法國(guó)CRS+HIPEC治療腹膜表面惡性腫瘤的經(jīng)驗(yàn)

Olivier Glehen

20世紀(jì)90年代前，腹膜轉(zhuǎn)移癌（peritoneal metastasis，PM）被認(rèn)為是癌廣泛轉(zhuǎn)移，無治療方法。隨著研究深入，國(guó)際腫瘤學(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到，對(duì)部分經(jīng)選擇的病例，以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）為核心的整合治療，既可能有效控制病情，也有可能臨床治愈。

在Dominique Elias 和Francois Noel Gilly 教授的引領(lǐng)下，法國(guó)率先開展CRS+HIPEC 治療PM 的系列研究。Dominique Elias 來自歐洲古斯塔夫·羅西（Gustave Roussy）癌癥中心，建立了法國(guó)開放式HIPEC技術(shù)體系；Francois Noel Gilly 來自法國(guó)里昂第一大學(xué)，建立了Gilly 評(píng)分和閉合式HIPEC 技術(shù)體系。兩位教授推動(dòng)成立了法國(guó)腹膜表面惡性腫瘤協(xié)同研究中心（RENAPE）和法國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移癌全國(guó)臨床生物數(shù)據(jù)庫(kù)（BIG-RENAPE），開展了一系列國(guó)內(nèi)和國(guó)際多中心研究，引發(fā)學(xué)界關(guān)注。本文結(jié)合法國(guó)PM 研究歷史，介紹法國(guó)國(guó)家網(wǎng)絡(luò)（RENAPE 和BIG-RENAPE）在腹膜表面惡性腫瘤領(lǐng)域所獲得的歷史性成就，在新時(shí)代的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

1 早期探索研究和數(shù)據(jù)積累時(shí)期

1.1 Dominique Elias 教授的探索實(shí)踐

1997年，Elias 等[1]發(fā)表了CRS 聯(lián)合術(shù)后早期腹腔灌注化療（immediate post-operative intraperitoneal chemotherapy，IPIC）的臨床研究，納入54 例不同來源的PM 患者，術(shù)后持續(xù)5 天腹腔內(nèi)灌注化療［乳酸林格液900 mL/m2，絲裂霉素C 和5-氟尿嘧啶（5-FU），或阿霉素和順鉑］。術(shù)后住院期間死亡率為5.5%，并發(fā)癥率61%，主要與CRS 的范圍有關(guān)（P＜0.001）。平均隨訪12.3 個(gè)月，13 例死亡，2年生存率50%，2年后PM 復(fù)發(fā)率30%，證實(shí)該治療模式有效。

2000年，Elias 等[2]繼續(xù)開展了前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究，評(píng)估CRS 后不同HIPEC 模式的療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，從技術(shù)角度來看，閉合式HIPEC 的不足之處包括當(dāng)腹部切口閉合時(shí)，熱量分布不均勻；當(dāng)僅閉合皮膚時(shí)，熱均勻性明顯改善，然而，這些“封閉”性操作，無法處理潛在的風(fēng)險(xiǎn)。開放式HIPEC，熱量分布相對(duì)均勻，且可以處理潛在風(fēng)險(xiǎn)，以皮膚向上牽引為佳。

1.2 Francois Noel Gilly 教授的探索實(shí)踐

1991年，Gilly 等[3]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，報(bào)告了閉合式HIPEC 治療5 例患者的初步結(jié)果。研究使用絲裂霉素C 作為HIPEC 藥物，安全性良好，無嚴(yán)重不良事件。

Gilly 教授團(tuán)隊(duì)在前期工作基礎(chǔ)上提出了腹膜癌嚴(yán)重程度的評(píng)估工具：Gilly 分期，根據(jù)術(shù)中發(fā)現(xiàn)的癌結(jié)節(jié)大小將PM 分0～Ⅳ期：0 期為肉眼未見病變，Ⅰ期為腹腔局域性＜0.5 cm 的癌結(jié)節(jié)，Ⅱ期為腹腔全域性＜0.5 cm 的癌結(jié)節(jié)，Ⅲ期為癌結(jié)節(jié)直徑0.5～2.0 cm，Ⅳ期為癌結(jié)節(jié)直徑＞2.0 cm[4-5]。

