德國胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔熱灌注化療的實踐和進展

Pompiliu Piso

胃癌在全球惡性腫瘤中發(fā)病率居第5 位，死亡率居第4 位，有研究表明轉(zhuǎn)移或復發(fā)型胃癌患者中有46%為腹膜轉(zhuǎn)移患者，胃癌根治術(shù)后復發(fā)1/3 的部位在腹腔內(nèi)[1]。本文系統(tǒng)介紹了德國腹膜癌研究注冊機構(gòu)所開展的臨床試驗，尤其是在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移癌（gastric cancer peritoneal metastasis，GCPM）治療和預防方面的研究，臨床試驗結(jié)果和治療經(jīng)驗，并與國際研究進行了比較。本文還進一步論述了加壓腹腔氣溶膠化療的初步試驗結(jié)果，展望了下一步研究方案。

1 轉(zhuǎn)移性胃癌

1.1 GCPM 的臨床特征

GCPM 患者預后差，生存期短，即使采用通用治療方法：系統(tǒng)性化療，對于GCPM 的療效仍比較有限。臨床基本公認手術(shù)對于轉(zhuǎn)移性胃癌療效甚微。Thomassen等[2]開展的一項大規(guī)模胃癌人群系統(tǒng)性薈萃分析研究，發(fā)現(xiàn)GCPM 約占13%，中位生存期僅為4.6 個月。

1.2 手術(shù)對轉(zhuǎn)移性胃癌的治療意義

近年來，德國針對系統(tǒng)性化療在胃癌中的應用研究發(fā)展迅速，主要得益于FLOT 系列研究的開展。FLOT方案主要包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶、多西他賽的三藥聯(lián)合。Ⅱ期試驗FLOT3 研究顯示[3]，局部轉(zhuǎn)移性胃癌患者接受圍手術(shù)期FLOT 方案化療（8 個周期）聯(lián)合胃癌D2 手術(shù)+轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)相比于僅行維持性FLOT方案化療（8 個周期），總生存期延長［22.9 個月vs.10.7 個月（HR=0.37，95%CI：0.25～0.55；P＜0.001）］。而日本的REGATTA 研究顯示，單純減瘤手術(shù)對術(shù)后生存期無明顯延長，原因可能由于入組患者沒有接受圍手術(shù)期化療，以及手術(shù)方式僅限于姑息性切除，包括切除部分胃，但不包括切除轉(zhuǎn)移灶等部位。因此，在該研究中未能有效呈現(xiàn)出手術(shù)的意義。由于FLOT3 研究的非隨機性，F(xiàn)LOT 研究組進行了一項多中心、隨機Ⅲ期試驗FLOT5，旨在研究局部轉(zhuǎn)移性胃癌患者，維持性化療對比轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合手術(shù)對生存期和生活質(zhì)量的影響。研究中轉(zhuǎn)化治療也包括區(qū)域性（腹腔）化療、腹腔熱灌注化療等，該研究仍在招募患者中，研究組希望可以通過手術(shù)聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療，提高轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期[4]。

2 GCPM 的治療策略選擇

2.1 腹腔內(nèi)化療的選擇

對于GCPM 患者的治療方案，包括手術(shù)聯(lián)和腹腔熱灌注化療、腹腔內(nèi)化療等技術(shù)。2016年，Boerner 等[5]的回顧性研究表明，腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS） 聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）可延長GCPM 患者的總生存期，但不能治愈［17.2 個月（95%CI：10.1～24.2）vs.11.0 個月（95% CI：7.4～14.6）；P=0.004］。有研究報道腹腔鏡HIPEC 手術(shù)治療腹水，胃癌根治性手術(shù)后輔助使用HIPEC，以及術(shù)后通過腹腔化療泵或引流管進行腹腔內(nèi)常溫化療等，根據(jù)治療的性質(zhì)及應用時間點又分為系統(tǒng)化療聯(lián)合腹腔內(nèi)常溫化療（ systemic and intraperitoneal chemotherapy，SIPC）、術(shù)后早期腹腔內(nèi)常溫化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC） 、新輔助系統(tǒng)化療聯(lián)合腹腔內(nèi)常溫化療（neoadjuvant intraperitonealsystemic chemotherapy protocol，NIPS）等。近期德國又出現(xiàn)了新治療模式，特別是對于腹水和腹膜轉(zhuǎn)移的姑息性治療，即采用加壓腹腔氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIPAC）技術(shù)[6]（表1）。目前在德國仍有很多有關(guān)GCPM 的臨床研究正在進行中。

