晚期上皮性卵巢癌腹膜播散模式及腹膜切除范圍

Aditi Bhatt Snita Sinukumar Praveen Kammar Loma Parikh Gaurav Goswami Shweta ThakkarSakina Shaikh Sanket Mehta

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）是晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）治療的基礎(chǔ)，最大減瘤比例與中位生存時(shí)間呈正相關(guān)[1]，最大減瘤比例每增加10.0%，中位生存時(shí)間增加5.5%，最大減瘤需婦科和腫瘤外科學(xué)家精通腹膜切除術(shù)和上腹部手術(shù)，如膈肌腹膜切除術(shù)、小網(wǎng)膜囊上隱窩腹膜切除術(shù)及腫瘤清除術(shù)[2]。盡管外科治療手段的進(jìn)步及新系統(tǒng)療法的引入，EOC 患者的總生存率有所提高，但其復(fù)發(fā)率仍很高，中位總生存期僅40～50 個(gè)月。

盡管EOC 是單細(xì)胞克隆起源，但廣泛的腹膜受累卻很常見，且發(fā)展較早，尤其在高級(jí)別漿液性癌中[3]。在13.0%～45.0%的腹膜表現(xiàn)正?；虺柿夹愿淖兊幕颊咧锌砂l(fā)現(xiàn)微小病灶[4]。

晚期EOC 手術(shù)目標(biāo)為腫瘤的完全切除或無肉眼可見病灶殘留[5]。當(dāng)行腹膜切除術(shù)和內(nèi)臟切除時(shí)，可實(shí)現(xiàn)完全切除或達(dá)到最佳減瘤[6]。

1 EOC 的擴(kuò)散模式

EOC 可經(jīng)種植性或跨細(xì)胞途徑、淋巴途徑及血行途徑發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。在前兩種途徑中，由于手術(shù)操作、自發(fā)性或醫(yī)源性破裂，單個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)自發(fā)地從腫瘤中脫落進(jìn)入腹腔[7,8]，在跨細(xì)胞擴(kuò)散過程中，細(xì)胞首先附著于腹膜，并突破細(xì)胞屏障到達(dá)皮下組織，之后觸發(fā)細(xì)胞增殖。在經(jīng)淋巴途徑擴(kuò)散過程中，腫瘤細(xì)胞通過淋巴孔進(jìn)入腹膜下組織；腹膜腔內(nèi)淋巴孔密度較高的解剖區(qū)域?yàn)榇缶W(wǎng)膜、闌尾系膜、膈下腹膜、鐮狀韌帶、直腸子宮陷窩和小腸系膜[9]，這些區(qū)域以及乳斑區(qū)是腹膜癌擴(kuò)散的常見部位。

2 “正常形態(tài)”腹膜中的微小病灶

早期EOC 中，隨機(jī)腹膜活檢可改善18.0%患者的腫瘤分期，晚期EOC 患者行CRS 后，未切除腹膜中微小隱匿病灶，數(shù)學(xué)模型分析發(fā)現(xiàn)，EOC 患者在完成肉眼的完全CRS 后，微小病灶的殘留概率為98.1%[10]。

在一項(xiàng)前瞻性研究中，腫瘤結(jié)節(jié)周圍隱匿性病灶的發(fā)病率為46.0%，而在無腫瘤結(jié)節(jié)的區(qū)域?yàn)?5.0%[11]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）后殘留的病灶內(nèi)含有化療耐藥的干細(xì)胞，若不清除這些干細(xì)胞，將增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。NACT 患者鉑耐藥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，無進(jìn)展生存期較短。EOC 患者的鐮狀韌帶、臍圓韌帶和小網(wǎng)膜等“靶區(qū)”隱匿性病灶復(fù)發(fā)率高[13]。