2000年，Gilly 等[6]研究了非婦科惡性腫瘤來源PM（EVOCAPE 1）的臨床預(yù)后，入組370 例PM 患者包括胃源性125 例，結(jié)直腸源性118 例，胰腺源性58 例，來源不明43 例，其他來源者26 例。平均總生存（overall survival，OS）期為6.0 個(gè)月，中位OS 為3.1 個(gè)月。PM 的自然病史研究，為發(fā)展整合治療策略提供了依據(jù)。同年，Gilly 教授報(bào)道了一項(xiàng)里程碑式的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估HIPEC（絲裂霉素C）聯(lián)合手術(shù)治療消化道腫瘤PM 的安全性和療效。納入83 例患者，原發(fā)腫瘤以胃（42 例）或結(jié)直腸（27 例）為主。術(shù)后給予86 次HIPEC 治療（MMC 10 mg/L；流入溫度46～49 ℃；閉合式；時(shí)間90 min）。在安全性方面，死亡3 例，并發(fā)癥8 例。療效方面，GillyⅠ期和Ⅱ期患者中位OS 為16 個(gè)月，Ⅲ期和Ⅳ期者中位OS 為6 個(gè)月。對(duì)可切除胃癌PM，Ⅰ、Ⅱ期患者1、2 和3年的生存率分別為80%、61% 和41%；而Ⅲ、Ⅳ期患者1年生存率僅10%[7]。

2 全國(guó)性多中心回顧性隊(duì)列研究

2.1 CRS 加圍術(shù)期腹腔化療治療非生殖系統(tǒng)來源PM 的多中心研究

Glehen 等[8]在法國(guó)開展了一項(xiàng)多中心研究，評(píng)估CRS 和圍術(shù)期腹腔化療［HIPEC 和/或術(shù)后早期腹腔化療（early post-operative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）］治療非生殖系統(tǒng)來源PM 的療效和安全性。25 個(gè)中心共納入1 290 例患者，共接受1 344 次手術(shù)，其中1 154 次術(shù)中行HIPEC。在療效方面，PM 患者總體（n=1 290）中位OS 為34 個(gè)月，胃癌PM（n=159）者為9 個(gè)月，結(jié)直腸癌PM（n=523）者30 個(gè)月，闌尾腺癌PM（n=50）者77 個(gè)月，惡性腹膜間皮瘤（n=88）41個(gè)月，腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）來源者（n=301）未達(dá)到研究終點(diǎn)?？傮w不良事件率和死亡率分別為33.6% 和4.1%。多因素分析顯示，研究機(jī)構(gòu)、患者年齡、PM 起源、腹膜癌指數(shù)（PCI）、腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評(píng)分和淋巴結(jié)受累是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

2.2 CRS 加圍術(shù)期腹腔化療治療結(jié)直腸癌腹膜PM的多中心研究

另一項(xiàng)在法國(guó)開展的多中心研究，評(píng)估CRS 加圍術(shù)期腹腔化療（聯(lián)合或不聯(lián)合HIPEC）治療結(jié)直腸癌PM，共納入23 個(gè)中心的523 例患者。療效方面，總體中位OS 為30.1 個(gè)月，5年總生存率為27%，5年無病生存率為10%；84%接受完全CRS 者，中位OS為33 個(gè)月；術(shù)后30 天的死亡率和3/4 級(jí)并發(fā)癥率分別為3% 和31%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，完全CRS、低PCI、無淋巴結(jié)侵犯和完成輔助化療是改善預(yù)后的獨(dú)立因素；PCI＜20 的結(jié)直腸癌PM 患者，CRS 加圍術(shù)期腹腔化療安全可行，可獲得較好的長(zhǎng)期生存[9]。