表1 腹腔化療類型及說明

2.2 CRS+HIPEC 治療GCPM 的患者選擇

大部分關(guān)于CRS+HIPEC 手術(shù)在GCPM 患者中應用的研究多為回顧性隊列研究。多數(shù)研究指出CRS+HIPEC 手術(shù)僅會給特定條件的GCPM 帶來生存獲益，包括：能夠獲得完全腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）0～1 分的腹膜轉(zhuǎn)移患者；腹膜癌指數(shù)（PCI）＜6；局部區(qū)域性腹膜轉(zhuǎn)移；無小腸浸潤；病理分化良好；同時性腹膜轉(zhuǎn)移；病理無印戒細胞成分；體力狀況評分ECOG 0 分；對系統(tǒng)性化療具有療效反應[7]。

2.3 CRS+HIPEC 治療GCPM 的安全性

CRS+HIPEC 通常手術(shù)范圍廣、創(chuàng)傷大，一項回顧性分析顯示在胃癌患者中該手術(shù)的并發(fā)癥率為21.4%，死亡率為4.8%[8]。在德國，接受治療CRS+HIPEC 手術(shù)患者的比例正在逐年升高。近一年，盡管有新型冠狀病毒肺炎的流行，在德國仍有超過1 000 多例接受CRS+HIPEC 手術(shù)的患者。根據(jù)德國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)，近9年中共有8 463 例接受CRS+HIPEC 手術(shù)的腹膜癌患者，GCPM 患者占20%，住院死亡率和并發(fā)癥率分別為3.4%、8.8%～19.5%[9]。德國普外科和內(nèi)臟外科學會（DGAV）腹膜登記研究組的數(shù)據(jù)分析顯示，在年均100 例以上的手術(shù)中心，死亡率（1.51%）顯著低于年均100 例以下的手術(shù)中心（3.41%），腸瘺率同樣較低為3.11%[10]。

2.4 CRS+HIPEC 治療GCPM 的有效性

DGAV 腹膜登記研究組中GCPM 的亞組數(shù)據(jù)顯示，315 例GCPM 患者，中位PCI 為8，71.6%的患者實現(xiàn)CC 0～1，這比例低于結(jié)腸癌患者及腹膜假黏液瘤患者，但PCI＜6 患者的中位生存期為18 個月，這與Rau 等[11]的研究結(jié)果相似，生存期較長。另一項來自法國的前瞻性多中心傾向性匹配評分研究（CYTOCHIP）顯示，PCI＜6 的患者中，CRS+HIPEC 手術(shù)相比于單純CRS的患者具有更好的生存期，中位生存時間為18.8個月，與上述研究結(jié)果一致。研究表明，CRS+HIPEC在沒有增加手術(shù)并發(fā)癥率及死亡率的前提下，延長了GCPM 患者的生存期，如果在特定的患者群體中可以達到滿意腫瘤細胞減滅程度，CRS+HIPEC 將是非常具有前景的治療技術(shù)[12]。

上述研究雖然已取得質(zhì)量較高的GCPM 臨床研究結(jié)果，德國胃癌指南卻并未將CRS 和HIPEC 作為GCPM 的常規(guī)治療。指南認為局部腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者應在有經(jīng)驗的中心接受治療，并由多學科診療團隊做出臨床診療決策。

目前德國進行一項前瞻性、多中心、非盲、隨機對照GASTRIPEC 試驗，研究HIPEC 對于GCPM患者的安全性和有效性。研究中患者均接受轉(zhuǎn)化治療且CC 0～1，化療方案采用歐洲推薦的標準化EOX方案，HIPEC 藥物使用順鉑和絲裂霉素C。截至2018年6月，106 例患者被納入試驗。但后續(xù)招募情況不佳，且在治療的前4 個月發(fā)生疾病進展的患者比例高達56%，該試驗已提前中止。中期分析顯示48.9%患者的PCI＜6，中位總體生存期為13.2 個月。GASTRIPEC 研究探索GCPM 患者CRS+HIPEC 治療的價值，遠期隨訪結(jié)果值得期待[13]。

3 胃癌根治術(shù)后輔助HIPEC 治療

德國目前正在進行一項多中心、隨機對照試驗FLOT9（PREVENT 試驗），旨在可切除彌漫型胃癌和胃食管結(jié)合部Ⅱ/Ⅲ型腺癌中，探究預防性HIPEC（順鉑+絲裂霉素C）聯(lián)合圍手術(shù)期FLOT 方案對比單獨FLOT 方案，該研究招募進程順利，研究組希望能夠在未來招募到足夠多的患者，從而獲得德國的一些關(guān)于胃癌根治術(shù)后輔助HIPEC 治療的數(shù)據(jù)[14]。法國正在開展著一項前瞻性、多中心、非盲、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗GASTRICHIP，擬研究輔助HIPEC 治療（奧沙利鉑）在根治性胃癌術(shù)后應用的安全性與有效性，研究假設(shè)輔助HIPEC 治療可將胃癌術(shù)后5年生存率從30%提升至45%[15]。

