依達拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的有效性和安全性系統(tǒng)評價*

張競文，陳 頔，趙紫楠，宋茵茵，金鵬飛△

（1.北京醫(yī)院藥學部·國家老年醫(yī)學中心·中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院·北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室<北京醫(yī)院>，北京100730；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 100191）

卒中以高突發(fā)性、高發(fā)病率、高致死率和高復發(fā)率為主要特征，目前是全球第二大死亡原因，僅次于缺血性心臟病［1］。根據(jù)全球疾病負擔工作組統(tǒng)計，卒中是導致全球傷殘調(diào)整壽命年的第二大常見病因［2］。我國卒中發(fā)生的終生風險高達39.3%，遠超世界平均水平。60%～70%的缺血性腦卒中患者存在糖代謝異常或糖尿病，我國缺血性腦卒中住院患者糖尿病的患病率高達45.8%。有研究顯示，缺血性腦卒中患者甘油三酯?葡萄糖（TyG）指數(shù)與卒中復發(fā)、全因死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化的風險成正相關(guān)［3］。中國腦卒中住院患者合并糖代謝異常及其預后的前瞻性研究（ACROSS?China）結(jié)果顯示，糖尿病前期是缺血性腦卒中患者發(fā)病1年內(nèi)發(fā)生死亡的獨立危險因素［4］。依達拉奉是一種非特異性抗氧化劑，分子量低，具有脂溶性，可跨越血腦屏障，清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，抑制腦細胞和神經(jīng)細胞的氧化損傷，對細胞凋亡、壞死、水腫和炎性細胞因子具有保護作用［5］。于2001年在日本上市，目前已成為日本急性缺血性腦卒中的標準治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉可通過抑制糖尿病模型動物的胰島炎癥，增加細胞增殖及減少細胞凋亡，從而減輕高血糖誘導的人真皮微血管內(nèi)皮細胞功能障礙［6?7］；還可通過減少糖尿病合并腦卒中模型大鼠腦梗死和腦水腫的體積、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等方式進一步改善神經(jīng)功能缺陷［8］。本研究中采用Meta分析法對依達拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的隨機對照試驗（RCT）的研究進行系統(tǒng)評價，為臨床治療提供循證證據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

研究類型：RCT；中文或英文。

研究對象：符合研究當年最新版《中國急性缺血性卒中診治指南》診斷標準或全國第四屆腦血管病學術(shù)會議修訂的診斷標準，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實存在梗死灶，臨床診斷為急性腦梗死；符合世界衛(wèi)生組織（WHO）腦卒中診斷標準；符合1999年WHO制訂的糖尿病診斷標準，并確診為2型糖尿??；性別、年齡不限，發(fā)病時間不限。

干預措施：對照組采用不含依達拉奉的其他給藥方案，包括安慰劑或另一種神經(jīng)保護劑。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用依達拉奉，不限廠家、用法用量。若使用了其他藥物，兩組患者的用藥應相同。

結(jié)局指標：a.根據(jù)1995年全國第四屆腦血管病會議制訂的神經(jīng)功能缺損程度評分標準評估總有效率，有效率（%）=（基本痊愈+顯著進步+進步）/總?cè)藬?shù)×100%；b.采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分評估神經(jīng)功能缺損程度；c.日常生活能力評定量表（ADL）評分；d.血清中可溶性細胞間黏附分子?1（sICAM?1）、白細胞介素6（IL?6）水平；e.安全性結(jié)局指標為治療期間不良反應的發(fā)生情況。

1.1.2 排除標準

重復數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)不完整或無法獲得全文；文章質(zhì)量低，描述模糊，前后矛盾；結(jié)局指標不符，采用其他評分標準或評分量表；試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用了除依達拉奉的其他藥物。

1.2 檢索策略

采用計算機系統(tǒng)檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library，ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限為自建庫起至2020年12月，手工檢索相關(guān)系統(tǒng)綜述、Meta分析中納入的研究。中文檢索主題詞為“依達拉奉”“腦卒中”“腦梗死”“腦梗塞”“中風”“糖尿病”，英文檢索詞為“edaravone”“cerebral infarction”“stroke”“cerebral throm?bosis”“Diabetes Mellitus”“T2DM”。

1.3 文獻篩選與信息提取

由2名研究者獨立閱讀題目和摘要進行初篩，排除明顯與本研究無關(guān)的文獻。閱讀全文，根據(jù)納排標準篩選文獻，確定納入的研究后，采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表對研究的基本資料進行提取。如存在分歧則需通過討論或必要時參考第3名研究者的意見決定。提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、研究對象例數(shù)、年齡、性別、干預措施、對照措施、療程、發(fā)病時間、結(jié)局指標等。