2.3 CRS 加圍術(shù)期腹腔化療治療胃癌PM 的多中心隊(duì)列研究

一項(xiàng)多中心研究評(píng)估CRS 加圍術(shù)期腹腔化療（HIPEC 和/或EPIC）治療胃癌PM，納入15 個(gè)中心的159 例患者，150 例接受CRS+HIPEC。中位隨訪時(shí)間20.4 個(gè)月，中位OS 為9.2 個(gè)月，1、3 和5年生存率分別為43%、18% 和13%。術(shù)后死亡率和3/4級(jí)并發(fā)癥率分別為6.5%和27.8%。多因素分析顯示，CC 評(píng)分是唯一的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)；經(jīng)選擇的部分患者接受CRS 加圍術(shù)期腹腔化療可獲得長(zhǎng)期生存[10]。

3 RENAPE 的建設(shè)和發(fā)展

3.1 RENAPE 組織結(jié)構(gòu)發(fā)展

在取得初步成果后，法國(guó)在Gilly 教授領(lǐng)導(dǎo)下，于2009年成立了RENAPE，加強(qiáng)對(duì)PM 的登記、管理，以提高診療質(zhì)量，開展臨床研究，推動(dòng)國(guó)際合作，提升對(duì)該領(lǐng)域的整體發(fā)展水平。RENAPE包括2 個(gè)專家中心，6 個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)診中心和21 個(gè)相關(guān)專業(yè)機(jī)構(gòu)。

RENAPE 不僅包括外科醫(yī)生，還包括病理醫(yī)生，成立病理協(xié)作組，負(fù)責(zé)對(duì)病理切片進(jìn)行專業(yè)會(huì)診，統(tǒng)一病理診斷；病理會(huì)診中心每年召開2～3 次研討會(huì)；建立RPM 切片圖譜；積極開展國(guó)際合作，如發(fā)表PMP的病理分類—貝辛斯托克會(huì)議共識(shí)。

RENAPE 后來成立影像醫(yī)師協(xié)作組。近年來，應(yīng)用MRI 開展功能影像評(píng)估，建立可切除腹膜腫瘤的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。該協(xié)作組還開發(fā)了腹膜惡性腫瘤分期評(píng)估（PROMISE）互聯(lián)網(wǎng)應(yīng)用程序（www.e-PROMISE.org），以便于制表并自動(dòng)計(jì)算經(jīng)手術(shù)驗(yàn)證的PCI，以及其他經(jīng)手術(shù)驗(yàn)證的得分，如Gilly 評(píng)分、簡(jiǎn)化腹膜癌指數(shù)（SPCI），F(xiàn)agotti 評(píng)分和Fagotti 修正評(píng)分。該應(yīng)用程序提供了計(jì)算機(jī)輔助，以生成簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確和標(biāo)準(zhǔn)化的PM 術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后報(bào)告，不僅有助于開展PM 臨床治療，更有助于推動(dòng)基礎(chǔ)研究和多中心臨床研究[11]。

3.2 RENAPE 開展的國(guó)內(nèi)多中心研究

3.2.1 CRS+HIPEC 治療腹膜假黏液瘤的療效分析 RENAPE 開展的一項(xiàng)研究比較不同來源PMP 的臨床特征[12]，對(duì)726 例PMP 患者進(jìn)行傾向性評(píng)分，比例為1∶4，闌尾外PMP（extra-appendicular PMP，EAPMP）61 例，闌尾來源PMP（appendicular PMP，APMP）244 例，均接受完全CRS+HIPEC，中位隨訪時(shí)間為66.9 個(gè)月，EA-PMP 組與A-PMP 組相比下列關(guān)鍵指標(biāo)均無顯著性差異：中位PCI（15.5vs.18.0；P=0.315），住院死亡率（3.0%vs.2.9%；P=1.000），嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（26.0%vs.25.0%；P=0.869），5年OS（87.0%vs.87.8%；P=0.590），5年DFS（70.0%vs.66.0%；P=0.475）。本研究認(rèn)為，任何來源的PMP 患者，完全CRS+HIPEC 是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