3 晚期EOC 的復(fù)發(fā)模式

晚期EOC 最常見的復(fù)發(fā)部位是腹膜，75.0%的復(fù)發(fā)發(fā)生在腹膜，在50.0%病例中，腹膜是唯一復(fù)發(fā)部位；其次為淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，通常與腹膜病灶有關(guān)，其他復(fù)發(fā)部位不太常見[14]。與單獨(dú)接受全身化療患者相比，接受常溫腹腔化療的患者更有可能在上腹部或腹腔外淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。與單純行CRS 相比，同時(shí)行HIPEC 者腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的發(fā)生率顯著降低[15]。肺、肝和腦等部位是HIPEC 后最常見的復(fù)發(fā)部位。大多數(shù)卵巢癌復(fù)發(fā)呈彌漫性，表現(xiàn)為多個(gè)結(jié)節(jié)[16]。

4 晚期EOC 的替代手術(shù)策略

NACT 后的EOC 患者，不建議行選擇性壁腹膜切除術(shù)（selective parietal peritonectomy，SPP）。全壁腹膜切除術(shù)（total parietal peritonectomy，TPP）對(duì)原發(fā)性腹膜漿液性癌和腹膜間皮瘤患者顯示出顯著生存獲益，也能改善EOC 患者預(yù)后[17]。

一項(xiàng)比較TPP 和SPP 手術(shù)的多中心研究顯示[18]。術(shù)后90 天內(nèi)3/4 級(jí)并發(fā)癥率相似（TPPvs.SPP：23.3%vs.14.2%，P=0.58），TPP 組和SPP 組3年生存率分別為95%和70.8%（P=0.06），兩組中位總生存均未達(dá)到。在該研究中，3/4 級(jí)并發(fā)癥是影響OS 的唯一獨(dú)立性危險(xiǎn)因素（P=0.01）。TPP 組中23.3%腹膜外觀正常，患者可發(fā)現(xiàn)微小病變殘留

5 TPP 治療晚期卵巢癌

盡管切除作為“第一道防線”的正常腹膜存在風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到卵巢癌隱匿性疾病的高發(fā)病率，其實(shí)很多看似“正?！钡母鼓け揪褪遣徽５摹Ｒ虼?，在行初始或間歇性CRS 手術(shù)時(shí)，均可不考慮壁腹膜受侵程度，而直接行全壁腹膜切除術(shù)。

本中心正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心研究，以評(píng)估TPP 在間歇性CRS 中的作用，除全壁腹膜切除外，應(yīng)盡可能廣泛切除容易發(fā)生疾病轉(zhuǎn)移區(qū)域的內(nèi)臟腹膜，并保留深部臟器，這種手術(shù)需耐心細(xì)致地探查腹腔，松解黏連，游離肝臟，以確定所有存留病灶和疤痕部位[11]。本研究對(duì)腹膜癌指數(shù)（PCI）的13 個(gè)區(qū)域的手術(shù)和病理結(jié)果進(jìn)行了比較。與小腸區(qū)域（區(qū)域9-12，代表內(nèi)臟腹膜區(qū)域）相比，壁腹膜區(qū)域（區(qū)域0-8）的肉眼檢查在檢測(cè)殘余病的敏感性（P=0.103）和特異性（P＜0.001）顯著降低。壁腹膜區(qū)域的假陰性率顯著高于內(nèi)臟腹膜區(qū)域（P＜0.001）。當(dāng)病灶評(píng)分為0～1 時(shí)，與內(nèi)臟腹膜區(qū)域相比，壁腹膜區(qū)域的敏感性顯著降低（P=0.014）。

同樣，與小腸區(qū)域相比，壁腹膜區(qū)域顯見性（P＜0.001）和隱匿性（P＜0.001）疾病的發(fā)生率均較高。因此，無論隱匿性和顯見性疾病的分布都支持在間歇性CRS 術(shù)中行TPP 術(shù)。

