醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)探析

朱靜，周冬，張弦

（安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，安徽 合肥 230051）

醫(yī)療器械品種繁多，材料多樣，對(duì)產(chǎn)品滅菌時(shí)，應(yīng)綜合考慮材料的耐受性、滅菌后溶劑殘留、滅菌成本等因素［1］。環(huán)氧乙烷滅菌適應(yīng)面寬，成本較低，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)多將環(huán)氧乙烷作為產(chǎn)品滅菌的第一選擇［2］。環(huán)氧乙烷是活潑的環(huán)醚，通過烷基化反應(yīng)可破壞包括孢子甚至病毒在內(nèi)的各種微生物，烷基化的作用位點(diǎn)為蛋白質(zhì)、核酸的羧基、氨基、羥基等，使微生物失去活性而死亡。環(huán)氧乙烷在常溫下為氣態(tài)，在較大蒸汽壓下對(duì)滅菌物品的穿透性強(qiáng)，可穿透微孔到達(dá)深部［3］。企業(yè)在進(jìn)行滅菌確認(rèn)時(shí)，應(yīng)充分考慮材料的耐受性、滅菌溫度、相對(duì)濕度、環(huán)氧乙烷濃度、作用時(shí)間、包裝材料等因素［4］。在此，探析了上述質(zhì)量控制點(diǎn)對(duì)醫(yī)療器械滅菌效果的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料的耐受性

醫(yī)療器械的材質(zhì)大致可分為金屬材料和高分子材料兩類，金屬材料性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，滅菌過程中多考慮高分子材料的耐受性。目前，醫(yī)療器械常用的醫(yī)用高分子材料主要有聚乙烯膜、聚氯乙烯、聚丙烯膜、聚酯等［5］，與主要滅菌方式的適應(yīng)性見表1［6］。可見，環(huán)氧乙烷滅菌的材料適應(yīng)性較好。但企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)研究材料的耐受性，若產(chǎn)品中含有液體，如濕化瓶中含濕化液，雖然瓶體本身耐受環(huán)氧乙烷滅菌方式，但滅菌劑對(duì)濕化液有影響，環(huán)氧乙烷就不適用于該產(chǎn)品［7］。

表1 醫(yī)用高分子材料與主要滅菌方式的適應(yīng)性Tab.1 Adaptability of medical polymer materials to main sterilization methods

2 滅菌溫度

在環(huán)氧乙烷滅菌柜內(nèi)，環(huán)氧乙烷分子的運(yùn)動(dòng)隨著溫度的升高而加劇，有利于其到達(dá)相應(yīng)部位，提高滅菌效果。但在實(shí)際生產(chǎn)過程中，滅菌溫度不可能無限制提高，除考慮能量成本、設(shè)備性能等外，更須考慮溫度對(duì)產(chǎn)品性能的影響，過高的溫度可能會(huì)加速高分子材料分解，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格或使用壽命縮短等。環(huán)氧乙烷滅菌溫度通常為30～60℃，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)置合理的滅菌溫度［8］。同時(shí)還需確保滅菌過程中的滅菌柜溫度保持均一性，將溫度的空間、時(shí)間波動(dòng)性控制在可接受范圍內(nèi)［9］。企業(yè)可在滅菌柜內(nèi)設(shè)置溫度傳感器，以監(jiān)測(cè)滅菌過程中溫度的變化。

3 相對(duì)濕度

水是環(huán)氧乙烷滅菌反應(yīng)的參與者，只有保證滅菌柜內(nèi)維持一定相對(duì)濕度，才能促使環(huán)氧乙烷與微生物發(fā)生烷基化反應(yīng)，達(dá)到滅菌目的。同時(shí)，水的存在還可加速滅菌柜中溫度的升高和促使熱能均勻分布。環(huán)氧乙烷滅菌的相對(duì)濕度為40%～80%，當(dāng)?shù)陀?0%時(shí)，易造成滅菌失敗［10］。可通過安裝濕度傳感器和公式換算等方式監(jiān)測(cè)滅菌柜中的相對(duì)濕度，但公式換算存在較大誤差，建議生產(chǎn)企業(yè)采用濕度傳感器進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期校準(zhǔn)傳感器。