1.4 納入研究質(zhì)量評價

由2名研究者獨立評價質(zhì)量，必要時通過討論或參考第3名研究者的意見決定。研究的質(zhì)量評價標準參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版中的偏倚風險評估工具。評價指標：隨機序列的產(chǎn)生是否隨機；是否隱藏了分配方案；實施者與患者是否采用盲法；結(jié)局評估中是否采用盲法；數(shù)據(jù)是否完整，是否成比例失訪；是否有選擇性報道偏倚；其他偏倚。采用Rev Man 5.3軟件繪制風險偏倚圖。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計學軟件分析。采用I2檢驗進行異質(zhì)性評價，檢驗水準為α=0.1。若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），則采用固定效應模型分析；若各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），則采用隨機效應模型分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示；計量資料采用標準化均數(shù)差（SMD）表示，各效應量均提供95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。必要時，可根據(jù)臨床異質(zhì)性來源做亞組分析或敏感性分析。對于納入研究在10篇以上的分組，繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索獲得文獻918篇，根據(jù)納排標準最終共納入20篇文獻，其中19篇［9?21，23?28］為中文文獻，1篇［22］為英文文獻。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

共納入1 629例患者，依達拉奉治療時間除1篇［19］未提及外，其余均為14 d。對照組給藥方案分為：①常規(guī)治療（桂哌齊特針、奧扎格雷納針、脫水劑、腦細胞保護劑）；②丹參川芎嗪注射液400 mg/d、丁苯酞注射液每12 h 100 mL；③血塞通注射液400 mg，每日1次；④為奧扎格雷鈉80 mg，每日2次；⑤α?硫辛酸注射液600 mg，每日1次；⑥銀杏達莫25 mL，每日1次。試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用依達拉奉，每次30 mg，每日1次或2次。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 質(zhì)量評價

20項研究中，僅10項［10，13，16，19?22，24，26，28］使用了隨機數(shù)字表法，其余研究僅標有“隨機”字樣；分配隱藏僅見于1項研究［22］中；只有2項研究［12，22］使用了盲法；18項研究［9?25，27］的結(jié)局指標數(shù)據(jù)完整且可提??；所有研究均無選擇性報告。偏倚風險分析見圖2。

圖2 偏倚風險匯總和納入研究偏倚風險結(jié)果Fig.2 Bias risk of all the studies and the included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

總有效率：有11項研究［9，12?13，15?21，25］報道了總有效率。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示無異質(zhì)性（P=0.85，I2=0），故采用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組［OR=3.75，95%CI（2.49，5.64），P<0.000 01］。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of total effective rate between the two groups

神經(jīng)功能缺損評分：有12項研究［9?12，14?18，20，22，25］報道了NIHSS評分。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組NIHSS評分變化顯著大于 對照組［MD=?4.18，95%CI（?5.61，?2.75），P<0.000 01］。詳見圖4。

圖4 兩組神經(jīng)功能缺損評分Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of NIHSS score between the two groups

日常生活能力評分：有14項研究［9，11?12，14?18，21?22，25?28］報道了ADL評分，其中試驗組518例，對照組513例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，有異質(zhì)性（P<0.1，I2=94%），故采用隨機效應模型分析。Meta分析結(jié)果見表2。

血清學指標：有2項研究［14，23］分析了sICAM?1和IL?6水平，試驗組和對照組均納入65例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示不存在異質(zhì)性（sICAM?1：P=0.92，I2=0；IL?6：P=0.861，I2=0），故均采用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果見表2。

安全性：有10項研究提及不良反應，其中1項研究［8］明確表明試驗組無不良反應發(fā)生，9項研究［12，14，16，18?19，25?28］明確說明了試驗組和對照組發(fā)生不良反應患者的例數(shù)。試驗組和對照組患者各400例，其中試驗組發(fā)生不良反應51例，對照組發(fā)生不良反應35例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0），故采使用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果見表2。

2.5 發(fā)表偏倚

對臨床總有效率指標繪制倒漏斗圖，觀察其對稱性。結(jié)果漏斗圖不對稱，提示納入該組的研究可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖5。