在并發(fā)癥方面，90 天的3/4 級(jí)發(fā)病率為22%，90天的術(shù)后死亡率為2%，最常見的并發(fā)癥是腹腔積液，其中10% 患者需進(jìn)行腹腔積液引流，12% 患者會(huì)進(jìn)行造瘺術(shù)，所有患者中均無腸瘺或穿孔并發(fā)癥的發(fā)生。所有患者均能在術(shù)后6 周內(nèi)開始化療[19]。

Logistic 多變量回歸分析示，接受新輔助化療（P=0.031）和小腸切除術(shù)（P=0.038）是術(shù)后發(fā)生3/4 級(jí)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，而PCI＜10（P=0.001）是發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的保護(hù)性因素。本研究中腹膜和內(nèi)臟切除的數(shù)量對(duì)術(shù)后并發(fā)癥率沒有影響。

6 TPP 對(duì)復(fù)發(fā)和生存的影響

為確定TPP 術(shù)在間歇性CRS 治療EOC 中的作用，首先需明確其對(duì)無進(jìn)展生存和總生存的影響。本中心一項(xiàng)研究設(shè)定了一個(gè)臨床試驗(yàn)中不常評(píng)估的重要終點(diǎn)，即治療后6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或鉑耐藥復(fù)發(fā)的發(fā)生率，通常鉑耐藥復(fù)發(fā)患者的生存率較低，二線治療的應(yīng)答率也較低。該研究納入70 例患者，鉑耐藥復(fù)發(fā)的發(fā)生率為7.1%，比既往報(bào)道降低80%[20]。在所有復(fù)發(fā)的患者中，復(fù)發(fā)/進(jìn)展的部位分別為胸膜（n=1）、內(nèi)臟腹膜（n=2）、腹膜后淋巴結(jié)（n=2）、縱隔淋巴結(jié)（n=1）和小腸系膜（n=2）?？偟膩碚f，盡管最常見的復(fù)發(fā)部位是內(nèi)臟腹膜（n=9），但有7 例（＞40%）患者沒有發(fā)生內(nèi)臟腹膜復(fù)發(fā)。

7 晚期卵巢癌的腹膜切除范圍

根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，本研究建議切除有腫瘤沉積的整個(gè)腹膜區(qū)域，這符合Paul H. Sugarbaker 教授所描述的5 種腹膜切除術(shù)的要求，即廣泛切除受腫瘤影響的腹膜。對(duì)于行間歇性CRS 的患者，在NACT 前應(yīng)切除腫瘤累及的腹膜區(qū)域；如果不能準(zhǔn)確地確定受累部位，至少應(yīng)廣泛切除所有疤痕和增厚的腹膜區(qū)域。此外，所有患者均應(yīng)完全切除大網(wǎng)膜、鐮狀韌帶、肝圓韌帶和小網(wǎng)膜，因?yàn)檫@些部位隱匿性疾病的發(fā)生率很高[21]。

當(dāng)內(nèi)臟腹膜存在肉眼可見病灶時(shí)，通常需要切除深部的內(nèi)臟。關(guān)于局部淋巴結(jié)清掃，不僅要仔細(xì)評(píng)估盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，還要仔細(xì)評(píng)估其他區(qū)域淋巴結(jié)，如肝門周圍淋巴結(jié)、腎上腺主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)和膈上淋巴結(jié)，術(shù)前影像學(xué)檢查和手術(shù)期間都要進(jìn)行這些評(píng)估[22]，任何可疑或增大的淋巴結(jié)都應(yīng)從這些區(qū)域清除。

8 結(jié)語

晚期EOC 仍是一種高復(fù)發(fā)率的難治病癥。根據(jù)對(duì)EOC 腹膜擴(kuò)散和對(duì)全身化療反應(yīng)的情況來看，在手術(shù)期間看似“正?！钡母鼓ぶ?，存在較高的隱匿性疾病發(fā)生率，這可能是疾病復(fù)發(fā)的原因。與其他局部治療如HIPEC 和全身治療相比，TPP 與廣泛切除內(nèi)臟腹膜可能是治療這種隱匿性疾病更有效的策略。