3.2.2 彌漫性腹膜惡性間皮瘤多中心研究 彌漫性惡性腹膜間皮瘤（diffuse malignant peritoneal mesothelioma，DMPM）是一種以局部區(qū)域進(jìn)展為主的嚴(yán)重疾病，CRS+HIPEC 是改善生存的主要方法。應(yīng)用RENAPE 數(shù)據(jù)庫(kù)，評(píng)估圍手術(shù)期全身化療對(duì)CRS+HIPEC 的影響。126 例DMPM 患者接受了CRS+HIPEC。根據(jù)圍手術(shù)期治療情況，將人群分4 組：僅新輔助化療、僅輔助化療、圍手術(shù)期化療和CRS+HIPEC 前后不化療。中位隨訪61 個(gè)月，4 個(gè)組的5年OS 分別為40%、67%、62%和56%（P=0.049），不良事件率分別為41%、45%、35%和41%（P=0.299）。多因素分析顯示，僅新輔助化療是降低OS 獨(dú)立因素（HR=2.30，95%CI：1.07～4.94；P=0.033）。因此，對(duì)接受CRS+HIPEC 治療的DMPM 患者，輔助化療可以提高OS，但新輔助化療則可能降低OS[13]。

3.2.3 HIPEC 單藥與聯(lián)合用藥治療DMPM 的對(duì)照研究 RENAPE 數(shù)據(jù)庫(kù)中，選擇經(jīng)組織學(xué)證實(shí)且接受CRS+HIPEC 治療的249 例MPM 患者，HIPEC 方案包括順鉑、阿霉素、絲裂霉素C、奧沙利鉑和伊立替康等5 種藥物。雙藥聯(lián)合組OS 和DFS 均優(yōu)于單藥（HR=0.25，95%CI：0.09～0.72；P=0.01）。因此，在CRS+HIPEC 治療MPM 時(shí)，含鉑類雙藥聯(lián)合的HIPEC 方案最優(yōu)[14]。

3.3 RENAPE 與PSOGI 合作的國(guó)際多中心研究

3.3.1 治療PMP 的國(guó)際多中心研究 RENAPE 與國(guó)際腹膜表面惡性腫瘤學(xué)會(huì)（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）合作，評(píng)估CRS+HIPEC 治療PMP 的療效。共納入16 個(gè)專業(yè)中心2 298例接受CRS 的PMP 患者。治療相關(guān)死亡率為2%，手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥率為24%。中位OS 為196 個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為98 個(gè)月，10、15年生存率分別為63%和59%。高齡（P=0.006）、術(shù)后嚴(yán)重不良事件（P＜0.001）、腫瘤細(xì)胞減滅程度（CC 2～3；P＜0.001）、既往化療（P=0.001）和腹膜黏液腺癌組織病理學(xué)亞型（P＜0.001）是降低OS 的獨(dú)立因素。研究表明，在專業(yè)化腹膜癌診療中心，CRS+HIPEC 聯(lián)合治療PMP 的策略安全可行，63%的患者生存超過10年[15]。

另一項(xiàng)隊(duì)列研究，分析了來自PSOGI 注冊(cè)中心1 924 例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的闌尾來源PMP 患者。CRS+HIPEC 的5年OS 顯著高于單純CRS（57.8%vs.46.2%，P＜0.001）。HIPEC 與所有亞組的總生存率提高相關(guān)（P＜0.05）。HIPEC 的優(yōu)勢(shì)藥物組合為奧沙利鉑加氟尿嘧啶、亞葉酸（HR=0.42，95%CI：0.19 ～0.93；P=0.03），順鉑加絲裂霉素（HR=0.57，95%CI：0.42～0.78；P=0.001）[16]。