圖5 臨床總有效率倒漏斗圖Fig.5 Inverted funnel chart of clinical total effective rate

2.6 異質(zhì)性分析

本研究中，NIHSS評分和ADL評分的研究間異質(zhì)性較高（I2>50%）。由于納入了不同給藥方案的原始研究，推測合并用藥可能是導致本研究異質(zhì)性過高的原因。根據(jù)對照組基礎(chǔ)治療方案進行亞組分析，結(jié)果見圖6至圖7。各亞組內(nèi)仍存在一定異質(zhì)性，說明基礎(chǔ)治療方案的不同并非本研究的異質(zhì)性來源。各亞組分析結(jié)果提示，依達拉奉可以改善患者的NIHSS和ADL評分，但均無明顯差異，提示是否加用血栓通注射液、銀杏內(nèi)酯注射液等對結(jié)果無顯著影響。進行敏感性分析，以進一步尋找異質(zhì)性來源，評價異質(zhì)性研究對結(jié)果的影響。逐一剔除各項研究后，異質(zhì)性未明顯降低，同時未發(fā)現(xiàn)結(jié)果逆轉(zhuǎn)，說明結(jié)果可靠。

圖6 兩組神經(jīng)功能缺損評分亞組分析森林圖Fig.6 Forest plot of subgroup analysis：Comparison of NIHSS score between the two groups

圖7 兩組日常生活能力評分亞組分析森林圖Fig.7 Forest plot of subgroup analysis：Comparison of ADL score between the two groups

3 討論

對于糖尿病合并急性缺血性腦卒中，目前并無針對性的治療藥物推薦與建議的系統(tǒng)評價，本研究中重點探討了依達拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的有效性與安全性，可為依達拉奉在糖尿病合并急性缺血性腦卒中治療中的應用提供參考。

BARTHELS等［29］研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者白細胞介素1α（IL?1α）、黏附分子sICAM?1和趨化因子單核細胞趨化蛋白1（MCP?1）等表達水平的改變，破壞血腦屏障導致血管源性水腫、促進中性粒細胞黏附血管內(nèi)皮，并浸潤到損傷部位，增加腦梗死面積，抑制腦卒中恢復。糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者的sICAM?1等促炎細胞因子水平明顯更高。依達拉奉屬強效氧自由基清除劑，在減輕中性粒細胞浸潤和細胞膜脂質(zhì)過氧化連鎖反應的同時，還可直接抑制脂質(zhì)自由基生成［30］。因此，依達拉奉可通過抑制早期轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，參與早期免疫反應和炎性反應各階段因子的表達，以達到調(diào)節(jié)促炎細胞因子表達的目的，從而改善糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者的病情。

本Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率、NIHSS評分、ADL評分及血液流變學指標均顯著優(yōu)于對照組；兩組不良反應發(fā)生率無顯著差異。提示依達拉奉能改善糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能，提高了日常生活活動能力，改善了血液循環(huán)，且安全性較高。

本研究結(jié)果顯示，納入的20項研究中，共12項研究報道了NIHSS評分，14項研究報道了ADL評分，各項研究中患者初始NIHSS評分及ADL評分相差較大，可能導致其異質(zhì)性過大。進一步分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源于趙春節(jié)［11］、郭均濤等［13］的研究，試驗組依達拉奉注射液劑用法用量為每次30 mg，每日1次；而其他研究中試驗組為每次30 mg，每日2次。同時，各項研究中所用依達拉奉注射液廠家不同，也可能導致異質(zhì)性過大。

對于依達拉奉在糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者中的使用，既往并無相關(guān)循證證據(jù)，本研究中首次對依達拉奉在糖尿病合并急性缺血性腦卒中患者中的有效性與安全性進行了系統(tǒng)評價。同時，排除了使用不同總有效率評判標準和使用其他量表評價患者的神經(jīng)功能缺損情況的研究，在一定程度上增加了結(jié)果的可靠性。另外，由于臨床腦卒中患者大多同時使用多種藥物，故本研究中比較了單用依達拉奉和聯(lián)合用藥的療效，為臨床用藥提供了參考。本研究中NIHSS評分和ADL評分的研究間異質(zhì)性較高，但對其進行亞組分析和敏感性分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果無明顯差異，表明結(jié)果穩(wěn)定。

本研究的局限性：1）所納入研究僅1篇為英文文獻，其余19篇均為中文文獻，20項研究的研究人群均為中國人，具有一定局限性。2）納入文獻質(zhì)量不高，僅10項使用了隨機數(shù)字表法，其余研究僅標有“隨機”字樣，僅有2項使用了盲法。3）存在一定異質(zhì)性，但亞組分析與敏感性分析結(jié)果均穩(wěn)定。4）納入文獻樣本量較小，且多為單中心研究。還需要更多的多中心、大樣本和高質(zhì)量的臨床隨機、雙盲、對照研究對依達拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的有效性和安全性加以驗證。

綜上所述，依達拉奉治療糖尿病合并急性缺血性腦卒中的有效性與安全性均較好，能改善患者的神經(jīng)功能，提高日常生活活動能力，改善血液循環(huán)，且安全性較高。但納入研究的質(zhì)量較低，尚需開展更多高質(zhì)量、大樣本的RCT予以證實。