4 環(huán)氧乙烷濃度

生產(chǎn)企業(yè)確定滅菌的溫度和相對(duì)濕度后，環(huán)氧乙烷濃度和滅菌效率大體呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，即反應(yīng)速率隨滅菌柜中環(huán)氧乙烷濃度的增加而上升。但其增長(zhǎng)并非無限制，當(dāng)溫度超過37℃，環(huán)氧乙烷濃度大于884 mg/L時(shí)，即進(jìn)入零級(jí)反應(yīng)狀態(tài)，環(huán)氧乙烷濃度對(duì)反應(yīng)速率基本無影響［11］。因環(huán)氧乙烷分子不穩(wěn)定，易燃、易爆，為了提高環(huán)氧乙烷的運(yùn)輸和儲(chǔ)存的安全性，滅菌劑生產(chǎn)企業(yè)可能會(huì)加入一定量惰性氣體，故在計(jì)算環(huán)氧乙烷加入量時(shí)，還應(yīng)考慮所購(gòu)買環(huán)氧乙烷的純度［12］。通常環(huán)氧乙烷質(zhì)量濃度為300～1 000 mg/L。

5 作用時(shí)間

生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行滅菌驗(yàn)證時(shí)，通常采用半周期法確定滅菌時(shí)間。半周期法指在除時(shí)間外其他參數(shù)不變的情況下，將作用時(shí)間依次減半，直到找到能使滅菌物品達(dá)到無菌狀態(tài)的最短時(shí)間，重復(fù)3次滅菌試驗(yàn)，若均能達(dá)到滅菌效果，即可確定為半周期［13］。為了保證滅菌效果，確定的實(shí)際滅菌時(shí)間應(yīng)至少為半周期的2倍。但作用時(shí)間應(yīng)從滅菌柜中的溫度、相對(duì)濕度等條件均達(dá)到滅菌要求時(shí)開始計(jì)時(shí)。

6 包裝材料

良好的包裝材料特別是最小包裝材料直接關(guān)系到環(huán)氧乙烷的滅菌效果，生產(chǎn)企業(yè)在選擇包裝材料時(shí)應(yīng)至少考慮滅菌的耐受性、透氣度、阻菌性能等因素。環(huán)氧乙烷滅菌醫(yī)療器械常用的包裝材料有透氣紙、杜邦布和塑料膜［14］。透氣紙是常見的醫(yī)用滅菌包裹材料，適用于壓力蒸汽、環(huán)氧乙烷、輻照等滅菌方式，通常用于包裹質(zhì)量較輕、體積較小且無銳利結(jié)構(gòu)的醫(yī)療器械；杜邦布是一種特殊的非織造布，通常用于包裝體積較大、對(duì)包裝強(qiáng)度要求較高、滅菌及運(yùn)輸條件較苛刻的高附加值的醫(yī)療器械；塑料膜是由高分子材料制成的透明薄膜，用于醫(yī)療器械包裝時(shí)經(jīng)常與透氣紙或杜邦布配合使用。在透氣度方面，杜邦布優(yōu)于透氣紙，透氣紙優(yōu)于塑料膜；在阻菌性能方面，杜邦布與塑料膜類似，但均優(yōu)于透氣紙。故生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料［15］。

7 結(jié)語(yǔ)

無菌的醫(yī)療器械不能保障產(chǎn)品的無菌性被認(rèn)為是最嚴(yán)重的不合格事件［16］。環(huán)氧乙烷滅菌效果受多方面因素的影響，生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行滅菌確認(rèn)時(shí)，除應(yīng)關(guān)注本研究中提及的關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)外，還應(yīng)注意初始污染菌、滅菌器性能、裝載方式、真空度等因素對(duì)滅菌效果的影響，只有充分把握這些質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)，才能保證持續(xù)生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。