3.3.2 治療DMPM 的國(guó)際多中心研究 有研究納入405 例DMPM 患者，上皮樣亞型318 例（79%），淋巴結(jié)陽(yáng)性25 例（6%）。中位PCI 為20，CC 0～1 分者187 例（46.0%），HIPEC 者372 例（92.0%）。發(fā)生嚴(yán)重不良事件者127 例（31.0%），圍手術(shù)期死亡9 例（2.0%）。中位隨訪時(shí)間為33（1～235）個(gè)月，中位OS為53（1～235）個(gè)月，5年OS 為47%。多因素分析顯示，改善生存的獨(dú)立預(yù)后因素包括上皮樣型（P＜0.001）、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、CC 0～1 分（P＜0.001）和HIPEC（P=0.002）[17]。

4 BIG-RENAPE 成立及發(fā)展成果

法國(guó)近20 余年RENAPE 的運(yùn)行實(shí)踐，極大提高了PM 的治療和管理。在此基礎(chǔ)上，協(xié)作網(wǎng)絡(luò)繼續(xù)延伸，成立了Glehen 教授為主任的法國(guó)國(guó)家組織協(xié)作網(wǎng)（BIG-RENAPE），構(gòu)建所有消化道腹膜轉(zhuǎn)移的前瞻性生物和臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，便于血液和組織病理標(biāo)本庫(kù)建設(shè)、開展轉(zhuǎn)化研究、與企業(yè)合作、靶向治療相關(guān)研究等。

BIG-RENAPE 建立的注冊(cè)中心和數(shù)據(jù)庫(kù)，將法國(guó)的病例納入到主要的國(guó)際合作和國(guó)際研究中。例如，評(píng)估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的聯(lián)合治療，確定長(zhǎng)期生存的主要預(yù)后因素[18]；CRS+HIPEC 治療胃癌PM 的長(zhǎng)期生存分析[19]；CRS+HIPEC 治療小腸腺癌腹膜轉(zhuǎn)移的多中心經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[20]。BIG-RENAPE 注冊(cè)中心和數(shù)據(jù)庫(kù)是參與這些國(guó)際合作的關(guān)鍵。

5 法國(guó)的成就與挑戰(zhàn)

5.1 PRODIGE 7 研究的成果與挑戰(zhàn)

法國(guó)學(xué)者在CRS+HIPEC 治療結(jié)直腸癌PM 領(lǐng)域開展了多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，PRODIGE 7 最具代表性。該研究探索HIPEC 在CRS+HIPEC 聯(lián)合治療體系中的治療價(jià)值[21]，納入265 例結(jié)直腸癌PM 患者均接受完全CRS 后，隨機(jī)分為接受或不接受HIPEC（奧沙利鉑，43 ℃）。中位隨訪64 個(gè)月時(shí)，非HIPEC 組和HIPEC 組的中位OS 分別為41.2 個(gè)月和41.7 個(gè)月，無顯著性差異；兩組無復(fù)發(fā)生存期分別為中位11.1 個(gè)月和13.1 個(gè)月，無顯著性差異。該研究引發(fā)腫瘤學(xué)界重新思考CRS+HIPEC 在結(jié)直腸癌PM 的價(jià)值，再次證明完全CRS 是改善結(jié)直腸癌 PM患者預(yù)后的最重要因素[21]。

有研究指出PRODIGE 7 研究可能存在的方法學(xué)和藥理學(xué)缺陷。方法學(xué)上的缺陷包括樣本量、交叉選擇、新輔助化療的使用和腹膜疾病評(píng)估的時(shí)機(jī)。藥理學(xué)問題包括，有限的5-FU 暴露以及有限的奧沙利鉑腹膜暴露時(shí)間。FOLFOX 方案中，連續(xù)輸注5-FU 是此方案中的組成部分，PRODIGE 7 研究中，5-FU 僅注射一次，劑量不足；奧沙利鉑僅約1/2 劑量進(jìn)入組織或腫瘤[22]。