在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，德國專家報告了40 例胃癌患者進行HIPEC，HIPEC 組患者生存率優(yōu)于非HIPEC 組（3年生存率：55.0%vs.26.5%，P=0.073；5年生存率：45.0%vs.23.0%，P=0.174），差異無統(tǒng)計學意義。

4 GCPM 姑息性治療的新技術(shù)PIPAC

PIPAC 技術(shù)由德國Reymond 教授發(fā)明，該團隊已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于在胃癌患者中使用PIPAC 技術(shù)的Ⅱ期臨床試驗，經(jīng)過1 個周期PIPAC 治療后16%患者的組織病理學轉(zhuǎn)為陰性，之后接受了CRS+HIPEC 手術(shù)，顯示出較好的療效[16]。2019年，Alyami 等[17]的研究證實了上述結(jié)論，該治療方法對于胃癌治療的客觀緩解率為50%～91%。另一項來自法國的回顧性數(shù)據(jù)顯示，146 例患者共接受437 個周期PIPAC 治療，其中50% 的患者為GCPM。中位接受PIPAC 治療為3（1～8）個周期。所有患者在PIPAC治療期間都進行系統(tǒng)性化療，PIPAC 治療后并發(fā)癥率低，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，14%的患者能夠轉(zhuǎn)為可切除狀態(tài)，并接受CRS+HIPEC 治療，因此該技術(shù)在胃癌根治術(shù)后預防腹膜轉(zhuǎn)移可能也有一定前景[18]。

5 結(jié)語

5.1 證據(jù)總結(jié)

德國首先開展了Ⅱ期FLOT3 研究證實，手術(shù)聯(lián)合化療可延長局部轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期，并開展Ⅲ期試驗FLOT5 研究進一步證實。德國登記中心的數(shù)據(jù)與法國CYTO-CHIP 試驗均顯示在PCI＜6 的胃癌患者中，CRS+HIPEC 手術(shù)患者具有更好的生存期，中位生存時間為17～18 個月，表明該手術(shù)方式在經(jīng)驗豐富的中心實施會更安全。而HIPEC對于GCPM的安全性和有效性，德國開展了GASTRIPEC 試驗。HIPEC 在胃癌根治術(shù)后的輔助治療作用，德國、法國分別開展了PREVENT 試驗、GASTRICHIP 試驗。PIPAC 技術(shù)是新技術(shù)，雖然一些高質(zhì)量研究顯示良好療效，但仍需要進一步研究證實。

5.2 經(jīng)驗總結(jié)

目前，尚缺乏HIPEC 技術(shù)所用統(tǒng)一的藥物種類、灌注時間、灌注溫度。根據(jù)HIPEC 治療目的進行分類，主要包括治療GCPM、預防性輔助治療胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移高危患者。治療方法主要分為開放式HIPEC技術(shù)和閉合式HIPEC 技術(shù)。德國HIPEC 經(jīng)驗性藥物主要包括多西他賽、奧沙利鉑、順鉑、阿霉素和絲裂霉素C 等，灌注時間30～90 min，溫度41～43℃。

在德國臨床PIPAC 技術(shù)實踐中，大多數(shù)中心使用10～12 mm trocar 進行藥物輸送，5 mm 光學trocar 進行PIPAC。首先建立CO2氣腹，壓力12 mmHg，而后進行診斷性腹腔鏡檢查，獲取腹水或組織樣本，記錄PCI。隨后，化療藥物（奧沙利鉑或順鉑和阿霉素）通過高壓注射器（最大壓力290 PSI，流速0.5～0.7 mL/s）和專用一次性9 mm 微型注射器變成氣溶膠形態(tài)。在這一階段，氣腹壓力保持在12 mmHg，CO2流量為零，持續(xù)30 min，使霧化化療藥物保持在腹膜腔內(nèi)無滲漏。殘留的氣溶膠通過2 個微粒過濾器經(jīng)氣溶膠廢物處理系統(tǒng)排出，以保護醫(yī)療和護理人員免受細胞毒性劑的影響。PIPAC 建議與系統(tǒng)性化療結(jié)合使用，兩次PIPAC 的間隔時間大概在6～8 周，至少進行3 個周期PIPAC 術(shù)。

綜上所述，CRS+HIPEC 及胃切除術(shù)可以在有潛在治愈性的情況下實施，但僅能在經(jīng)驗豐富的中心并根據(jù)多學科診療團隊的臨床決策開展。目前，德國、法國正在開展有關(guān)CRS+HIPEC 治療GCPM 的有效性和安全性的高質(zhì)量臨床試驗，同時也開著著有關(guān)胃癌切除術(shù)后輔助HIPEC 治療的臨床試驗。德國發(fā)明的PIPAC 技術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)性化療作為姑息性治療手段，可有效處理及預防腹水等并發(fā)癥。