劑量亞組分析結(jié)果顯示,培塞利珠單抗200 mg劑量組患者的上述指標(biāo)均顯著改善[RR=13.01,95%CI(7.88,21.47),P<0.000 01;RR=23.59,95%CI(9.25,60.12),P<0.000 01;RR=19.06,95%CI(8.94,40.63),P<0.000 01];400 mg劑量組上述指標(biāo)均顯著改善[RR=11.89,95%CI(7.19,19.64),P<0.000 01;RR=28.97,95%CI(11.35,73.91),P<0.000 01;RR=28.27,95%CI(12.30,64.98),P<0.000 01]。詳見圖2至圖4。

    圖2 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 75的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis:Comparison of PASI 75 between certolizumab pegol and placebo

    圖4 培塞利珠單抗vs安慰劑PGA 0/1的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis:Comparison of PGA 0/1 between certolizumab pegol and placebo

    安全性:5項(xiàng)研究[8?11]報(bào)道了總的不良反應(yīng),各研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.78,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,培塞利珠單抗組總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.97,95%CI(0.89,1.06),P=0.52];不同劑量亞組分析結(jié)果顯示,與安慰劑組比較,培塞利珠單抗200 mg和400 mg劑 量組 差 異 相 當(dāng)[RR=0.93,95%CI(0.82,1.05),P=0.24;RR=1.02,95%CI(0.90,1.15),P=0.78]。結(jié)果見表3和圖5。

    圖5 培塞利珠單抗vs安慰劑總的不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis:Comparison of the total incidence of adverse reactions between certolizumab pegol and placebo

    表3 不同劑量亞組培塞利珠單抗與安慰劑的安全性結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab.3 Meta-analysis of safety outcome indicators between certolizumab pegol subgroups with different doses

    2.5 發(fā)表偏倚分析

    對(duì)培塞利珠單抗與安慰劑PASI 75的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,結(jié)果顯示,各點(diǎn)均分布在倒漏斗圖范圍內(nèi),但倒漏斗圖呈一定的偏態(tài)分布,提示本研究可能存在發(fā)表偏倚,可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、樣本量較小有關(guān)。詳見圖6。

    圖6 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 75的Meta分析倒漏斗圖Fig.6 Funnel plot of Meta-analysis:Comparison of PASI 75 between certolizumab pegol and placebo

    3 討論

    TNF?α抑制劑是近年來治療中重度斑塊狀銀屑病的重要方法[2,12]。樹突狀細(xì)胞激活,會(huì)產(chǎn)生和分泌過多的TNF?α和白細(xì)胞介素(IL)?23[13],IL?23誘導(dǎo)幼稚T淋巴細(xì)胞分化為Th17[14]?;罨腡h17細(xì)胞產(chǎn)生過量的IL?17和IL?22。TNF?α,IL?17,IL?22可激活角質(zhì)形成細(xì)胞,促進(jìn)表皮增生,聚集炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞[14]。此外,TNF?α可激活樹突狀細(xì)胞,不斷加重炎性反應(yīng)[15]。TNF?α在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用,通過刺激和維持炎性反應(yīng),參與疾病的初始階段和慢性持續(xù)階段。

    圖3 培塞利珠單抗vs安慰劑PASI 90的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis:Comparison of PASI 90 between certolizumab pegol and placebo

    培塞利珠單抗是一種無Fc片段的人源化抗TNF?α單克隆抗體,可與體內(nèi)TNF?α結(jié)合,阻斷炎性因子發(fā)揮作用,在治療中重度斑塊狀銀屑病方面療效好,且不良反應(yīng)少。此外,培塞利珠單抗相比于其他TNF?α制劑出現(xiàn)注射部位疼痛的概率更低[13,16]。由于培塞利珠單抗缺乏Fc區(qū),在懷孕期間幾乎不通過胎盤屏障,當(dāng)其用于妊娠婦女時(shí),不會(huì)對(duì)妊娠婦女和胎兒造成損害,如有臨床需要可在妊娠期間全程使用[17?18]。通過皮下注射給藥,治療中重度斑塊狀銀屑病的用藥方案為:成人起始劑量為第0,2,4周分別給予400 mg(皮下注射2次,每次200 mg),初始治療一段時(shí)間后,200 mg每2周1次;維持給藥可考慮400 mg,每4周1次[13]。本研究結(jié)果顯示,培塞利珠單抗在PASI 90,PGA 0/1,PASI 75方面的療效均顯著優(yōu)于安慰劑(P<0.05)。LEBWOHL等[9]的研究結(jié)果顯示,大劑量培塞利珠單抗可能對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的療效更好。

    本研究結(jié)果表明,培塞利珠單抗不良反應(yīng)輕微,與安慰劑比較差異不顯著;嚴(yán)重不良反應(yīng)方面也未發(fā)現(xiàn)新的問題。但本研究中納入的研究數(shù)量較少,結(jié)局指標(biāo)較少,可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成影響;此外,在療效及安全性方面,并未與其他治療藥物進(jìn)行直接比較,應(yīng)在后續(xù)研究中進(jìn)行探討。

    綜上所述,培塞利珠單抗治療中重度慢性斑塊狀銀屑病療效優(yōu)于安慰劑。其不良反應(yīng)輕微,可耐受。對(duì)于使用傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物治療無效的患者,可選用培塞利珠單抗。

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