PSOGI 邀請(qǐng)來自不同國(guó)家的腹膜癌專家評(píng)估PRODIGE 7 的影響，該調(diào)查研究的結(jié)論是：PRODIGE 7 對(duì)全球結(jié)直腸癌PM 的CRS+HIPEC 臨床實(shí)踐產(chǎn)生了重大影響；HIPEC 具有控制和根除疾病的潛力，仍然是有吸引力的治療選擇，但需對(duì)最佳HIPEC 方案進(jìn)行進(jìn)一步研究；鑒于結(jié)直腸癌PM 患者治療的復(fù)雜性，以及完全CRS 已被證明的生存獲益，建議將具有潛在可切除結(jié)直腸癌PM 的患者轉(zhuǎn)診至腹膜癌專業(yè)中心，同時(shí)，進(jìn)一步評(píng)估HIPEC 的確切作用[23]。

5.2 CYTO-CHIP 的研究成果與挑戰(zhàn)

BIG-RENAPE 與法國(guó)食管-胃癌外科協(xié)會(huì)（FREGAT）主席Christopher Mil合作，開展了一項(xiàng)重要臨床研究（CYTO-CHIP），旨在比較CRS+HIPEC 與單獨(dú)CRS 治療胃癌PM。納入277 例胃癌PM 患者，180 例接受CRS+HIPEC，97 例接受CRS，采用PCI評(píng)估腫瘤負(fù)荷。盡管CRS+HIPEC 組PCI 指數(shù)高于CRS 組(6vs.2;P=0.003)，但前者中位OS 更長(zhǎng)（18.8個(gè)月vs.12.1 個(gè)月），5年生存率更高（10.8%vs.6.4%，P=0.005）。同樣，CRS+HIPEC 組比CRS 組中位無復(fù)發(fā)生存期更長(zhǎng)（13.6 個(gè)月vs. 7.8 個(gè)月），5年無復(fù)發(fā)生存率更高（5.87%vs.3.76%，P=0.001）；兩組的90 天死亡率（7.4%vs. 10.1%；P=0.820）或主要并發(fā)癥率（53.7%vs.55.3%；P=0.496）無顯著性差異。因此，該研究的重要成果是，與CRS 相比，CRS+HIPEC 能顯著改善胃癌PM 患者的OS 和無復(fù)發(fā)生存期，且未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過嚴(yán)格篩選的患者，在專業(yè)腹膜癌中心接受CRS+HIPEC，是目前唯一可能獲得長(zhǎng)期生存和治愈的治療方法。CYTO-CHIP 研究為其它隨機(jī)臨床試驗(yàn)提供了研究基礎(chǔ)[24]。

6 結(jié)語(yǔ)

回顧法國(guó)腹膜表面惡性腫瘤學(xué)的發(fā)展歷程，法國(guó)較早開展了CRS+HIPEC 治療腹膜表面惡性腫瘤系列研究；成立了RENAPE 和BIG-RENAPE。RENAPE在腹膜罕見惡性腫瘤、BIG-RENAPE 在消化道來源腹膜惡性腫瘤領(lǐng)域深入開展了系列回顧性隊(duì)列研究、前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究，并積極開展國(guó)際合作，取得了諸多卓越研究成果，同時(shí)成長(zhǎng)一批領(lǐng)軍專家，包括Olivier Glehen 教授和DianeGoere 教授等。

腹膜表面腫瘤學(xué)的理論認(rèn)識(shí)和臨床實(shí)踐已取得歷史性成就，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括腹膜腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制、分子病理診斷、腹膜轉(zhuǎn)移的高危因素、CRS+HIPEC 的適應(yīng)證、二次探查的意義、HIPEC在此技術(shù)體系中的作用、HIPEC 維持治療和預(yù)防性治療的價(jià)值、HIPEC 最佳方案等，需要全球腹膜表面惡性腫瘤領(lǐng)域?qū)W者共同探討和協(xié)作。